Priones, calcio, microbiota, hormonas alimentarias y Alzheimer.

La lucha contra el envejecimiento tiene varias direcciones. Una de ellas son las patologías neurodegenerativas relacionadas con la edad, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. A pesar del estudio activo de sus mecanismos moleculares, aún no han aprendido a resistirlos. Y esto se está convirtiendo en un gran problema para las personas mayores que son más propensas a la neurodegeneración. Los fracasos con la terapia contra la neurodegeneración estimulan a los científicos a buscar otros factores clave involucrados en la patogénesis de las neuropatologías. Consideraremos algunos de ellos con esta revisión.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia en los ancianos con manifestaciones clínicas de deterioro cognitivo y funcional progresivo. Hoy, según cifras oficiales, hay 47.5 millones de personas con demencia en el mundo. 7.7 millones de casos nuevos se registran anualmente. Y se espera que el número de personas con demencia aumente a 75.6 millones para 2030, y para 2050 - 135.5 millones. Hoy, la edad se considera el factor principal para aumentar el riesgo de EA.

La patología AD generalmente se caracteriza por acumulaciones extracelulares de péptidos β-amiloides (Aβ) en placas seniles y depósitos intracelulares de proteína tau hiperfosforilada, que forma ovillos neurofibrilares. Genéticamente, los alelos de apolipoproteína E (APOE) (ε2, ε3 y ε4) conllevan varios riesgos para el desarrollo de AD. Las personas con el alelo ε-4 tienen un mayor riesgo en comparación con las personas con el alelo ε3 más común, mientras que el alelo ε2 está asociado con un riesgo reducido [1]. No hace mucho tiempo, resultó que la patogénesis de la EA puede tener una larga historia y el depósito de amiloide en el cerebro puede preceder a los síntomas clínicos en 10-20 años [2]. Existe evidencia de que la EA está asociada con inflamación crónica tanto en el sistema nervioso central como en la periferia [3-5]. A pesar de un largo estudio, el tratamiento para la EA aún no existe. Todos los intentos de crear una terapia efectiva han fallado hasta ahora. Por lo tanto, los científicos están buscando nuevos enfoques para esta enfermedad.



Fig. 1 La progresión característica de lesiones proteicas específicas en enfermedades neurodegenerativas, determinada a partir de pruebas cerebrales post mortem. Depósitos beta amiloides en la enfermedad de Alzheimer; proteína tau en la enfermedad de Alzheimer; α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson; y TDP-43 para la esclerosis lateral amiotrófica. Tres etapas de neurodegeneración progresiva, de izquierda a derecha, con flechas blancas que indican la supuesta propagación de las lesiones [54].

Calcio y disfunción mitocondrial

Entonces, en agosto de este año, Nature Communications publicó un artículo de John W. Elrod et al., "La violación de la salida mitocondrial de calcio contribuye a la progresión de la enfermedad en modelos de enfermedad de Alzheimer". En él, sobre la base de los resultados obtenidos, los autores plantearon la hipótesis de la importancia primordial de la disfunción mitocondrial y la sobrecarga de calcio en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer [6].

Lo siguiente es una cita del lanzamiento del Sistema de Salud de la Universidad de Temple para este artículo.

“A veces, cuanto más intenta una persona resolver un problema aparentemente insignificante, peor se vuelve. Resulta que las células actúan de manera similar, y tratar de compensar lo que comienza como una deficiencia o disfunción menor puede volverse terrible.
En el caso de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores demostraron que la remodelación del transporte de calcio mitocondrial, que parece ser un intento de las células para compensar la reducción de la producción de energía y la disfunción metabólica, puede ser inicialmente útil, eventualmente se vuelve no adaptativa y contribuye a una disminución de la función mitocondrial y las capacidades congruentes. .

Un nuevo estudio publicado en la revista Nature Communications es el primero en vincular los cambios no adaptativos en el transporte de calcio en las mitocondrias (células generadoras de energía) con la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Así es como el líder del estudio, John W. Elrod, explica la esencia del descubrimiento: “El depósito de amiloide y la patología tau se consideran las principales causas de la enfermedad de Alzheimer y, como resultado, son la dirección principal del desarrollo de la terapia. Sin embargo, los principales ensayos clínicos dirigidos a estas vías han fallado en todas partes ".

"Pero hasta ahora nadie ha investigado el efecto del transporte de calcio alterado
hacia y desde las mitocondrias en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Nuestro estudio actual proporciona el eslabón perdido entre estas dos hipótesis para la patogénesis del Alzheimer ".

El transporte de calcio en las mitocondrias juega un papel importante en muchas funciones celulares y requiere la participación efectiva de múltiples proteínas. Uno de los reguladores clave de este proceso es una proteína conocida como NCLX, que fue descubierta previamente en el laboratorio J. Elrod como participante en la regulación del transporte de calcio desde las células del corazón. La expresión de NCLX también es importante para el transporte mitocondrial de calcio en las neuronas.

En un nuevo estudio, John W. Elrod y sus colegas examinaron el papel de la absorción de calcio mitocondrial por las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. Para hacer esto, el equipo utilizó un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, en el que los animales poseían tres mutaciones genéticas que causan una patología relacionada con la edad comparable a la progresión de la enfermedad de Alzheimer en humanos.

A medida que los ratones con tres mutaciones envejecen, los investigadores observaron una disminución constante en la expresión de NCLX. Esta disminución fue acompañada por una disminución en la expresión de proteínas que limitan la acumulación de calcio mitocondrial, lo que conduce a una devastadora sobrecarga de calcio. La pérdida de NCLX también se asoció con una mayor producción de agentes oxidantes que dañan las células.

Para comprender mejor el significado fisiológico de la pérdida de NCLX, los científicos suprimieron por completo la expresión de NCLX en el cerebro de los ratones con Alzheimer. El análisis del tejido cerebral de estos ratones mostró que una disminución en NCLX y la consiguiente pérdida de flujo de calcio de las mitocondrias aceleran la acumulación de patología amiloide beta y tau.

“Nuestros resultados muestran que la remodelación desadaptativa de las vías para compensar la desregulación del calcio, que puede estar diseñada para mantener la producción de energía en las células, conduce a la disfunción neuronal y a la patología de la enfermedad de Alzheimer. Además, nuestros datos indican que la acumulación de beta amiloide y la patología tau en realidad se encuentran por debajo de la disfunción mitocondrial en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, lo que abre una nueva dirección terapéutica ". [7]

Microbiota intestinal y dieta

Además de las mitocondrias y el calcio, posiblemente una dieta y una microbiota intestinal también afectan significativamente el desarrollo de la EA. Desde 2014, los investigadores han demostrado el papel potencial de los microbios patógenos, incluidos los intestinales, en el desarrollo y la progresión de la EA. Como ya se sabe hoy, la microbiota intestinal es un componente importante de la salud humana. Los microbios intestinales desempeñan funciones clave para la salud humana, incluida la extracción de energía, la biosíntesis de vitaminas, la protección contra el crecimiento excesivo de patógenos, etc. La colonización microbiana del intestino ocurre durante el parto, es muy dinámica en la infancia y se convierte en una estructura adulta a los 3 años de edad.

Se ha establecido que los cambios en la composición de un ecosistema microbiano complejo están asociados con el desarrollo de diversas enfermedades gastrointestinales y metabólicas, incluidas la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes [8]. Recientemente, se ha prestado mucha atención a la influencia de la microbiota intestinal en la función del sistema nervioso central, que a menudo se denomina eje del intestino: el cerebro. Los cambios en el microbioma intestinal están asociados con afecciones neurológicas, incluidos trastornos del espectro autista, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson [9-11].

Los estudios en modelos animales de EA han demostrado que las alteraciones en la microbiota intestinal pueden afectar la tasa de deposición de amiloide [12,13]. En personas con EA, los científicos observaron una disminución en la diversidad microbiana del microbioma intestinal, en contraste con un grupo de control formado por personas de edad y género. Se revelaron diferencias entre los tipos de bacterias, incluida una disminución de Firmicutes y Actinobacteria (incluidas Bifidobacteriaceae) y un aumento de Bacteroidetes en el microbioma de las personas con EA [14].

Junto con otros factores, la dieta puede desempeñar un papel en la patología de la EA. Un mayor riesgo de desarrollar demencia se asocia con una dieta alta en grasas saturadas y carbohidratos simples, lo que se llama una dieta "occidental". Por el contrario, las dietas con un alto contenido de grasas mono y poliinsaturadas, vegetales, frutas y proteínas bajas en grasa están asociadas con un riesgo reducido de AD [15-17].

En 2013, la UNESCO incluyó la dieta mediterránea en la "Lista representativa del patrimonio cultural inmaterial de la humanidad" [18]. La dieta de estilo mediterráneo es una dieta equilibrada caracterizada por una alta ingesta de fibra, aceite de oliva, frutas, nueces, verduras y cereales; consumo moderado de pescado y aves de corral; bajo consumo de productos lácteos, carnes rojas, productos cárnicos y dulces. Así como el consumo de vino con moderación [19]. Se ha encontrado que la dieta mediterránea está asociada con una disminución en la frecuencia de ciertas enfermedades crónicas, como obesidad, diabetes tipo 2, cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer [17, 20, 21].

Aunque los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros, la evidencia reciente sugiere que la modulación del microbioma intestinal y los metabolitos microbianos es uno de los posibles factores que median los efectos sobre la salud de la dieta mediterránea [20, 22].

En personas con trastornos congestivos leves, los científicos han descubierto que ciertas bacterias están asociadas con marcadores de la enfermedad de Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo. Una dieta cetogénica mediterránea modificada (MMKD) cambió los microbiomas intestinales y disminuyó los niveles de uno de los principales marcadores de AD, Aß42. MMKD se redujo en carbohidratos, con la parte principal de la dieta son las grasas y proteínas derivadas del aceite de oliva y el pescado. Varios mecanismos de acción de la dieta cetogénica, incluida una disminución de la hiperexcitación neuronal, un aumento del metabolismo mitocondrial, una disminución del estrés oxidativo y la inhibición de mTOR, pueden afectar los procesos patológicos en la EA [23].

Después de 6 semanas de dieta MMKD, los participantes con deterioro cognitivo leve, que a menudo preceden a la EA, mostraron una disminución en el lactato y un aumento en el butirato, así como cambios positivos en el microbioma intestinal y una disminución en el líquido cefalorraquídeo Aß42 [24].

En confirmación del importante papel de la microbiota intestinal en la patogénesis de la EA, tres estudios sobre el trasplante de microbiota fecal se publicaron inmediatamente este año. La microbiota intestinal normal de ratones sanos se trasplantó en ratones transgénicos con el modelo AD. En todos los casos, se produjo una mejora notable en la condición de los animales con EA: “Nuestros resultados mostraron que el uso de FMT (trasplante de microbiota fecal) puede mejorar el déficit cognitivo y reducir la deposición de amiloide (Aβ) en el cerebro en ratones transgénicos (Tg) APPswe / PS1dE9. Estas mejoras fueron acompañadas por una disminución en la fosforilación de la proteína tau y los niveles de Aβ40 y Aβ42. Observamos un aumento en la plasticidad sináptica en ratones Tg, mientras que la expresión de proteína PSD-95 y la expresión de sinapsina I aumentaron después de FMT. También observamos una disminución en los niveles de COX-2 y CD11b en ratones Tg después de FMT. También encontramos que el uso de FMT causó cambios en la microbiota intestinal y los SCFA (ácidos grasos de cadena corta). Por lo tanto, FMT puede ser una estrategia terapéutica potencial para AD "[42-44].

Naturaleza priónica de las neuropatologías.

