Para las personas normales y saludables, la información que se detalla a continuación es, en principio, solo necesaria para ampliar los horizontes, sin embargo, si tiene problemas de salud graves que los científicos solo están tratando de tratar de manera efectiva. ¿O simplemente eres lo suficientemente arriesgado y quieres alcanzar éxitos rápidos, por ejemplo, en los deportes, o simplemente te apetece consumir drogas poco estudiadas, por favor, bajo el gato?
Primero, vale la pena presentar algunos conceptos:
La dosis equivalente humana (HED) es la cantidad de una sustancia que una persona necesita administrar para lograr resultados similares a los obtenidos de estudios en animales.
Dosis inicial máxima recomendada (MRSD): la dosis inicial máxima recomendada para su uso en ensayos primarios en humanos. No se espera que MRSD cause efectos secundarios en adultos y personas sanas.
NOAEL (nivel de efectos adversos no observados) es la dosis máxima a la que no hay un aumento significativo en la incidencia de efectos secundarios o su gravedad (en comparación con el grupo control),
NOEL: la dosis a la que no se detectan efectos,
LOAEL: la dosis mínima que causa efectos secundarios,
MTD es la dosis máxima a la que se demuestra un nivel aceptable de toxicidad.
Entonces, ¿qué dosis de una sustancia se debe tomar para una persona? La respuesta más lógica es que la dosis depende del peso corporal, pero ¿por qué no podemos simplemente tomar la dosis del animal mg / kg y extrapolarla a la persona promedio?
En algunos casos, la dosis en peso se puede calcular, por ejemplo, si la dosis de NOAEL mg / kg es la misma para una amplia gama de especies. En la mayoría de los casos, los animales grandes, que sin duda se aplican a los humanos, también tienen una tasa metabólica más baja y sus procesos fisiológicos son más lentos, es decir. los animales más grandes requieren una dosis más baja por peso.
Varios investigadores a mediados del siglo XX, Freireich et al. (1966) y Schein et al. (1970), se sugirió que la dosis no debería reducirse a mg / kg, sino a mg / m², es decir, no a la masa del objeto, sino a la superficie del objeto.
Algunas fórmulas y cálculos:
$ en línea $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ en línea $
Donde es el coeficiente
$ en línea $ k_m = 100 / K × W ^ {0.33} $ en línea $ donde K es un valor único para cada especie (Freireich et al. 1966) o
$ en línea $ k_m = 9.09 × W ^ {0.35} $ en línea $ donde ya se puede prescindir de K (Boxenbaum y DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).
$ en línea $ W = W_ {animal} / W_ {humano} $ en línea $
$ en línea $ HED = animal NOAEL * (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {(1-b)} $ en línea $
Por lo general, para reducir la dosis a mg / m², el indicador alométrico (b) se toma igual a 0,67, pero algunos estudios (incluidos los datos obtenidos por Frerich) muestran que un coeficiente de 0,75 es más adecuado para calcular la MTD, por ejemplo, es el factor que se utiliza en los estudios de carcinogenicidad interespecífica.
$ en línea $ W ^ {0.75} $ en línea $ (EPA 1992). Sin embargo, hasta la fecha, no hay datos para seleccionar el método óptimo para convertir NOAEL en HED. Las probabilidades se calcularon para una amplia gama de pesos animales y humanos utilizando
$ en línea $ (W_ {animal} / W_ {humano}) ^ {0.33} $ en línea $
o
$ en línea $ (W_ {animal} / W_ {humano}) ^ {0.25} $ en línea $
para evaluar el efecto de estos parámetros en la elección de la dosis inicial.
Para resumir un pequeño resumen:
- Un cambio en el indicador alométrico de 0,67 a 0,75 tiene el mayor efecto para especies pequeñas, por ejemplo, para ratones, el coeficiente ha cambiado casi dos veces.
- El uso del indicador b = 0.75 conduce al uso de dosis de drogas más altas, agresivas y potencialmente más tóxicas.
- Datos limitados muestran que el uso de b = 0.75 está más justificado en estudios de varios medicamentos contra el cáncer.
- A menos que se demuestre lo contrario, el HED se calculará en función de un indicador de b = 0,67
- No se observó ningún efecto notable del peso corporal del animal en el cálculo de HED, dentro de los rangos estudiados.
