Antienvejecimiento: terapia de reemplazo de células madre y senolíticos

En este art√≠culo trataremos de considerar dos mecanismos de envejecimiento y enfoques para su terapia: las c√©lulas senescentes (tambi√©n llamadas decr√©pitas) y su destrucci√≥n, as√≠ como las c√©lulas madre y su restauraci√≥n y reposici√≥n. Quiz√°s la lucha contra las c√©lulas decr√©pitas y un aumento en el conjunto de c√©lulas madre son enfoques complementarios que podr√≠an dar un resultado acumulativo. Adem√°s, tales terapias ahora est√°n a la vanguardia de la investigaci√≥n, algunas ya se est√°n utilizando en hospitales, la mayor√≠a se aplicar√° en los pr√≥ximos a√Īos.


Senolítica - asesinos de células decrépitos


En una revisi√≥n anterior, hablamos en detalle sobre las c√©lulas senescentes y c√≥mo los cient√≠ficos descubrieron estas c√©lulas muertas. Pero en resumen, estas c√©lulas surgen despu√©s del da√Īo, en el caso de que la c√©lula no pueda curar el da√Īo y, al mismo tiempo, no pueda comenzar el proceso de apoptosis y destruirse a s√≠ mismo.

Una c√©lula decr√©pita no puede dividirse, desempe√Īa mal sus funciones y lo m√°s desagradable es que libera sustancias de se√Īalizaci√≥n que ayudan a las c√©lulas circundantes a convertirse tambi√©n en decr√©pita. Hasta la fecha, se considera que el mejor enfoque para bloquear este mecanismo de envejecimiento es matar las c√©lulas senescentes, porque incluso en el cuerpo antiguo hay pocas y no se perder√°n funciones importantes. Para eliminar tales c√©lulas, se han desarrollado preparaciones especiales llamadas "Senol√≠ticos" (de senil - decr√©pito y l√≠tico - destructivo).

El comienzo de estos estudios se estableció en 2011. Entonces James Kirkland y sus colegas realizaron un experimento de sorprendente complejidad y elegancia. Desarrollaron una línea de ratones transgénicos especialmente modificados INK-ATTAC (apoptosis unida a INK a través de la activación dirigida de Caspase).

Las células de estos roedores eran propensas a la apoptosis, el suicidio celular asociado con la proteína p16 Ink4a y la activación dirigida de la caspasa. La proteína p16 Ink4a muestra su actividad precisamente en células decrépitas, bloqueando la capacidad de las células para dividirse. Y por lo tanto, la apoptosis tuvo un efecto "senolítico" dirigido, sin afectar las células normales. La activación de la apoptosis iniciadora de caspasa se produjo después de la administración del fármaco especial AP20187 a ratones.

Los resultados de estos estudios mostraron que la eliminaci√≥n de c√©lulas senescentes del cuerpo retras√≥ el desarrollo de patolog√≠as relacionadas con la edad: ‚Äú En el tejido adiposo, el m√ļsculo esquel√©tico y las c√©lulas oculares en las que p16 Ink4a promueve la adquisici√≥n de patolog√≠as relacionadas con la edad, la eliminaci√≥n de c√©lulas que expresan p16 (Ink4a) retras√≥ la aparici√≥n de procesos patol√≥gicos. Adem√°s, un retraso al final de la vida debilit√≥ la progresi√≥n de los trastornos relacionados con la edad ya establecidos. Estos datos indican que el envejecimiento celular est√° asociado causalmente con patolog√≠as relacionadas con la edad y que la eliminaci√≥n de las c√©lulas envejecidas puede prevenir o retrasar la disfunci√≥n tisular y prolongar la salud. "


James Kirkland MD, PhD

Despu√©s de eso, James Kirkland se convirti√≥ en un verdadero l√≠der en el estudio de la senol√≠tica y, de hecho, monopoliz√≥ este campo de investigaci√≥n durante los pr√≥ximos cinco a√Īos, publicando constantemente en las mejores revistas del mundo todas las mol√©culas nuevas con actividad senol√≠tica.

En 2014, los científicos describieron uno de los mecanismos que regulan el envejecimiento celular y pueden usarse en el tratamiento de la senescencia. El foco de su trabajo fue la proteína DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1), que regula varias proteínas nucleares, incluido el conocido gen regulador del envejecimiento SIRT1. Cambia la actividad en varios tejidos: con una disminución en la expresión de DBC1, aumenta la actividad SIRT1 y viceversa. Se sabe que una dieta con un alto contenido de grasa mejora la expresión de DBC1, reduce la expresión de SIRT1 en el hígado y conduce a su derrota, la esteatohepatitis.

Adem√°s, se sabe que las prote√≠nas SIRT1 pueden inhibir el envejecimiento celular. Los preadipocitos de ratones knockout DBC1 despu√©s de 12 semanas de dieta alta en grasas mostraron menos signos de envejecimiento celular . Ten√≠an niveles m√°s bajos de p16 Ink4a involucrados en la detenci√≥n del ciclo, as√≠ como marcadores del fenotipo secretor relacionado con el envejecimiento (SASP): MCP-1, TNF-őĪ e IL-6. Estas sustancias son el mismo conjunto de mol√©culas da√Īinas que causan el envejecimiento de todas las c√©lulas cercanas.

Adem√°s, se detect√≥ una cantidad menor de ő≥-H2AX, un marcador conocido de da√Īo en el ADN, en los preadipocitos.


El mecanismo de interacción de los genes DBC1 y SIRT1, y a qué terapia se dirige

En 2017, un art√≠culo de cient√≠ficos de Harvard publicado en la mejor revista cient√≠fica Science que describe un m√©todo para inhibir DBC1 mediante la administraci√≥n a mononucle√≥tidos de nicotinamida (NMN) en ratones. Adem√°s, se descubri√≥ que la supresi√≥n de DBC1 tambi√©n tiene un efecto beneficioso sobre la activaci√≥n del sistema de reparaci√≥n de ADN despu√©s del da√Īo. Por cierto, en su forma natural, la enzima NMN, que se administr√≥ a ratones, se encuentra en el br√≥coli.

Es importante comprender que, en algunos casos, la transferencia de la célula al estado de decrepitud, que produce la proteína DBC1, puede evitar que la célula se degenere en un tumor. Por lo tanto, los científicos continuaron enfatizando el enfoque principal de la investigación sobre la supresión de la proteína p16 (Ink4a).

Fue para matar células con este marcador que se descubrió el primer fármaco senolítico. Era una combinación de dos sustancias: dasatinib, un agente antitumoral con acción dirigida, y quercetina, un flavonoide con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

Durante el estudio, los científicos probaron 46 fármacos potenciales destinados a activar el suicidio celular, la apoptosis, en las células envejecidas. Como resultado, dasatinib y quercetina mostraron el mejor resultado.

Quercetina y dasatinib


Inicialmente, se administró una combinación de estos fármacos (dasatinib 5 mg / kg y quercetina 50 mg / kg) por vía oral a ratones viejos (24 meses).

Despu√©s de 5 d√≠as en preadipocitos y c√©lulas endoteliales, se observ√≥ una disminuci√≥n en los niveles de marcadores de envejecimiento celular, una forma especial de beta-galactosidasa (SA-ő≤gal) y ARNm del gen p16. Adem√°s, en ratones viejos hubo una mejora en las funciones cardiovasculares y f√≠sicas.

Luego, los científicos probaron los efectos de dasatinib y quercetina en un modelo de ratón de envejecimiento acelerado. La introducción de senolítico a dichos ratones condujo a una disminución en la expresión de marcadores de envejecimiento en varios tejidos, en general se observó una disminución y debilitamiento de los signos de envejecimiento: curvatura de la columna vertebral, temblor, incontinencia urinaria, marcha alterada, parálisis de la extremidad posterior, etc. disminuyó. El período de vida saludable aumentó.

Dasatinib y quercetina también eliminaron las células senescentes de los tejidos irradiados por radiación.



Todos los datos obtenidos nos permitieron afirmar que “los senolíticos se pueden usar en el futuro para prevenir enfermedades cardiovasculares, astenia senil, así como para la recuperación o disfunción tardía después de la quimioterapia o radiación, trastornos neurodegenerativos, osteoporosis, osteoartritis, otras enfermedades de huesos y articulaciones y patologías adversas relacionado con el envejecimiento cronológico "

Estudios posteriores han confirmado y ampliado los hallazgos sobre las propiedades senolíticas de dasatinib y quercetina. El tratamiento de roedores con dasatinib y quercetina mejoró la fracción de eyección del corazón y aumentó la reactividad vascular en ratones viejos después de un ciclo de tratamiento de 3 días. Su administración también redujo la calcificación vascular y mejoró el estado vascular en una dieta hipercolesterolémica alta en grasas.

Dasatinib y quercetina mejoraron la función pulmonar y redujeron la fibrosis pulmonar en un modelo de ratón de fibrosis pulmonar idiopática, redujeron la esteatosis hepática causada por una dieta rica en grasas y redujeron la osteoporosis en ratones viejos.

En el modelo de ratón del síndrome progeroide humano, dasatinib y quercetina redujeron la fragilidad, la osteoporosis, la pérdida de glucosaminoglucanos en los discos intervertebrales y la espondilosis.

Recientemente, en enero de este a√Īo, se publicaron los resultados del primer estudio piloto abierto de Senolytics en humanos. La combinaci√≥n de dasatinib y quercetina mejor√≥ el rendimiento f√≠sico en los ancianos con fibrosis pulmonar idiop√°tica.

Navitoklaks

En 2016, Kirkland y sus colegas presentaron otro posible fármaco senolítico, Navitoclax (ABT263). Navitolax es un inhibidor de proteínas de la familia Bcl-2, que están involucradas en la regulación de la apoptosis, y está siendo sometido a ensayos clínicos como fármaco antitumoral. Resultó que navitolax, al suprimir la actividad de las proteínas Bcl, estimulaba la apoptosis en algunas células viejas. Actuó como un senolítico en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), en los fibroblastos pulmonares humanos (IMR90) y en los fibroblastos embrionarios de ratón (MEF), pero no ejerció un efecto senolítico en los preadipocitos humanos.

En el mismo a√Īo, otro grupo de cient√≠ficos describi√≥ el efecto del navitolax en experimentos con envejecimiento normal y exposici√≥n a la radiaci√≥n de roedores. La administraci√≥n oral de navitolax a ratones irradiados y envejecidos elimin√≥ efectivamente las c√©lulas senescentes, incluidas las c√©lulas madre hematopoy√©ticas de m√©dula √≥sea y las c√©lulas madre musculares. Los autores llegaron a la siguiente conclusi√≥n de su estudio: ‚Äú Nuestros resultados muestran que la purificaci√≥n selectiva de c√©lulas senescentes usando un agente farmacol√≥gico es √ļtil en parte debido al rejuvenecimiento de c√©lulas madre viejas en varios tejidos. Por lo tanto, los f√°rmacos senol√≠ticos pueden representar una nueva clase de agentes antienvejecimiento y mitigar los efectos de la radiaci√≥n ".

En 2017, se demostró la capacidad de navitolax para influir en el desarrollo de la fibrosis. Navitolax eliminó los miofibroblastos resistentes a la apoptosis que estaban involucrados en la formación de fibrosis en el modelo de esclerodermia en ratones (una enfermedad autoinmune caracterizada por fibrosis multiorgánica).

Tocotrienoles


Adem√°s, en los √ļltimos tres a√Īos, se ha descrito en detalle el efecto senol√≠tico de los tocotrienoles, qu√≠micos de la familia de la vitamina E. Durante mucho tiempo, los tocotrienoles estuvieron a la sombra de otros qu√≠micos de la misma familia, los tocoferoles, y su estudio activo comenz√≥ muy recientemente. Al final result√≥ que, los tocotrienoles tienen un gran potencial en la lucha contra diversas enfermedades y el envejecimiento. Han pronunciado actividad antioxidante y neuroprotectora.

Se ha demostrado su capacidad para ejercer un efecto protector sobre las neuronas y aliviar los s√≠ntomas de la enfermedad de Parkinson. Adem√°s, los tocotrienoles pueden ayudar a prevenir la p√©rdida √≥sea asociada con la osteoporosis y la aparici√≥n de √ļlceras estomacales y gastritis debido al estr√©s. Adem√°s, los tocotrienoles ten√≠an un efecto preventivo sobre el desarrollo de patolog√≠as cardiovasculares y ten√≠an propiedades antitumorales, estimulando la apoptosis en las c√©lulas cancerosas.

Esta es su √ļltima propiedad, la inducci√≥n de apoptosis, y permiti√≥ a los cient√≠ficos considerar los tocotrienoles como senol√≠ticos potenciales. Para esto, se han realizado una serie de estudios que han demostrado su eficacia senol√≠tica . Con base en lo anterior, no parece en absoluto accidental que en el t√≠tulo de uno de los art√≠culos cient√≠ficos, los tocotrienoles est√©n designados como "vitamina del siglo XXI" con grandes capacidades cl√≠nicas .

Quizás no sería una gran exageración decir que los tocotrienoles tienen uno de los potenciales más significativos como agentes senolíticos.

Otra clase de senol√≠ticos encontrados por James Kirkland y sus colegas es el inhibidor de la prote√≠na Hsp90 (prote√≠na de choque t√©rmico 90). Hsp90 pertenece a la familia de prote√≠nas de choque t√©rmico. Realizan la funci√≥n de chaperonas en el cuerpo (del franc√©s. Shaperon - ni√Īera), participando en el plegamiento (plegado en la estructura correcta), degradaci√≥n y estabilizaci√≥n de la prote√≠na, corrigiendo errores en la estructura de la prote√≠na.

Pero, como suele suceder, Hsp90 tiene un doble papel en el cuerpo: √ļtil y no muy. Adem√°s de proteger prote√≠nas vitales, Hsp90 es compatible con prote√≠nas involucradas en la carcinog√©nesis: estabiliza varios factores oncog√©nicos inestables, como el EGFR mutante, BRAF y HER2, as√≠ como algunos factores antiapopt√≥ticos, evitando la eliminaci√≥n de c√©lulas "da√Īadas".

Cyrland y sus colegas encontraron que los inhibidores (es decir, supresores de actividad) de la prote√≠na Hsp90 (geldanamicina, tanespimicina, 17-DMAG, etc.) tambi√©n tienen propiedades senol√≠ticas. El mecanismo por el cual los inhibidores de Hsp90 eliminaron las c√©lulas viejas incluy√≥ la exposici√≥n a la forma activada de la prote√≠na quinasa AKT, que suprime la apoptosis al afectar MTOR, NF-kB, Foxo3a y otras v√≠as de se√Īalizaci√≥n en c√©lulas cancerosas y viejas.

La introducci√≥n de ratones transg√©nicos con envejecimiento acelerado de uno de los inhibidores de Hsp90, 17-DMAG, suaviz√≥ y retras√≥ la aparici√≥n de varios s√≠ntomas relacionados con la edad a la vez: cifosis, diston√≠a, temblor, mal pelaje, ataxia, trastorno de la marcha, etc. Seg√ļn los autores del estudio, sus resultados muestran que la prote√≠na HSP90 es un objetivo molecular v√°lido para matar c√©lulas senescentes .

Y finalmente, uno de los √ļltimos descubrimientos en el "Frente Senol√≠tico" es la Fisetina Senol√≠tica, presentada en septiembre de este a√Īo por el mismo Kirkland y su equipo. La fisetina es un flavonoide bien conocido que se encuentra en muchas verduras, frutas y bayas (pepinos, fresas, caquis, uvas, cebollas, etc.).

El objetivo de este estudio, seg√ļn los autores, fue identificar otro flavonoide con propiedades senol√≠ticas m√°s fuertes que la quercetina. Se analizaron un total de 10 flavonoides. En fibroblastos embrionarios murinos senescentes y en fibroblastos humanos, la fisetina redujo de manera m√°s efectiva los niveles de marcadores de envejecimiento celular. Luego se examin√≥ en animales.

En un modelo de ratón progeroide, la administración de fisetina redujo significativamente la expresión de marcadores de envejecimiento celular en todos los tejidos. También hubo una disminución en la expresión de p16 Ink4a, p21 Cip1 y factores de SASP en las células T CD3 + de sangre periférica, un tipo de célula que muestra un aumento constante en la expresión de p16 INK4a en personas mayores. Además, la fisetina redujo el estrés oxidativo en el hígado al actuar como antioxidante y al aumentar los niveles de otro antioxidante, el glutatión intracelular.

En ratones viejos que envejecen normalmente, la fisetina tambi√©n redujo los marcadores del envejecimiento celular, pero, lo m√°s importante, caus√≥ un aumento en la vida √ļtil de los roedores. Los autores del trabajo est√°n muy entusiasmados con su descubrimiento: ‚ÄúNuestros resultados muestran que la fisetina se dirige a m√ļltiples, pero no a todos los tipos de c√©lulas envejecidas en el cuerpo. Adem√°s, al disminuir el porcentaje de c√©lulas envejecidas, la fisetina reduce la expresi√≥n de marcadores de envejecimiento en varios √≥rganos. Esto conduce a una mejora en la homeostasis de los tejidos y una disminuci√≥n en m√ļltiples patolog√≠as relacionadas con la edad, lo que es consistente con el efecto sobre el proceso fundamental de envejecimiento.

El hecho de que la fisetina haya reducido la proporción de células T y NK senescentes puede ayudar a mejorar los efectos positivos de la fisetina, ya que las células inmunes sanas son importantes para la limpieza de las células senescentes. Del mismo modo, la fisetina reduce los marcadores de inflamación y estrés oxidativo ". Dado que la fisetina es un producto natural que se encuentra en los alimentos, y por ello no hubo efectos secundarios adversos, los autores del estudio sugieren que la fisetina puede usarse pronto en el tratamiento de personas .

Y m√°s recientemente , en noviembre de este a√Īo, cient√≠ficos brit√°nicos presentaron dos senol√≠ticos potenciales m√°s: los antibi√≥ticos roxitromicina y azitromicina, que est√°n destinados al envejecimiento de los fibroblastos humanos.

A la luz de lo anterior, parece bastante l√≥gico que la eliminaci√≥n de c√©lulas senescentes por senol√≠ticos en la vejez mejore la salud y aumente la esperanza de vida. Como mostraron los experimentos con roedores INK-ATTAC modificados (que mencionamos al principio), la limpieza del cuerpo de algunas de las c√©lulas viejas mediante la administraci√≥n del f√°rmaco activador de apoptosis AP20187 aument√≥ la vida de los ratones en un 17-35% en comparaci√≥n con el grupo de control. Se registr√≥ una disminuci√≥n en los marcadores de envejecimiento celular en varios tejidos a la vez: en los pulmones, coraz√≥n, ri√Īones, m√ļsculos esquel√©ticos, bazo. Adem√°s, la funci√≥n del coraz√≥n, los ri√Īones y los ojos era normal en los roedores, la buena actividad f√≠sica y la tumorig√©nesis se ralentiz√≥.

Células madre


En nuestra opinión, parece bastante lógico después del tratamiento con Senolytics la segunda etapa, que ayuda a restaurar órganos y tejidos, para llevar a cabo la terapia de reemplazo celular con células madre.

Las células madre utilizadas en la terapia celular vienen en varias formas. El uso más prometedor de la terapia celular puede ser el tratamiento de enfermedades del tejido óseo relacionadas con la edad, en patologías que no son susceptibles de tratamiento farmacológico (cardiovascular y neurodegenerativo), así como en la restauración de la función inmune. Consideremos brevemente estas tres áreas de la terapia celular.

Se cree que las células madre mesenquimales (MSC) tienen el mayor potencial para la reparación de tejidos en enfermedades cardiovasculares. Los MSC fueron descubiertos hace medio siglo por científicos soviéticos, Alexander Friedenstein y sus colegas.

Tienen sus propios rasgos caracter√≠sticos: la capacidad de divisi√≥n sim√©trica y asim√©trica, alto potencial de proliferaci√≥n y capacidad de adhesi√≥n, morfolog√≠a similar a fibroblastos, formaci√≥n de colonias en cultivo y diferenciaci√≥n f√°cilmente inducida. Esta es su √ļltima propiedad, descubierta no hace mucho tiempo, la capacidad de diferenciarse en diferentes tipos de c√©lulas, hace que las MSC sean la herramienta m√°s adecuada en la terapia celular.

Otro tipo de célula madre poco utilizada es la célula madre hematopoyética (HSC), que participa en la formación del sistema inmunitario y la formación de sangre y se encuentra solo en la médula ósea. A pesar del hecho de que están constantemente divididos en la médula ósea, hay relativamente pocos de ellos, y rara vez se consideran como una herramienta para el tratamiento del envejecimiento. Su área típica de aplicación es para el trasplante de médula ósea después de la cirugía.

En la médula ósea, las MSC indiferenciadas crean un microambiente para otro tipo de células madre de la médula ósea: las células madre hematopoyéticas, que producen moléculas de matriz: fibronectina, laminina, colágeno, etc. Las MSC también secretan las citocinas necesarias para la diferenciación de las HSC. En la terapia celular, las

MSC se usan en tres √°reas principales:
  1. Apoyo hematopoyético durante el trasplante articular con HSC;
  2. Sustituci√≥n y restauraci√≥n de la funci√≥n de tejidos no hematopoy√©ticos da√Īados (hueso, cart√≠lago, m√ļsculo esquel√©tico, m√ļsculo card√≠aco, tejido nervioso, h√≠gado, etc.);
  3. Supresión de conflictos inmunes durante el trasplante alogénico no relacionado y procesos autoinmunes severos.

Debido a su gran plasticidad, las MSC pueden diferenciarse en una amplia gama de c√©lulas de varios tipos: en c√©lulas de m√ļsculo liso y estriado, en cardiomiocitos, en c√©lulas de tejido √≥seo y nervioso, h√≠gado, ri√Īones, p√°ncreas, c√©lulas del sistema inmunitario y muchas otras. De hecho, estamos hablando del hecho de que en nuestra m√©dula √≥sea hay un hospital de reserva completo para c√©lulas madre listo para ayudar con una variedad de situaciones de emergencia. En experimentos con animalesse traz√≥ c√≥mo se detectaron las MSC etiquetadas introducidas en el cuerpo en las c√©lulas del cerebro, el coraz√≥n y otros √≥rganos. Un rasgo caracter√≠stico de las MSC es su incorporaci√≥n predominante en los tejidos con focos de da√Īo, lo que demuestra su potencial regenerativo. Esto tambi√©n es cierto para el tratamiento de enfermedades del coraz√≥n, cuyas c√©lulas, despu√©s del da√Īo, no tienen la capacidad de regenerarse independientemente.

Si tomamos como un ejemplo de enfermedad cardíaca, entonces hay varios criterios por los cuales las MSC son adecuadas para el tratamiento de ataques cardíacos :
  1. La capacidad de las células para diferenciarse en cardiomiocitos, contienen estructuras contráctiles;
  2. La presencia entre las células de los discos de inserción con uniones huecas para conducir potenciales de excitación a las células trasplantadas de los cardiomiocitos del huésped;
  3. ;
  4. (, , );
  5. ( ).

, :
  1. ;
  2. ;
  3. .

Por lo tanto, los estudios cl√≠nicos ya realizados han demostrado que la introducci√≥n de MSC en pacientes despu√©s de un infarto de miocardio mejor√≥ la funci√≥n card√≠aca (funci√≥n ventricular izquierda), mejor√≥ la condici√≥n f√≠sica y redujo la mortalidad [22-24]. Se sabe que las patolog√≠as card√≠acas van acompa√Īadas de la muerte de los cardiomiocitos. La introducci√≥n de MSC se acompa√Īa de una disminuci√≥n en los procesos apopt√≥ticos en el coraz√≥n y una reducci√≥n en las cicatrices. Adem√°s, los estudios mostraron que las MSC desempe√Īan un papel importante en los procesos de antig√©nesis (la formaci√≥n de nuevos vasos sangu√≠neos), que son extremadamente importantes en la restauraci√≥n del tejido card√≠aco.



Adem√°s, el trasplante de MSC estimul√≥ la proliferaci√≥n y diferenciaci√≥n de las c√©lulas madre end√≥genas del coraz√≥n, que est√°n involucradas en el reemplazo del tejido da√Īado por uno nuevo, capaz de contracci√≥n normal. En los √ļltimos 15 a√Īos , se han realizado una serie de estudios precl√≠nicos (en modelos animales) y cl√≠nicos (en humanos) que han demostrado la efectividad de las MSC en las enfermedades card√≠acas.

Otra área prometedora para el uso de MSC es el tratamiento de patologías neurodegenerativas, el tratamiento médico de la mayoría de los cuales no existe en la actualidad. Se ha establecido que las MSC pueden atravesar la barrera hematoencefálica y migrar a diferentes áreas del cerebro.

En estudios experimentales, se describe la participaci√≥n de MSC en la regeneraci√≥n de estructuras da√Īadas del cerebro. Bajo la influencia de factores de microambiente, las MSC introducidas se integran en el √°rea del da√Īo, forman numerosos contactos con las neuronas, adquieren un fenotipo neuronal (expresi√≥n de nestina, enolasa espec√≠fica, tirosina hidroxilasa, etc.) y la actividad funcional de las neuronas dopamin√©rgicas. Las MSC tambi√©n tienen un efecto neuroprotector, que se diferencia en c√©lulas de microglia, que proporcionan soporte tr√≥fico para los tejidos da√Īados. Las MSC activan los procesos de neurog√©nesis estimulando las c√©lulas madre neuronales de la zona subventricular del cerebro, que luego migran, proliferan, diferencian y reemplazan las neuronas dopamin√©rgicas muertas.

Seg√ļn los cient√≠ficos, hoy existen 3 resultados principales de los estudios de terapia celular con neurodegeneraci√≥n:
  1. La terapia con c√©lulas madre es probablemente el √ļnico tratamiento posible que ofrece "tratamiento" para enfermedades neurodegenerativas.
  2. Las mejoras estructurales y funcionales observadas en animales necesitan investigación adicional. El resultado clínico a largo plazo y la seguridad de la terapia con células madre para enfermedades neurodegenerativas requiere más investigación (algunas de las cuales están en curso en este momento).
  3. De los 4 tipos de enfermedades neurodegenerativas más comunes, hay relativamente más evidencia para la terapia con células madre en la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica en comparación con la enfermedad de Huntington y Alzheimer.

En los √ļltimos 10 a√Īos, se han realizado una serie de estudios precl√≠nicos en modelos animales que muestran los efectos beneficiosos de la terapia celular en la neuropatolog√≠a. As√≠, se demostr√≥ el efecto terap√©utico positivo de la administraci√≥n intravenosa de MSC humanas aisladas de tejido adiposo a ratones transg√©nicos con enfermedad de Alzheimer.

Para probar la migraci√≥n de MSC introducidas en el cerebro, los investigadores las etiquetaron con nanopart√≠culas magn√©ticas fluorescentes. Las se√Īales de fluorescencia de los √≥rganos extra√≠dos 3 d√≠as despu√©s del trasplante de c√©lulas mostraron que las c√©lulas se hab√≠an diseminado a todos los √≥rganos, incluido el cerebro. Despu√©s de diseccionar el cerebro en 5 √°reas distintas (bulbo olfatorio, hipocampo, cerebelo, cerebro, mesenc√©falo y corteza), se detectaron se√Īales de fluorescencia de nanopart√≠culas en todas las √°reas del cerebro, excepto el bulbo olfatorio.

El efecto positivo se manifest√≥ en la mejora de las capacidades cognitivas (aprendizaje y memoria), acelerando la neurog√©nesis end√≥gena y aumentando la estabilidad sin√°ptica en el cerebro de los roedores. Tambi√©n hubo una disminuci√≥n en el n√ļmero de placas amiloides en el cerebro, una disminuci√≥n en los niveles de beta amiloide y el fragmento terminal del precursor amiloide, y una disminuci√≥n en los procesos apopt√≥ticos en el cerebro.

En otro estudio, los cient√≠ficos administraron MSC de tejido adiposo a ratones con esclerosis lateral amiotr√≥fica simulada. El resultado de la terapia fue una desaceleraci√≥n en el desarrollo de trastornos motores, un aumento en el n√ļmero de neuronas motoras lumbares y factores de crecimiento de las neuronas.

Se realiz√≥ un estudio de los efectos de la terapia celular en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en roedores y monos. En ratas con enfermedad de Parkinson inducida por rotenona, la terapia con c√©lulas madre caus√≥ efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y neurotr√≥ficos. En el suero sangu√≠neo de los roedores, aumentaron los niveles de factor de crecimiento transformante ő≤, prote√≠na quimioatrayente de monocitos y niveles de dopamina en el cerebro. La terapia de MSC del tejido adiposo en combinaci√≥n con adenovirus que contiene NTN y tirosina hidroxilasa (TH) (Ad-NTN-TH), macacos rhesus con un modelo de enfermedad de Parkinson condujo a efectos neuroprotectores, disminuci√≥n del temblor y aumento de la movilidad.

Estos resultados son especialmente importantes, ya que el tejido adiposo en cantidades significativas (hasta 300 ml o más) se puede obtener bajo anestesia local con liposucción cosmética relativamente indolora, lipoaspiración de grasa subcutánea o por escisión de depósitos de grasa. Este tejido sirve como fuente de MSC para el trasplante y la ingeniería de tejidos.

Además de las patologías cardiovasculares y neurodegenerativas discutidas anteriormente, la terapia celular tiene un gran potencial para restaurar la función inmune, que, como saben, empeora con la edad. Para estos fines, se utiliza otro tipo de células madre de médula ósea: las células madre hematopoyéticas (HSC).

El sistema inmune está estrechamente entrelazado con los sistemas nervioso y endocrino, regulando todos los procesos corporales, incluida una gran contribución al envejecimiento. Además, el deterioro de la función inmune con la edad hace que una persona esté débilmente protegida de diversas infecciones, limpia peor el cuerpo de las células viejas y puede conducir al desarrollo de procesos autoinmunes e inflamatorios. Todo esto, naturalmente, acorta la esperanza de vida y acelera el envejecimiento.

Es lógico suponer que mantener la inmunidad es normal, una de las principales estrategias para combatir el envejecimiento. Uno de los mecanismos que pueden mantener el sistema inmune en buenas condiciones es el trasplante de médula ósea. El concepto de este método se basa en fortalecer el sistema inmunitario del envejecimiento mediante células madre hematopoyéticas (HSC) jóvenes, sanas, autólogas (es decir, propias), que se obtuvieron de la misma persona en su juventud y se crioconservaron durante un período prolongado. Al llegar a la vejez, estas células madre, introducidas en el cuerpo, pueden rejuvenecer el sistema inmunitario y mejorar las funciones inmunes. Este proceso se llama trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas (haHSCT).

El trasplante de HSC en s√≠ tiene una historia de medio siglo y se ha utilizado con √©xito para restaurar la funci√≥n inmune en el tratamiento del c√°ncer y las enfermedades autoinmunes. Alrededor de 40 mil trasplantes de HSC se realizan anualmente en el mundo, el n√ļmero total de los cuales ha alcanzado 1 mill√≥n en todo el tiempo.Los estudios han demostrado que los HSC trasplantados est√°n incluidos en las funciones hematopoy√©ticas e inmunes del receptor, que fueron irradiados o inmunizados qu√≠micamente con quimioterapia. Las HSC trasplantadas pueblan la m√©dula √≥sea, estableciendo as√≠ un conjunto completo de c√©lulas necesarias para el estado inmunol√≥gico y hematol√≥gico normal del paciente.

Al mismo tiempo, cuando se realiza un trasplante de HSC, se requiere que un donante externo mate primero su propia m√©dula √≥sea, lo que sin duda es un procedimiento da√Īino que puede evitarse si el donante de m√©dula √≥sea y el receptor son la misma persona.

¬ŅQu√© se puede esperar de un trasplante de c√©lulas madre hematopoy√©ticas aut√≥logas heterocr√≥nicas? Seg√ļn los datos disponibles, se supone que las c√©lulas madre aut√≥logas j√≥venes que permanecen criopreservadas durante un largo per√≠odo de tiempo se absorber√°n efectivamente en la m√©dula √≥sea de la misma persona, mientras se mantiene la capacidad de proliferar y diferenciarse. Esto se evidencia en estudios que han demostrado que con la introducci√≥n de HSC j√≥venes a individuos de edad avanzada, la mayor√≠a de las c√©lulas trasplantadas contribuyen de manera constante a la hematopoyesis a largo plazo.

Del lado del sistema inmune innato, las HSC trasplantadas con su saludable "progenie celular" actuarán favorablemente uniéndose a las células viejas del sistema inmune innato. En cuanto a la inmunidad adquirida, aquí las HSC trasplantadas y las células producidas por ellas pueden tener muchos efectos positivos, por ejemplo, contribuyendo a la creación de nuevas células que sintetizan anticuerpos. Los efectos positivos pueden ser tanto cuantitativos como cualitativos, lo que puede conducir a una mayor resistencia a las infecciones y otros problemas ambientales y patológicos internos del sistema inmune.

Con respecto al conjunto total de c√©lulas madre, las HSC trasplantadas pueden complementar el n√ļmero y mejorar la calidad de las HSC antiguas, aumentar su capacidad regenerativa y aumentar la autorrenovaci√≥n. El trasplante de HSC puede prevenir o reducir la hematopoyesis clonal relacionada con la edad y algunas otras anormalidades relacionadas con la edad asociadas con la funci√≥n directa de HSC y el trabajo de otros √≥rganos, como el h√≠gado y el coraz√≥n.

Los estudios en animales han demostrado la promesa de este m√©todo. Entonces, en 2013, se trabaj√≥ en el trasplante de ratones viejos (21,5 meses) de c√©lulas de m√©dula √≥sea de donantes j√≥venes (1,5 meses) en una cantidad de 150 √ó 10 ^ 6, lo que represent√≥ el 25% del n√ļmero total de c√©lulas de m√©dula √≥sea de rat√≥n. Como resultado, el tiempo de supervivencia promedio, a partir de la edad de 21.5 meses, el comienzo del experimento, fue de +3.6 y + 5.0 (¬Ī 0.1) meses para los grupos de control y experimentales, respectivamente, lo que correspondi√≥ a un aumento de 39 ¬Ī 4% en el tiempo de vida. grupo experimental sobre control.

En los √ļltimos a√Īos, se han obtenido resultados positivos con el trasplante de HSC en el tratamiento de la enfermedad autoinmune grave: la esclerosis m√ļltiple. Los pacientes con una forma agresiva de esclerosis m√ļltiple, junto con quimioterapia, se sometieron a un trasplante de HSC para restaurar la funci√≥n inmune. Seg√ļn el estudio de cohorte observacional retrospectivo multic√©ntrico de 2017, al que asistieron 281 pacientes de 25 cl√≠nicas en 13 pa√≠ses, el trasplante de HSC evit√≥ el desarrollo de esclerosis m√ļltiple y contribuy√≥ a la supervivencia de los pacientes, lo que demuestra la efectividad del trasplante de HSC para restaurar la funci√≥n inmune.

Aunque es obvio que para el uso de HSC en la lucha contra el envejecimiento, se necesita investigación adicional que demuestre la efectividad y certifique la seguridad completa de este método.

En general, todos los datos disponibles en la actualidad muestran los efectos bastante alentadores de la terapia de reemplazo de c√©lulas madre en la mitigaci√≥n y prevenci√≥n de patolog√≠as severas que est√°n fuertemente asociadas con la mortalidad (cardiovascular y neurodegenerativa), y en la restauraci√≥n de la funci√≥n del sistema inmune. Adem√°s, las c√©lulas madre han demostrado sus propiedades efectivas en la lucha contra la fibrosis, lo que fortalece a√ļn m√°s nuestra esperanza de terapia celular en la lucha contra el envejecimiento en general y las patolog√≠as dependientes de la edad en particular. Y la combinaci√≥n de la terapia celular con senol√≠ticos o senomorfos (tambi√©n hablamos brevemente sobre ellos), en nuestra opini√≥n, puede mostrar un buen resultado adicional al eliminar las c√©lulas senescentes de los tejidos y regenerar las c√©lulas madre.

Mikhail Batin, Timothy Glinin, Alexey Rzheshevsky.

Source: https://habr.com/ru/post/439644/


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