También este año llegó otra noticia importante sobre el Alzheimer. El primer estudio prospectivo se publicó mostrando un mayor riesgo de EA después de una transfusión de sangre. El grupo de estudio consistió en 63,813 pacientes que se sometieron a una transfusión de sangre, y la misma cantidad de personas en el grupo de control. El período de seguimiento fue de 10 años. Los resultados mostraron que las personas que se han sometido a una transfusión de sangre tienen un riesgo 1.73 veces mayor de demencia y un riesgo 1.37 veces mayor de Alzheimer que aquellos que no lo hicieron. Los pacientes que recibieron transfusiones de glóbulos rojos lavados tenían un riesgo 2.37 veces mayor de desarrollar demencia en comparación con aquellos que no [45].

Aunque los autores son cautelosos en sus conclusiones, una de las posibles razones de este importante descubrimiento puede ser la naturaleza priónica de la enfermedad de Alzheimer. Y vale la pena contarlo con más detalle.

Uno de los primeros trabajos innovadores sobre este tema se publicó en 2015 en la revista Nature. Sebastian Brandner y sus colegas examinaron muestras de cerebro post mortem de personas que murieron por la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o "enfermedad de las vacas locas". Esta enfermedad tiene una naturaleza priónica. Las personas cuyo cerebro fue estudiado por científicos se infectaron como resultado de inyecciones de la hormona del crecimiento infectada con priones. Tenían una edad promedio de 36-51 años, y además de los priones, su tejido cerebral contenía acumulaciones de beta amiloide. Todas estas personas no tenían una predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer. Además, los científicos examinaron a 116 pacientes con otras enfermedades priónicas de la misma edad y mayores de 10 años. Ninguno de los examinados mostró acumulaciones de beta amiloide en el cerebro. Esto permitió a los científicos sugerir que la beta amiloide apareció en el cerebro de personas con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por la misma razón que los priones, como resultado de la infección con hormonas de crecimiento por inyecciones infectadas [46].

En 2018, salieron dos trabajos más de este equipo de científicos. Nature publicó su artículo en el que informaron los resultados de un estudio de muestras de hormona de crecimiento obtenidas de la glándula pituitaria humana que causaron el desarrollo de la enfermedad por priones. “Dada la importancia de nuestra hipótesis para la salud pública, hemos comenzado la identificación y el análisis bioquímico de los viales de archivo de c-hGH (hormona del crecimiento). Aquí mostramos que ciertos lotes de c-hGH que han sido utilizados por pacientes con patología de Creutzfeldt-Jakob y grupos Aβ tienen niveles significativos de Aβ40, Aβ 42 y proteínas tau. Y este material puede causar la formación de placas Aβ y angiopatía amiloide cerebral en ratones que expresan la proteína precursora amiloide humana. Estos resultados confirman la presencia de Aβ en los viales de c-hGH archivados y son consistentes con la supuesta transmisión iatrogénica (es decir, mediada por procedimientos médicos) de la patología de Aβ a los humanos ”, concluyen los autores del estudio [47].

En el segundo trabajo del mismo año, S. Brandner et al. proporcionó datos que muestran la posibilidad de infección con beta-amiloides durante las operaciones neuroquirúrgicas. "Aquí presentamos a cuatro pacientes que se sometieron a procedimientos neuroquirúrgicos en la infancia o la adolescencia y recibieron aproximadamente tres décadas después hemorragia intracerebral causada por angiopatía amiloide cerebral severa (AAC). Ninguno de estos pacientes tenía mutaciones patogénicas asociadas con el desarrollo temprano de la patología Aβ. Además, identificamos cuatro pacientes con antecedentes de intervención neuroquirúrgica y posterior desarrollo de AAC en la literatura ”[48].

Un año antes, un sensacional estudio realizado por científicos chinos se convirtió en una sensación. El flujo sanguíneo se combinó en ratones sanos y transgénicos con EA, lo que resultó en acumulaciones de beta amiloide en animales salvajes normales en el cerebro. De hecho, la infección por amiloide se produjo a través de la sangre de un animal enfermo a uno sano. "En este estudio, usando un modelo de parabiosis entre ratones AP transgénicos APsswe / PS1dE9 y sus contrapartes salvajes, encontramos que el Aβ humano, derivado de ratones modelo transgénicos AD, ingresó a la circulación sanguínea y se acumuló en el cerebro de los ratones de tipo salvaje, y se formó una angiopatía amiloide cerebral y placas Aβ después de un período de parabiosis de 12 meses. Se encontraron patologías de tipo AD asociadas con la acumulación de Aβ, que incluyen hiperfosforilación de tau, neurodegeneración, inflamación y microhemorragias, en los cerebros de ratones parabióticos de tipo salvaje. Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el primero en revelar que el Aβ que se origina en la sangre puede penetrar en el cerebro, formar patologías relacionadas con Aβ y causar deficiencia neuronal funcional ”[49].

El peso de esta hipótesis sobre la posibilidad de infección y la mayor propagación de beta-amiloide según el principio del prión viene dado por el hecho de que está respaldado por el descubridor de priones, el premio Nobel Stanley Pruziner. En 2019, el trabajo de S. Pruziner y sus colegas apareció en Science Translational Medicine, en el que proporcionaron nuevas pruebas para esta hipótesis [50].

Lo que es digno de mención: la segunda y tercera neuropatología más comunes después de la EA, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, también se pueden diseminar por todo el cuerpo de forma similar a un prión. Y hay una serie de estudios sobre esto [51, 52]. Por lo tanto, los grupos de alfa-sinucleína, el principal participante en la enfermedad de Parkinson, como se describe en un trabajo reciente en 2019, aparecen primero en el intestino y luego se mueven a través de otros tejidos como los priones.Además, estos grupos en el tracto gastrointestinal se pueden detectar, según los científicos, 20 años antes del inicio de los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson. “ En este nuevo estudio, descubrimos exactamente cómo se puede propagar la enfermedad desde los intestinos de las personas. Probablemente no podremos desarrollar tratamientos efectivos que detengan la enfermedad sin saber dónde comienza y cómo se propaga, por lo que este es un paso importante en nuestro estudio de la patología. La enfermedad de Parkinson es una enfermedad compleja que todavía estamos tratando de entender. Sin embargo, gracias a este estudio y un estudio similar en los EE. UU., Que recientemente condujo al mismo resultado con ratones, se sugiere que la enfermedad comienza en los intestinos de los pacientes " , dice uno de los autores del trabajo, P. Borghammer [53].

Z. Zhang et al. Obtuvieron datos interesantes sobre mecanismos "relacionados" similares de la patogénesis de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Demostraron que la misma enzima, la asperagina endopeptidasa (AEP), escinde tanto la proteína tau en AD como la alfa-sinucleína en PD, lo que conduce a su agregación y neurotoxicidad [54].

Está claro que la naturaleza similar a los priones de la distribución de las tres principales patologías neurodegenerativas difícilmente puede ser un accidente. Aunque la posibilidad de infección desde el exterior se muestra hoy solo para la enfermedad de Alzheimer. En 2019, los científicos estadounidenses, J. Weickenmeier et al., Pudieron poner la base teórica bajo la hipótesis del prión para estas tres neuropatologías. Crearon un modelo físico para ellos que explica las características similares a los priones de la neurodegeneración en el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica: "Nuestros resultados muestran que las proteínas plegadas de forma inadecuada en diversas enfermedades neurodegenerativas crecen y se propagan de acuerdo con la ley universal, que sigue los principios físicos básicos de la reacción no lineal y la difusión anisotrópica. Nuestros resultados confirman el concepto del principio fundamental general de la patogénesis de una amplia gama de trastornos neurodegenerativos: el paradigma del prión ". Los fanáticos de fórmulas y ecuaciones complejas podrán disfrutar leyendo este artículo [55].

Bueno, y además de los priones, hablaremos sobre una característica interesante más descubierta de un cerebro de personas con AD. Como lo demuestran los científicos británicos, Shelley J. Allen et al., El tejido cerebral de pacientes con EA contiene una cantidad anormalmente grande de microbios sesgados hacia P. acnes . " P. acnes , , , - . , , , , . ( Propionibacteriaceae ) , , ; , , . , Actinobacteria ( P. acnes) aumenta la AD cerebral a expensas de las proteobacterias. La capacidad de P. acnes para estimular de manera inespecífica el sistema inmune innato está bien documentada ", escriben los autores de [56].

Hormonas "nutricionales" en la patogénesis de la EA

También en trabajos recientes, los científicos descubrieron que la hormona del hambre grelina posiblemente esté involucrada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se han descubierto receptores de grelina en el hipocampo. El hipocampo es un área del cerebro que es importante para el aprendizaje, la memoria y las emociones. En AD, esta es una de las primeras áreas donde ocurre la muerte celular y el daño debido a la formación de acumulaciones de beta amiloide. En un hipocampo sano, la grelina se une a su receptor, GHSR1α. Esto entonces media la activación del receptor de dopamina D1 (DRD1). La modulación de DRD1 por GHSR1α es crítica para la función de las sinapsis del hipocampo y la reorganización sináptica a través de la vía de señalización Gαq-Ca 2+, que es fundamental para la formación de la memoria.

El papel de GHSR1α en la función sináptica del hipocampo ha permitido a los científicos sugerir que la disfunción del receptor puede contribuir al déficit sináptico en el hipocampo observado en la EA.

Investigadores de la Universidad de Dallas estudiaron este tema utilizando muestras de cerebro de personas que padecen AD y un modelo animal de AD. La hipótesis de los científicos era que la disociación (es decir, la separación) entre los receptores de grelina y dopamina puede ser el factor que afecta la capacidad cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Los científicos han podido encontrar que el amiloide β inhibe la activación de GHSR1α. Lo que a su vez interrumpe la activación mediada por GHSR1α de DRD1 en el hipocampo de personas con EA. En un modelo animal, los investigadores inyectaron a dos ratones con AD activando los receptores de grelina y dopamina en el hipocampo, MK0677 y SKF8129. Esta combinación evitó la inhibición del receptor GHSRr1α por el β-amiloide, mitigando el daño sináptico al hipocampo y mejorando el aprendizaje y la memoria de los roedores [25].

Característicamente, la grelina no es la primera hormona "alimentaria" que puede asociarse con el deterioro cognitivo y el Alzheimer. Antes de esto, descubrieron el efecto de la insulina con resistencia a ella, incluso llamando a la diabetes tipo 3 de Alzheimer.

Como la evidencia sugiere, la EA puede ser una enfermedad metabólica del cerebro que progresa lentamente. Y numerosos estudios demuestran una relación compleja entre el síndrome metabólico (MetS) y la EA. Las personas con diabetes y obesidad tienen un mayor riesgo de desarrollar EA. Al mismo tiempo, los pacientes con EA a menudo desarrollan hiperglucemia y resistencia a la insulina (IR). La IR como una violación de la señalización de insulina es una característica común de MetS y AD. Y, según los científicos, es un vínculo clave entre las dos enfermedades. La señalización de insulina regula los niveles de Aβ y tau, y Aβ tiene un efecto negativo sobre la señalización de insulina. Por lo tanto, la disfunción de señalización de insulina puede mejorar la patología de Aβ y tau, y una mayor producción de Aβ puede exacerbar aún más la IR.Los datos acumulados también indican que la EA está estrechamente relacionada con la disfunción de la señalización de la insulina y el metabolismo de la glucosa en el cerebro, lo que lleva a algunos investigadores a atribuir la EA a la diabetes tipo 3 o al estado cerebral resistente a la insulina [26, 27].