Hoy la fórmula es la siguiente:
$ en línea $ HED (mg / kg = Animal NOAEL mg / kg) × (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {(1–0.67)} $ en línea $
Ejemplos de cálculos independientes:
1) De mg / kg a mg / m²
Para convertir una dosis para una persona o animal de mg / kg a mg / m², multiplique la dosis en mg / kg por un factor
$ en línea $ k_m $ en línea $ . Coeficiente
$ en línea $ k_m $ en línea $ medido en kg / m² y es equivalente al peso corporal dividido por el área de superficie corporal.
Fórmula: mg / kg ×
$ en línea $ k_m $ en línea $ = mg / m²
2) Conversión de mg / kg a mg / kg (HED) en dos pasos
Fórmula: (dosis mg / kg animal × animal
$ en línea $ k_m $ en línea $ ) ÷ humano
$ en línea $ k_m $ en línea $ = dosis humana mg / kg
Por ejemplo, una dosis de 15 mg / kg para un perro: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg / m² ÷ 37 = 8 mg / kg (HED)
3) Convertir de mg / kg a mg / kg (HED) en un solo paso
Los cálculos del segundo ejemplo se pueden simplificar combinando dos pasos. El HED puede calcularse directamente dividiendo la dosis para el animal por la relación [kmhuman / kmanimal] (tercera columna de la segunda tabla) o multiplicando por la relación inversa (cuarta columna de la segunda tabla).
Por ejemplo:
Perro-persona: 15mg / kg ÷ 1.8 = 8mg / kg (HED)
Rata - Humano: 25mg / kg ÷ 6.2 = 4 mg / kg (HED)
Mono - Humano: 50mg / kg ÷ 3.1 = 16mg / kg (HED)
Pero HED no es el punto final porque, como se muestra arriba, este tipo de dosis puede variar mucho de una especie a otra, entonces, ¿cómo, finalmente, calcular la dosis para una persona?
Tomamos el HED calculado para las especies más adecuadas en cada caso. En resumen, generalmente es la especie más adecuada, esta es para la cual el HED calculado es mínimo, en el ejemplo anterior es una rata. Sin embargo, si profundizamos un poco más, nos enfrentaremos al hecho de que hay factores que influyen en la elección de esa especie: (1) la diferencia en absorción, distribución de tejidos, metabolismo, excreción de drogas y (2) hipótesis o estudios previos que sugieren que un particular la vista es la más preferida en este caso.
Un aspecto determinante para algunas preparaciones puede ser la capacidad de una especie particular para expresar los receptores o epítopos correspondientes. Luego, dividiendo el HED seleccionado por el factor de seguridad, obtenemos el MRSD. Históricamente, el factor de seguridad es 10, pero se puede aumentar o disminuir, según los datos disponibles.
Como ejemplo, tome el medicamento antiepiléptico Pregabalin, Pfizer en su MSDS le da a la dosis de NOAEL para monos 100 mg / kg, que se traduce en 32 mg / kg (HED) o 3.2mg / kg (MRSD). Es de destacar que la Agencia Médica Europea proporciona dosis para la primera fase de ensayos clínicos en el rango de 5-300 mg, pero no pude encontrar informes en los que se mencionaran dosis inferiores a 25 mg.
Así es como se ve el esquema recomendado por la FDA para determinar MRSD en estudios en humanos.
Por supuesto, el enfoque descrito en este artículo está lejos de ser el único, existen otros métodos, incluidos los basados en la construcción de modelos farmacológicos, pero este es un tema para otra discusión, que trataré de desarrollar si este material parece interesante para los lectores.
Referencias
1) Una guía práctica simple para la conversión de dosis entre animales y humanos
J Basic Clin Pharm. Marzo de 2016-mayo de 2016; 7 (2): 27–31.
2) MSDS para tabletas Lyrica Pfizer
3) Traducción de dosis entre animales de laboratorio y humanos en fases preclínicas y clínicas de desarrollo de fármacos.
Drug Dev Res. 2018, 21 de octubre. Doi: 10.1002 / ddr.21461. [Epub antes de imprimir]
4)
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf