Antienvejecimiento: terapia de reemplazo de células madre y senolíticos

En este artículo trataremos de considerar dos mecanismos de envejecimiento y enfoques para su terapia: las células senescentes (también llamadas decrépitas) y su destrucción, así como las células madre y su restauración y reposición. Quizás la lucha contra las células decrépitas y un aumento en el conjunto de células madre son enfoques complementarios que podrían dar un resultado acumulativo. Además, tales terapias ahora están a la vanguardia de la investigación, algunas ya se están utilizando en hospitales, la mayoría se aplicará en los próximos años.

Senolítica - asesinos de células decrépitos

En una revisión anterior, hablamos en detalle sobre las células senescentes y cómo los científicos descubrieron estas células muertas. Pero en resumen, estas células surgen después del daño, en el caso de que la célula no pueda curar el daño y, al mismo tiempo, no pueda comenzar el proceso de apoptosis y destruirse a sí mismo.

Una célula decrépita no puede dividirse, desempeña mal sus funciones y lo más desagradable es que libera sustancias de señalización que ayudan a las células circundantes a convertirse también en decrépita. Hasta la fecha, se considera que el mejor enfoque para bloquear este mecanismo de envejecimiento es matar las células senescentes, porque incluso en el cuerpo antiguo hay pocas y no se perderán funciones importantes. Para eliminar tales células, se han desarrollado preparaciones especiales llamadas "Senolíticos" (de senil - decrépito y lítico - destructivo).

El comienzo de estos estudios se estableció en 2011. Entonces James Kirkland y sus colegas realizaron un experimento de sorprendente complejidad y elegancia. Desarrollaron una línea de ratones transgénicos especialmente modificados INK-ATTAC (apoptosis unida a INK a través de la activación dirigida de Caspase).

Las células de estos roedores eran propensas a la apoptosis, el suicidio celular asociado con la proteína p16 Ink4a y la activación dirigida de la caspasa. La proteína p16 Ink4a muestra su actividad precisamente en células decrépitas, bloqueando la capacidad de las células para dividirse. Y por lo tanto, la apoptosis tuvo un efecto "senolítico" dirigido, sin afectar las células normales. La activación de la apoptosis iniciadora de caspasa se produjo después de la administración del fármaco especial AP20187 a ratones.

Los resultados de estos estudios mostraron que la eliminación de células senescentes del cuerpo retrasó el desarrollo de patologías relacionadas con la edad: “ En el tejido adiposo, el músculo esquelético y las células oculares en las que p16 Ink4a promueve la adquisición de patologías relacionadas con la edad, la eliminación de células que expresan p16 (Ink4a) retrasó la aparición de procesos patológicos. Además, un retraso al final de la vida debilitó la progresión de los trastornos relacionados con la edad ya establecidos. Estos datos indican que el envejecimiento celular está asociado causalmente con patologías relacionadas con la edad y que la eliminación de las células envejecidas puede prevenir o retrasar la disfunción tisular y prolongar la salud. "


James Kirkland MD, PhD

Después de eso, James Kirkland se convirtió en un verdadero líder en el estudio de la senolítica y, de hecho, monopolizó este campo de investigación durante los próximos cinco años, publicando constantemente en las mejores revistas del mundo todas las moléculas nuevas con actividad senolítica.

En 2014, los científicos describieron uno de los mecanismos que regulan el envejecimiento celular y pueden usarse en el tratamiento de la senescencia. El foco de su trabajo fue la proteína DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1), que regula varias proteínas nucleares, incluido el conocido gen regulador del envejecimiento SIRT1. Cambia la actividad en varios tejidos: con una disminución en la expresión de DBC1, aumenta la actividad SIRT1 y viceversa. Se sabe que una dieta con un alto contenido de grasa mejora la expresión de DBC1, reduce la expresión de SIRT1 en el hígado y conduce a su derrota, la esteatohepatitis.

Además, se sabe que las proteínas SIRT1 pueden inhibir el envejecimiento celular. Los preadipocitos de ratones knockout DBC1 después de 12 semanas de dieta alta en grasas mostraron menos signos de envejecimiento celular . Tenían niveles más bajos de p16 Ink4a involucrados en la detención del ciclo, así como marcadores del fenotipo secretor relacionado con el envejecimiento (SASP): MCP-1, TNF-α e IL-6. Estas sustancias son el mismo conjunto de moléculas dañinas que causan el envejecimiento de todas las células cercanas.

Además, se detectó una cantidad menor de γ-H2AX, un marcador conocido de daño en el ADN, en los preadipocitos.


El mecanismo de interacción de los genes DBC1 y SIRT1, y a qué terapia se dirige

En 2017, un artículo de científicos de Harvard publicado en la mejor revista científica Science que describe un método para inhibir DBC1 mediante la administración a mononucleótidos de nicotinamida (NMN) en ratones. Además, se descubrió que la supresión de DBC1 también tiene un efecto beneficioso sobre la activación del sistema de reparación de ADN después del daño. Por cierto, en su forma natural, la enzima NMN, que se administró a ratones, se encuentra en el brócoli.

Es importante comprender que, en algunos casos, la transferencia de la célula al estado de decrepitud, que produce la proteína DBC1, puede evitar que la célula se degenere en un tumor. Por lo tanto, los científicos continuaron enfatizando el enfoque principal de la investigación sobre la supresión de la proteína p16 (Ink4a).

Fue para matar células con este marcador que se descubrió el primer fármaco senolítico. Era una combinación de dos sustancias: dasatinib, un agente antitumoral con acción dirigida, y quercetina, un flavonoide con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

Durante el estudio, los científicos probaron 46 fármacos potenciales destinados a activar el suicidio celular, la apoptosis, en las células envejecidas. Como resultado, dasatinib y quercetina mostraron el mejor resultado.

Quercetina y dasatinib

Inicialmente, se administró una combinación de estos fármacos (dasatinib 5 mg / kg y quercetina 50 mg / kg) por vía oral a ratones viejos (24 meses).

Después de 5 días en preadipocitos y células endoteliales, se observó una disminución en los niveles de marcadores de envejecimiento celular, una forma especial de beta-galactosidasa (SA-βgal) y ARNm del gen p16. Además, en ratones viejos hubo una mejora en las funciones cardiovasculares y físicas.

Luego, los científicos probaron los efectos de dasatinib y quercetina en un modelo de ratón de envejecimiento acelerado. La introducción de senolítico a dichos ratones condujo a una disminución en la expresión de marcadores de envejecimiento en varios tejidos, en general se observó una disminución y debilitamiento de los signos de envejecimiento: curvatura de la columna vertebral, temblor, incontinencia urinaria, marcha alterada, parálisis de la extremidad posterior, etc. disminuyó. El período de vida saludable aumentó.

Dasatinib y quercetina también eliminaron las células senescentes de los tejidos irradiados por radiación.



Todos los datos obtenidos nos permitieron afirmar que “los senolíticos se pueden usar en el futuro para prevenir enfermedades cardiovasculares, astenia senil, así como para la recuperación o disfunción tardía después de la quimioterapia o radiación, trastornos neurodegenerativos, osteoporosis, osteoartritis, otras enfermedades de huesos y articulaciones y patologías adversas relacionado con el envejecimiento cronológico "

Estudios posteriores han confirmado y ampliado los hallazgos sobre las propiedades senolíticas de dasatinib y quercetina. El tratamiento de roedores con dasatinib y quercetina mejoró la fracción de eyección del corazón y aumentó la reactividad vascular en ratones viejos después de un ciclo de tratamiento de 3 días. Su administración también redujo la calcificación vascular y mejoró el estado vascular en una dieta hipercolesterolémica alta en grasas.

Dasatinib y quercetina mejoraron la función pulmonar y redujeron la fibrosis pulmonar en un modelo de ratón de fibrosis pulmonar idiopática, redujeron la esteatosis hepática causada por una dieta rica en grasas y redujeron la osteoporosis en ratones viejos.

En el modelo de ratón del síndrome progeroide humano, dasatinib y quercetina redujeron la fragilidad, la osteoporosis, la pérdida de glucosaminoglucanos en los discos intervertebrales y la espondilosis.

Recientemente, en enero de este año, se publicaron los resultados del primer estudio piloto abierto de Senolytics en humanos. La combinación de dasatinib y quercetina mejoró el rendimiento físico en los ancianos con fibrosis pulmonar idiopática.

Navitoklaks

En 2016, Kirkland y sus colegas presentaron otro posible fármaco senolítico, Navitoclax (ABT263). Navitolax es un inhibidor de proteínas de la familia Bcl-2, que están involucradas en la regulación de la apoptosis, y está siendo sometido a ensayos clínicos como fármaco antitumoral. Resultó que navitolax, al suprimir la actividad de las proteínas Bcl, estimulaba la apoptosis en algunas células viejas. Actuó como un senolítico en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), en los fibroblastos pulmonares humanos (IMR90) y en los fibroblastos embrionarios de ratón (MEF), pero no ejerció un efecto senolítico en los preadipocitos humanos.

En el mismo año, otro grupo de científicos describió el efecto del navitolax en experimentos con envejecimiento normal y exposición a la radiación de roedores. La administración oral de navitolax a ratones irradiados y envejecidos eliminó efectivamente las células senescentes, incluidas las células madre hematopoyéticas de médula ósea y las células madre musculares. Los autores llegaron a la siguiente conclusión de su estudio: “ Nuestros resultados muestran que la purificación selectiva de células senescentes usando un agente farmacológico es útil en parte debido al rejuvenecimiento de células madre viejas en varios tejidos. Por lo tanto, los fármacos senolíticos pueden representar una nueva clase de agentes antienvejecimiento y mitigar los efectos de la radiación ".

En 2017, se demostró la capacidad de navitolax para influir en el desarrollo de la fibrosis. Navitolax eliminó los miofibroblastos resistentes a la apoptosis que estaban involucrados en la formación de fibrosis en el modelo de esclerodermia en ratones (una enfermedad autoinmune caracterizada por fibrosis multiorgánica).

Tocotrienoles

Además, en los últimos tres años, se ha descrito en detalle el efecto senolítico de los tocotrienoles, químicos de la familia de la vitamina E. Durante mucho tiempo, los tocotrienoles estuvieron a la sombra de otros químicos de la misma familia, los tocoferoles, y su estudio activo comenzó muy recientemente. Al final resultó que, los tocotrienoles tienen un gran potencial en la lucha contra diversas enfermedades y el envejecimiento. Han pronunciado actividad antioxidante y neuroprotectora.

Se ha demostrado su capacidad para ejercer un efecto protector sobre las neuronas y aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Además, los tocotrienoles pueden ayudar a prevenir la pérdida ósea asociada con la osteoporosis y la aparición de úlceras estomacales y gastritis debido al estrés. Además, los tocotrienoles tenían un efecto preventivo sobre el desarrollo de patologías cardiovasculares y tenían propiedades antitumorales, estimulando la apoptosis en las células cancerosas.

Esta es su última propiedad, la inducción de apoptosis, y permitió a los científicos considerar los tocotrienoles como senolíticos potenciales. Para esto, se han realizado una serie de estudios que han demostrado su eficacia senolítica . Con base en lo anterior, no parece en absoluto accidental que en el título de uno de los artículos científicos, los tocotrienoles estén designados como "vitamina del siglo XXI" con grandes capacidades clínicas .

Quizás no sería una gran exageración decir que los tocotrienoles tienen uno de los potenciales más significativos como agentes senolíticos.

Otra clase de senolíticos encontrados por James Kirkland y sus colegas es el inhibidor de la proteína Hsp90 (proteína de choque térmico 90). Hsp90 pertenece a la familia de proteínas de choque térmico. Realizan la función de chaperonas en el cuerpo (del francés. Shaperon - niñera), participando en el plegamiento (plegado en la estructura correcta), degradación y estabilización de la proteína, corrigiendo errores en la estructura de la proteína.

Pero, como suele suceder, Hsp90 tiene un doble papel en el cuerpo: útil y no muy. Además de proteger proteínas vitales, Hsp90 es compatible con proteínas involucradas en la carcinogénesis: estabiliza varios factores oncogénicos inestables, como el EGFR mutante, BRAF y HER2, así como algunos factores antiapoptóticos, evitando la eliminación de células "dañadas".

Cyrland y sus colegas encontraron que los inhibidores (es decir, supresores de actividad) de la proteína Hsp90 (geldanamicina, tanespimicina, 17-DMAG, etc.) también tienen propiedades senolíticas. El mecanismo por el cual los inhibidores de Hsp90 eliminaron las células viejas incluyó la exposición a la forma activada de la proteína quinasa AKT, que suprime la apoptosis al afectar MTOR, NF-kB, Foxo3a y otras vías de señalización en células cancerosas y viejas.

La introducción de ratones transgénicos con envejecimiento acelerado de uno de los inhibidores de Hsp90, 17-DMAG, suavizó y retrasó la aparición de varios síntomas relacionados con la edad a la vez: cifosis, distonía, temblor, mal pelaje, ataxia, trastorno de la marcha, etc. Según los autores del estudio, sus resultados muestran que la proteína HSP90 es un objetivo molecular válido para matar células senescentes .

Y finalmente, uno de los últimos descubrimientos en el "Frente Senolítico" es la Fisetina Senolítica, presentada en septiembre de este año por el mismo Kirkland y su equipo. La fisetina es un flavonoide bien conocido que se encuentra en muchas verduras, frutas y bayas (pepinos, fresas, caquis, uvas, cebollas, etc.).

El objetivo de este estudio, según los autores, fue identificar otro flavonoide con propiedades senolíticas más fuertes que la quercetina. Se analizaron un total de 10 flavonoides. En fibroblastos embrionarios murinos senescentes y en fibroblastos humanos, la fisetina redujo de manera más efectiva los niveles de marcadores de envejecimiento celular. Luego se examinó en animales.

En un modelo de ratón progeroide, la administración de fisetina redujo significativamente la expresión de marcadores de envejecimiento celular en todos los tejidos. También hubo una disminución en la expresión de p16 Ink4a, p21 Cip1 y factores de SASP en las células T CD3 + de sangre periférica, un tipo de célula que muestra un aumento constante en la expresión de p16 INK4a en personas mayores. Además, la fisetina redujo el estrés oxidativo en el hígado al actuar como antioxidante y al aumentar los niveles de otro antioxidante, el glutatión intracelular.

En ratones viejos que envejecen normalmente, la fisetina también redujo los marcadores del envejecimiento celular, pero, lo más importante, causó un aumento en la vida útil de los roedores. Los autores del trabajo están muy entusiasmados con su descubrimiento: “Nuestros resultados muestran que la fisetina se dirige a múltiples, pero no a todos los tipos de células envejecidas en el cuerpo. Además, al disminuir el porcentaje de células envejecidas, la fisetina reduce la expresión de marcadores de envejecimiento en varios órganos. Esto conduce a una mejora en la homeostasis de los tejidos y una disminución en múltiples patologías relacionadas con la edad, lo que es consistente con el efecto sobre el proceso fundamental de envejecimiento.

El hecho de que la fisetina haya reducido la proporción de células T y NK senescentes puede ayudar a mejorar los efectos positivos de la fisetina, ya que las células inmunes sanas son importantes para la limpieza de las células senescentes. Del mismo modo, la fisetina reduce los marcadores de inflamación y estrés oxidativo ". Dado que la fisetina es un producto natural que se encuentra en los alimentos, y por ello no hubo efectos secundarios adversos, los autores del estudio sugieren que la fisetina puede usarse pronto en el tratamiento de personas .

Y más recientemente , en noviembre de este año, científicos británicos presentaron dos senolíticos potenciales más: los antibióticos roxitromicina y azitromicina, que están destinados al envejecimiento de los fibroblastos humanos.

A la luz de lo anterior, parece bastante lógico que la eliminación de células senescentes por senolíticos en la vejez mejore la salud y aumente la esperanza de vida. Como mostraron los experimentos con roedores INK-ATTAC modificados (que mencionamos al principio), la limpieza del cuerpo de algunas de las células viejas mediante la administración del fármaco activador de apoptosis AP20187 aumentó la vida de los ratones en un 17-35% en comparación con el grupo de control. Se registró una disminución en los marcadores de envejecimiento celular en varios tejidos a la vez: en los pulmones, corazón, riñones, músculos esqueléticos, bazo. Además, la función del corazón, los riñones y los ojos era normal en los roedores, la buena actividad física y la tumorigénesis se ralentizó.

Células madre

En nuestra opinión, parece bastante lógico después del tratamiento con Senolytics la segunda etapa, que ayuda a restaurar órganos y tejidos, para llevar a cabo la terapia de reemplazo celular con células madre.

Las células madre utilizadas en la terapia celular vienen en varias formas. El uso más prometedor de la terapia celular puede ser el tratamiento de enfermedades del tejido óseo relacionadas con la edad, en patologías que no son susceptibles de tratamiento farmacológico (cardiovascular y neurodegenerativo), así como en la restauración de la función inmune. Consideremos brevemente estas tres áreas de la terapia celular.

Se cree que las células madre mesenquimales (MSC) tienen el mayor potencial para la reparación de tejidos en enfermedades cardiovasculares. Los MSC fueron descubiertos hace medio siglo por científicos soviéticos, Alexander Friedenstein y sus colegas.

Tienen sus propios rasgos característicos: la capacidad de división simétrica y asimétrica, alto potencial de proliferación y capacidad de adhesión, morfología similar a fibroblastos, formación de colonias en cultivo y diferenciación fácilmente inducida. Esta es su última propiedad, descubierta no hace mucho tiempo, la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de células, hace que las MSC sean la herramienta más adecuada en la terapia celular.

Otro tipo de célula madre poco utilizada es la célula madre hematopoyética (HSC), que participa en la formación del sistema inmunitario y la formación de sangre y se encuentra solo en la médula ósea. A pesar del hecho de que están constantemente divididos en la médula ósea, hay relativamente pocos de ellos, y rara vez se consideran como una herramienta para el tratamiento del envejecimiento. Su área típica de aplicación es para el trasplante de médula ósea después de la cirugía.

En la médula ósea, las MSC indiferenciadas crean un microambiente para otro tipo de células madre de la médula ósea: las células madre hematopoyéticas, que producen moléculas de matriz: fibronectina, laminina, colágeno, etc. Las MSC también secretan las citocinas necesarias para la diferenciación de las HSC. En la terapia celular, las

MSC se usan en tres áreas principales:

1. Apoyo hematopoyético durante el trasplante articular con HSC;
2. Sustitución y restauración de la función de tejidos no hematopoyéticos dañados (hueso, cartílago, músculo esquelético, músculo cardíaco, tejido nervioso, hígado, etc.);
3. Supresión de conflictos inmunes durante el trasplante alogénico no relacionado y procesos autoinmunes severos.

Debido a su gran plasticidad, las MSC pueden diferenciarse en una amplia gama de células de varios tipos: en células de músculo liso y estriado, en cardiomiocitos, en células de tejido óseo y nervioso, hígado, riñones, páncreas, células del sistema inmunitario y muchas otras. De hecho, estamos hablando del hecho de que en nuestra médula ósea hay un hospital de reserva completo para células madre listo para ayudar con una variedad de situaciones de emergencia. En experimentos con animalesse trazó cómo se detectaron las MSC etiquetadas introducidas en el cuerpo en las células del cerebro, el corazón y otros órganos. Un rasgo característico de las MSC es su incorporación predominante en los tejidos con focos de daño, lo que demuestra su potencial regenerativo. Esto también es cierto para el tratamiento de enfermedades del corazón, cuyas células, después del daño, no tienen la capacidad de regenerarse independientemente.

Si tomamos como un ejemplo de enfermedad cardíaca, entonces hay varios criterios por los cuales las MSC son adecuadas para el tratamiento de ataques cardíacos :

1. La capacidad de las células para diferenciarse en cardiomiocitos, contienen estructuras contráctiles;
2. La presencia entre las células de los discos de inserción con uniones huecas para conducir potenciales de excitación a las células trasplantadas de los cardiomiocitos del huésped;
3. ;
4. (, , );
5. ( ).

, :

1. ;
2. ;
3. .

Por lo tanto, los estudios clínicos ya realizados han demostrado que la introducción de MSC en pacientes después de un infarto de miocardio mejoró la función cardíaca (función ventricular izquierda), mejoró la condición física y redujo la mortalidad [22-24]. Se sabe que las patologías cardíacas van acompañadas de la muerte de los cardiomiocitos. La introducción de MSC se acompaña de una disminución en los procesos apoptóticos en el corazón y una reducción en las cicatrices. Además, los estudios mostraron que las MSC desempeñan un papel importante en los procesos de antigénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), que son extremadamente importantes en la restauración del tejido cardíaco.



Además, el trasplante de MSC estimuló la proliferación y diferenciación de las células madre endógenas del corazón, que están involucradas en el reemplazo del tejido dañado por uno nuevo, capaz de contracción normal. En los últimos 15 años , se han realizado una serie de estudios preclínicos (en modelos animales) y clínicos (en humanos) que han demostrado la efectividad de las MSC en las enfermedades cardíacas.

Otra área prometedora para el uso de MSC es el tratamiento de patologías neurodegenerativas, el tratamiento médico de la mayoría de los cuales no existe en la actualidad. Se ha establecido que las MSC pueden atravesar la barrera hematoencefálica y migrar a diferentes áreas del cerebro.

En estudios experimentales, se describe la participación de MSC en la regeneración de estructuras dañadas del cerebro. Bajo la influencia de factores de microambiente, las MSC introducidas se integran en el área del daño, forman numerosos contactos con las neuronas, adquieren un fenotipo neuronal (expresión de nestina, enolasa específica, tirosina hidroxilasa, etc.) y la actividad funcional de las neuronas dopaminérgicas. Las MSC también tienen un efecto neuroprotector, que se diferencia en células de microglia, que proporcionan soporte trófico para los tejidos dañados. Las MSC activan los procesos de neurogénesis estimulando las células madre neuronales de la zona subventricular del cerebro, que luego migran, proliferan, diferencian y reemplazan las neuronas dopaminérgicas muertas.

Según los científicos, hoy existen 3 resultados principales de los estudios de terapia celular con neurodegeneración:

1. La terapia con células madre es probablemente el único tratamiento posible que ofrece "tratamiento" para enfermedades neurodegenerativas.
2. Las mejoras estructurales y funcionales observadas en animales necesitan investigación adicional. El resultado clínico a largo plazo y la seguridad de la terapia con células madre para enfermedades neurodegenerativas requiere más investigación (algunas de las cuales están en curso en este momento).
3. De los 4 tipos de enfermedades neurodegenerativas más comunes, hay relativamente más evidencia para la terapia con células madre en la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica en comparación con la enfermedad de Huntington y Alzheimer.

En los últimos 10 años, se han realizado una serie de estudios preclínicos en modelos animales que muestran los efectos beneficiosos de la terapia celular en la neuropatología. Así, se demostró el efecto terapéutico positivo de la administración intravenosa de MSC humanas aisladas de tejido adiposo a ratones transgénicos con enfermedad de Alzheimer.

Para probar la migración de MSC introducidas en el cerebro, los investigadores las etiquetaron con nanopartículas magnéticas fluorescentes. Las señales de fluorescencia de los órganos extraídos 3 días después del trasplante de células mostraron que las células se habían diseminado a todos los órganos, incluido el cerebro. Después de diseccionar el cerebro en 5 áreas distintas (bulbo olfatorio, hipocampo, cerebelo, cerebro, mesencéfalo y corteza), se detectaron señales de fluorescencia de nanopartículas en todas las áreas del cerebro, excepto el bulbo olfatorio.

El efecto positivo se manifestó en la mejora de las capacidades cognitivas (aprendizaje y memoria), acelerando la neurogénesis endógena y aumentando la estabilidad sináptica en el cerebro de los roedores. También hubo una disminución en el número de placas amiloides en el cerebro, una disminución en los niveles de beta amiloide y el fragmento terminal del precursor amiloide, y una disminución en los procesos apoptóticos en el cerebro.

En otro estudio, los científicos administraron MSC de tejido adiposo a ratones con esclerosis lateral amiotrófica simulada. El resultado de la terapia fue una desaceleración en el desarrollo de trastornos motores, un aumento en el número de neuronas motoras lumbares y factores de crecimiento de las neuronas.

Se realizó un estudio de los efectos de la terapia celular en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en roedores y monos. En ratas con enfermedad de Parkinson inducida por rotenona, la terapia con células madre causó efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y neurotróficos. En el suero sanguíneo de los roedores, aumentaron los niveles de factor de crecimiento transformante β, proteína quimioatrayente de monocitos y niveles de dopamina en el cerebro. La terapia de MSC del tejido adiposo en combinación con adenovirus que contiene NTN y tirosina hidroxilasa (TH) (Ad-NTN-TH), macacos rhesus con un modelo de enfermedad de Parkinson condujo a efectos neuroprotectores, disminución del temblor y aumento de la movilidad.

Estos resultados son especialmente importantes, ya que el tejido adiposo en cantidades significativas (hasta 300 ml o más) se puede obtener bajo anestesia local con liposucción cosmética relativamente indolora, lipoaspiración de grasa subcutánea o por escisión de depósitos de grasa. Este tejido sirve como fuente de MSC para el trasplante y la ingeniería de tejidos.

Además de las patologías cardiovasculares y neurodegenerativas discutidas anteriormente, la terapia celular tiene un gran potencial para restaurar la función inmune, que, como saben, empeora con la edad. Para estos fines, se utiliza otro tipo de células madre de médula ósea: las células madre hematopoyéticas (HSC).

El sistema inmune está estrechamente entrelazado con los sistemas nervioso y endocrino, regulando todos los procesos corporales, incluida una gran contribución al envejecimiento. Además, el deterioro de la función inmune con la edad hace que una persona esté débilmente protegida de diversas infecciones, limpia peor el cuerpo de las células viejas y puede conducir al desarrollo de procesos autoinmunes e inflamatorios. Todo esto, naturalmente, acorta la esperanza de vida y acelera el envejecimiento.

Es lógico suponer que mantener la inmunidad es normal, una de las principales estrategias para combatir el envejecimiento. Uno de los mecanismos que pueden mantener el sistema inmune en buenas condiciones es el trasplante de médula ósea. El concepto de este método se basa en fortalecer el sistema inmunitario del envejecimiento mediante células madre hematopoyéticas (HSC) jóvenes, sanas, autólogas (es decir, propias), que se obtuvieron de la misma persona en su juventud y se crioconservaron durante un período prolongado. Al llegar a la vejez, estas células madre, introducidas en el cuerpo, pueden rejuvenecer el sistema inmunitario y mejorar las funciones inmunes. Este proceso se llama trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas (haHSCT).

El trasplante de HSC en sí tiene una historia de medio siglo y se ha utilizado con éxito para restaurar la función inmune en el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes. Alrededor de 40 mil trasplantes de HSC se realizan anualmente en el mundo, el número total de los cuales ha alcanzado 1 millón en todo el tiempo.Los estudios han demostrado que los HSC trasplantados están incluidos en las funciones hematopoyéticas e inmunes del receptor, que fueron irradiados o inmunizados químicamente con quimioterapia. Las HSC trasplantadas pueblan la médula ósea, estableciendo así un conjunto completo de células necesarias para el estado inmunológico y hematológico normal del paciente.

Al mismo tiempo, cuando se realiza un trasplante de HSC, se requiere que un donante externo mate primero su propia médula ósea, lo que sin duda es un procedimiento dañino que puede evitarse si el donante de médula ósea y el receptor son la misma persona.

¿Qué se puede esperar de un trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas heterocrónicas? Según los datos disponibles, se supone que las células madre autólogas jóvenes que permanecen criopreservadas durante un largo período de tiempo se absorberán efectivamente en la médula ósea de la misma persona, mientras se mantiene la capacidad de proliferar y diferenciarse. Esto se evidencia en estudios que han demostrado que con la introducción de HSC jóvenes a individuos de edad avanzada, la mayoría de las células trasplantadas contribuyen de manera constante a la hematopoyesis a largo plazo.

Del lado del sistema inmune innato, las HSC trasplantadas con su saludable "progenie celular" actuarán favorablemente uniéndose a las células viejas del sistema inmune innato. En cuanto a la inmunidad adquirida, aquí las HSC trasplantadas y las células producidas por ellas pueden tener muchos efectos positivos, por ejemplo, contribuyendo a la creación de nuevas células que sintetizan anticuerpos. Los efectos positivos pueden ser tanto cuantitativos como cualitativos, lo que puede conducir a una mayor resistencia a las infecciones y otros problemas ambientales y patológicos internos del sistema inmune.

Con respecto al conjunto total de células madre, las HSC trasplantadas pueden complementar el número y mejorar la calidad de las HSC antiguas, aumentar su capacidad regenerativa y aumentar la autorrenovación. El trasplante de HSC puede prevenir o reducir la hematopoyesis clonal relacionada con la edad y algunas otras anormalidades relacionadas con la edad asociadas con la función directa de HSC y el trabajo de otros órganos, como el hígado y el corazón.

Los estudios en animales han demostrado la promesa de este método. Entonces, en 2013, se trabajó en el trasplante de ratones viejos (21,5 meses) de células de médula ósea de donantes jóvenes (1,5 meses) en una cantidad de 150 × 10 ^ 6, lo que representó el 25% del número total de células de médula ósea de ratón. Como resultado, el tiempo de supervivencia promedio, a partir de la edad de 21.5 meses, el comienzo del experimento, fue de +3.6 y + 5.0 (± 0.1) meses para los grupos de control y experimentales, respectivamente, lo que correspondió a un aumento de 39 ± 4% en el tiempo de vida. grupo experimental sobre control.

En los últimos años, se han obtenido resultados positivos con el trasplante de HSC en el tratamiento de la enfermedad autoinmune grave: la esclerosis múltiple. Los pacientes con una forma agresiva de esclerosis múltiple, junto con quimioterapia, se sometieron a un trasplante de HSC para restaurar la función inmune. Según el estudio de cohorte observacional retrospectivo multicéntrico de 2017, al que asistieron 281 pacientes de 25 clínicas en 13 países, el trasplante de HSC evitó el desarrollo de esclerosis múltiple y contribuyó a la supervivencia de los pacientes, lo que demuestra la efectividad del trasplante de HSC para restaurar la función inmune.

Aunque es obvio que para el uso de HSC en la lucha contra el envejecimiento, se necesita investigación adicional que demuestre la efectividad y certifique la seguridad completa de este método.

En general, todos los datos disponibles en la actualidad muestran los efectos bastante alentadores de la terapia de reemplazo de células madre en la mitigación y prevención de patologías severas que están fuertemente asociadas con la mortalidad (cardiovascular y neurodegenerativa), y en la restauración de la función del sistema inmune. Además, las células madre han demostrado sus propiedades efectivas en la lucha contra la fibrosis, lo que fortalece aún más nuestra esperanza de terapia celular en la lucha contra el envejecimiento en general y las patologías dependientes de la edad en particular. Y la combinación de la terapia celular con senolíticos o senomorfos (también hablamos brevemente sobre ellos), en nuestra opinión, puede mostrar un buen resultado adicional al eliminar las células senescentes de los tejidos y regenerar las células madre.

Mikhail Batin, Timothy Glinin, Alexey Rzheshevsky.