Matemáticas diciendo a las células lo que deberían ser

Las células de los embriones necesitan atravesar el "paisaje del desarrollo" hasta su destino. Los nuevos descubrimientos se relacionan con cómo logran hacer esto de manera tan efectiva

En 1891, cuando el biólogo alemán Hans Driesch dividió el embrión de dos células de un erizo de mar por la mitad, descubrió que cada una de las células separadas finalmente se convirtió en una larva completa, aunque más pequeña. Las mitades de alguna manera "sabían" cómo cambiar el programa de desarrollo: aparentemente, en esta etapa, los dibujos completos de su desarrollo aún no se habían dibujado (al menos no en tinta).

Desde entonces, los científicos han estado tratando de entender cómo se crea ese dibujo y qué tan detallado es. (Drish mismo, molesto porque no pudo encontrar la respuesta a esta pregunta, levantó las manos desesperado y generalmente dejó de trabajar en esta área). Ahora se sabe que cierta información posicional hace que los genes se activen y desactiven en todo el embrión, y asigna ciertos roles a las células en función de su ubicación. Sin embargo, parece que las señales que transportan esta información fluctúan fuertemente y al azar, en absoluto, como se podría esperar de instrucciones importantes.

"El embrión es un lugar ruidoso", dijo Robert Brewster , biólogo de sistemas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. "Pero de alguna manera él va y está dando un plan reproducible y claro para crear el cuerpo".

La misma precisión y reproducibilidad surgen una y otra vez de un mar de ruido en varios procesos celulares. Los hechos acumulados llevan a algunos biólogos a una suposición audaz: donde se procesa la información, las células a menudo pueden encontrar no solo buenas soluciones para problemas complejos de la vida, sino óptimas: las células extraen tanta información útil de su entorno complejo como teóricamente posible. Problemas óptimos de decodificación, dice Alexandra Volchak , biofísica de la Escuela Superior Normal de París, "en biología en todas partes".

Tradicionalmente, los biólogos no consideraban el análisis de los sistemas vivos como tareas de optimización, ya que la complejidad de estos sistemas complica la tarea de cuantificarlos, y dado que es bastante difícil entender qué es exactamente lo que hay que optimizar. Además, aunque la teoría de la evolución dice que los sistemas en evolución pueden mejorar con el tiempo, no hay garantía de que se acerquen al nivel óptimo.

Y, sin embargo, cuando los investigadores pudieron determinar qué estaban haciendo las células, muchos de ellos se sorprendieron ante la presencia de signos claros de optimización. Se encuentran indicios de esto en la respuesta del cerebro a estímulos externos y en la respuesta de los microbios a los químicos en su entorno. Y ahora, algunos de los hechos más convincentes han surgido gracias a un nuevo estudio sobre el desarrollo de las larvas de mosca, como se describe en un reciente artículo publicado en Cell.

Celdas de comprensión de estadísticas

Durante décadas, los científicos han estudiado las larvas de la mosca de la fruta, en busca de pistas sobre el proceso de su desarrollo. Algunos detalles fueron claros desde el principio: una cascada de señales genéticas forma una secuencia determinada a lo largo del eje desde la cabeza hasta la cola. Luego, las moléculas de señalización, morfógenos, penetran en los tejidos del embrión, y finalmente determinan la formación de partes del cuerpo.

De particular importancia son los cuatro genes gap, que se expresan individualmente en áreas amplias e intersectadas del cuerpo a lo largo de su eje. Las proteínas que producen ayudan a regular la expresión de genes de reglas de pares, que crean patrones de rayas periódicas muy precisas a lo largo del embrión. Las rayas establecen la base para la división tardía del cuerpo en segmentos.


Comparación de la expresión génica de la brecha y los pares de reglas genéticas

Cómo las células entienden estos gradientes de propagación siempre ha sido un misterio para los científicos. Se generalizó la suposición de que después de que los niveles de proteína dirigen las células en aproximadamente la "dirección" deseada, estas últimas monitorean constantemente el entorno cambiante y, a medida que se desarrollan, realizan ajustes constantemente, llegando a su destino en una etapa bastante tardía. Este modelo se hace eco del "panorama de desarrollo" que Conrad Hal Waddington propuso en 1956. Comparó el proceso de sintonizar las células con su destino con una bola rodando a lo largo de una secuencia de huecos con una pendiente cada vez mayor y caminos bifurcados. Con el tiempo, la célula necesita adquirir más y más información para aclarar sus datos posicionales, como si apuntara a dónde y en qué forma necesita estar jugando "20 preguntas", como lo describe Janet Kondev , física de la Universidad de Brandeis.

Sin embargo, dicho sistema es propenso a accidentes: algunas células inevitablemente elegirán el camino equivocado y no podrán regresar. Sin embargo, una comparación de los embriones de las moscas mostró que la disposición de las tiras de acuerdo con la regla del par ocurre con un error increíblemente pequeño, solo el 1% de la longitud del embrión, o con una precisión de una celda.


Thomas Gregor, biofísico en la Universidad de Princeton

Esto llevó a un grupo de investigadores de la Universidad de Princeton, liderados por Thomas Gregor y William Bialek , a sospechar algo más: que las células pueden recibir toda la información necesaria para determinar su ubicación a partir de las rayas a partir de los niveles de expresión de los genes disruptivos, aunque no tienen periodicidad, y por lo tanto no son una fuente obvia de tales instrucciones.

Eso es lo que descubrieron.

Durante 13 años, midieron la concentración de morfógeno y proteínas de genes de ruptura en cada célula, de un embrión a otro, para determinar exactamente cómo, muy probablemente, se expresarán cuatro genes de ruptura en cada posición a lo largo del eje de la cabeza a la cola. Sobre la base de la distribución de estas probabilidades, crearon un "diccionario", o un decodificador, un mapa exhaustivo capaz de proporcionar una estimación probabilística de la ubicación de la célula en función de los niveles de concentración de las proteínas del gen de descomposición.

Hace unos cinco años, los investigadores, entre ellos Mariela Petkova , que comenzó estas mediciones como estudiante en Princeton (ahora se está preparando para defender su doctorado en biofísica en Harvard) y Gasper Tkachik , que ahora trabaja en el Instituto Austriaco de Ciencia y Tecnología, determinaron esta comparación, sugiriendo que funciona como un decodificador bayesiano óptimo (es decir, un decodificador que utiliza una regla bayesiana que calcula la probabilidad de un evento en función de las probabilidades condicionales básicas). La plataforma bayesiana les permitió dar la "mejor suposición" sobre la posición de las células basándose únicamente en la expresión del gen gap.

El equipo descubrió que las fluctuaciones en los cuatro genes de ruptura se pueden usar para predecir la ubicación de las células con una precisión de una célula. Sin embargo, esto requiere no menos de la información máxima sobre los cuatro genes: en función de la actividad de solo dos o tres genes, las predicciones del decodificador resultan ser mucho menos precisas. Las versiones del decodificador que usaban menos información sobre los cuatro genes de ruptura, por ejemplo, aquellas que respondían solo al hecho de que los genes estaban activados o desactivados, también obtuvieron peores resultados en las predicciones.


William Bialek, biofísico de Princeton

Como dice Volchak: "Nadie ha medido ni mostrado hasta qué punto la información sobre las concentraciones de estos gradientes moleculares indica una ubicación específica en el eje".

Y así lo hicieron: incluso teniendo en cuenta el número limitado de moléculas y el ruido del sistema, variar la concentración de los genes de descomposición fue suficiente para separar dos células adyacentes en el eje de la cabeza a la cola, y el resto de la red genética, aparentemente, transmitió esto de manera óptima. información

“Pero una pregunta siempre ha permanecido abierta: ¿es necesaria la biología? - dijo Gregor "¿O es simplemente algo que medimos?" ¿Pueden las regiones reguladoras de ADN que responden a los genes de ruptura en realidad estar diseñadas para poder decodificar la información de ubicación contenida en estos genes?

Los biofísicos se asociaron con el biólogo Eric Visaus, un premio Nobel, para evaluar si las células realmente usan la información que está potencialmente disponible para ellas. Crearon embriones mutantes, cambiando los gradientes de morfógeno en embriones de mosca jóvenes, lo que cambió la secuencia de expresión de los genes de ruptura, y como resultado condujo al hecho de que las tiras de la regla del par cambiaron, desaparecieron, comenzaron a duplicarse o desdibujarse. Los investigadores descubrieron que incluso en tales casos, su decodificador podía predecir cambios en la expresión mutada con una precisión sorprendente. "Mostraron que aunque los mutantes tienen un mapa de ubicación roto, el decodificador todavía lo predice", dijo Volchak.


Dibujo de plan de cuerpo codificado
1) En una etapa temprana de desarrollo, las células a lo largo del cuerpo experimentan diferentes niveles de genes de ruptura.
2) Los niveles de genes de ruptura pueden determinar con mucha precisión dónde deben estar activos los genes de la regla de pares.
3) Todo esto conduce a la formación de segmentos corporales en las etapas posteriores.

"Uno podría pensar que si el decodificador recibe información de otras fuentes, entonces las células no podrían ser engañadas de esta manera", agregó Brewster. "El decodificador no funcionaría".

Estos descubrimientos marcan un nuevo hito, según Condew, que no participó en el estudio. Hablan sobre la existencia de "realidad física" en el decodificador propuesto, dijo. "Durante la evolución, estas células entendieron cómo implementar el enfoque de Bayes utilizando ADN regulador".

Cómo exactamente las células hacen esto sigue siendo un misterio. Hasta ahora, "toda la historia es maravillosa y mágica", dijo John Reinitz , biólogo de sistemas de la Universidad de Chicago.

Aún así, el trabajo proporciona una nueva forma de hablar sobre el desarrollo temprano, la regulación genética y posiblemente la evolución.

Terreno más desigual

Los descubrimientos brindan la oportunidad de echar un nuevo vistazo a la idea de Waddington de un paisaje de desarrollo. Gregor dice que los resultados de su trabajo están en contra de la necesidad de jugar 20 preguntas o mejorar gradualmente el conocimiento. El paisaje es "desigual desde el principio", dijo. Toda la información ya está ahí.

"Aparentemente, la selección natural estimula el sistema con bastante fuerza, y llega al punto donde las células trabajan al límite de lo físicamente posible", dijo Manuel Razo-Mejiyah , un aspirante del Instituto de Tecnología de California.


Eric Wyaus, biólogo de la Universidad de Princeton, premio Nobel

Es posible que el trabajo efectivo de las células en este caso sea solo una casualidad: dado que los embriones de las moscas se desarrollan muy rápidamente, en este caso, la evolución puede haber "encontrado la solución óptima debido a la urgente necesidad de hacer todo muy rápidamente", dijo James Briscoe , biólogo. del Instituto Francis Crick (Londres), que no participó en el trabajo. Para establecer definitivamente la presencia de un cierto principio general, los investigadores tendrán que probar el decodificador en otras especies, incluidas las que se desarrollan más lentamente.

Sin embargo, estos resultados plantean nuevas preguntas intrigantes sobre elementos reguladores, a menudo un misterio. Los científicos no saben exactamente cómo el ADN regulador codifica el control de la actividad de otros genes. Los descubrimientos sugieren que un decodificador bayesiano óptimo está trabajando aquí, permitiendo que los elementos reguladores respondan a cambios muy pequeños en la expresión combinada de genes gap. “Uno puede preguntarse, ¿qué codifica exactamente el decodificador en el ADN regulador? - dijo Kondev - ¿Y qué hace que decodifique de manera óptima? No podríamos hacer esa pregunta antes de la aparición de este estudio ".

"Esta investigación hace que la próxima tarea en esta área sea precisamente esta pregunta", dijo Brisco. Además, puede haber varias formas de implementar dicho decodificador a nivel molecular, lo que significa que esta idea puede aplicarse a otros sistemas. Indicios de esto aparecieron en el desarrollo del tubo neural en los vertebrados, que es un precursor del sistema nervioso central, y esto requiere un mecanismo completamente diferente.

Además, si estas regiones reguladoras requieren una decodificación óptima, esto en principio puede limitar su evolución y, por lo tanto, la evolución de todo el organismo. "Hasta ahora solo tenemos un ejemplo: la vida que apareció en este planeta como resultado de la evolución", dijo Kondev, por lo que no conocemos las importantes limitaciones de lo que la vida puede ser en principio. El descubrimiento del comportamiento bayesiano en las células puede indicar que el procesamiento efectivo de la información puede ser "un principio general que hace que un montón de átomos reunidos se comporten de una manera que, en nuestra opinión, la vida debería comportarse".

Pero hasta ahora esto es solo una pista. Aunque sería algo así como el "sueño de un físico", dijo Gregor, "todavía estamos muy lejos de ser prueba de todo esto".

Desde cables en el fondo del océano hasta neuronas en el cerebro

El concepto de optimización de la información proviene de la ingeniería eléctrica. Al principio, los expertos querían comprender cuál es la mejor manera de codificar y decodificar el sonido para que las personas puedan hablar por teléfono a través de cables transoceánicos. Más tarde, esto se convirtió en una cuestión más general de la transmisión óptima de información a través del canal. La aplicación de esta plataforma al estudio de los sistemas sensoriales del cerebro y cómo miden, codifican y decodifican los datos de entrada no estaba fuera de lo común.

Ahora algunos expertos están tratando de pensar en los sistemas de sensores de esta manera. Por ejemplo, Razo-Mehiyya, estudió qué tan óptimamente las bacterias perciben y procesan los químicos en el medio ambiente, y cómo esto afecta su forma física. Volchak y sus colegas preguntaron cómo podría ser una "buena estrategia de decodificación" en un sistema inmunitario adaptativo que debería reconocer y responder a una gran variedad de intrusos.

"No creo que la optimización se convierta en una idea estética o filosófica. Esto es algo muy específico ”, dijo Bialek. "Los principios de optimización a menudo condujeron a la medición de cosas interesantes". Si resultan ser correctas o no, él cree que pensar en este tema es productivo en cualquier caso.

"Por supuesto, la dificultad es que en muchos sistemas la propiedad decodificada no es algo simple, como una disposición unidimensional [de una célula en el eje del embrión]", dijo Volchak. "Esta tarea es más difícil de definir".

Es por esto que el sistema que Bialek y sus colegas están estudiando es tan atractivo. "No hay muchos ejemplos en biología de cómo una idea de alto nivel, como la información, conduce a una fórmula matemática", que luego se puede probar en experimentos con células vivas, dijo Kondev.

Es esta unión de teoría y experimento lo que admira Bialek. Espera ver cómo este enfoque guiará aún más el trabajo en este contexto. "Lo que aún no está claro", dijo, "es la observación de la optimización, una curiosidad que surge aquí y allá, o hay algo fundamental en ella".

Si esto último es cierto, "será increíble", dijo Briscoe. "El hecho de que la evolución pueda encontrar formas extremadamente efectivas de resolver problemas será un descubrimiento sorprendente".

Kondev está de acuerdo con esto. "El físico espera que el fenómeno de la vida esté asociado no solo con la química específica, el ADN y las moléculas que componen los seres vivos, sino que sea más amplio que esto", dijo. - ¿Y qué podría ser más ancho? No lo se Quizás este trabajo elevará levemente este velo de secreto ".