La insulina es secretada por las células beta del páncreas y entra al sistema nervioso central, cruzando la barrera hematoencefálica de manera regulada y saturada. La síntesis de insulina en el cerebro en sí es aún un tema de discusión [28]. Los receptores de insulina (InsRs) se expresan ampliamente en el cerebro, incluido el bulbo olfatorio, la corteza cerebral, el hipocampo, el hipotálamo y la amígdala [29]. InsRs están más concentrados en las neuronas en comparación con las células gliales [30].

La transmisión de señales de insulina al cerebro juega un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos, el peso corporal, la reproducción, el aprendizaje y la memoria. La administración intranasal de insulina mejora la memoria de trabajo tanto en estudios en humanos como en animales [31]. Además, los niveles de ARNm y proteína InsR aumentan en la región CA1 del hipocampo durante la formación de la memoria a corto plazo [32]. Esto sugiere que la sensibilidad de las neuronas a la insulina puede aumentar durante el entrenamiento.

La señalización de insulina deteriorada hace que las neuronas sean más vulnerables al estrés metabólico, acelerando la disfunción neuronal. La señalización defectuosa de la insulina se asocia con una disminución de las capacidades cognitivas y el desarrollo de demencia, incluida la EA [33]. El deterioro de las capacidades cognitivas en diabetes y EA está asociado con una disminución en la expresión de InsR y el nivel de insulina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) [34, 35]. Una disminución en la señalización de la insulina, incluida la actividad alterada de la quinasa y la expresión del IRS, con AD empeora con la progresión de la enfermedad [36,37]. Y el aumento de la fosforilación de IRS-1, un factor IR clave, ocurre en el cerebro con AD [38]. Curiosamente, las regiones cerebrales con la mayor densidad de InsR, como el hipocampo y el lóbulo temporal, también son los principales objetivos de la neurodegeneración en AD [39, 40]. Por lo tanto, la señalización de insulina alterada,causado por IR puede tener un gran impacto en el deterioro cognitivo y la EA.

Se prueban varios tratamientos para la diabetes que mejoran la señalización de la insulina para determinar el potencial terapéutico en la EA y la demencia. Aunque los resultados de los ensayos clínicos de TZD han sido decepcionantes, la insulina intranasal y los análogos de GLP-1 todavía se usan activamente como un tratamiento potencial para la EA y han mostrado algunos resultados prometedores. Sin embargo, la insulina intranasal solo es efectiva en las primeras etapas de la EA. Además, la exenatida y la liraglutida aún se encuentran en las primeras etapas de desarrollo terapéutico, y actualmente se están realizando grandes ensayos clínicos [41].

Pero eso no es todo. Resulta que, además de la grelina y la insulina, dos hormonas alimentarias más, entre las adipocinas (hormonas del tejido adiposo), la leptina y la adiponectina pueden participar en la enfermedad de Alzheimer.

Hay estudios recientes de este año:

La obesidad como factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer: el efecto de la leptina y el glutamato

El papel de la leptina y la adiponectina en el deterioro cognitivo asociado con la obesidad y la enfermedad de Alzheimer.

Trabajos anteriores, 2016 y 2018:

disfunción leptina y enfermedad de Alzheimer: datos de estudios celulares, estudios en animales y humanos.

Regulación de la leptina de la función del hipocampo y su papel en la enfermedad de Alzheimer.

Cada vez hay más pruebas de que la leptina tiene propiedades cognitivamente estimulantes, ya que está involucrada en las vías de señalización subyacentes al aprendizaje y la memoria del hipocampo. Sin embargo, una disminución significativa en la capacidad de la leptina para regular la función sináptica del hipocampo ocurre con la edad, y las disfunciones en el sistema de leptina se asocian con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987937

Otra hormona asociada con el tejido adiposo y la inflamación, la resistina, juega un papel importante en la inflamación del hipotálamo y la regulación hormonal:

los mecanismos moleculares que subyacen a la inflamación del hipotálamo inducida por la obesidad y resistencia a la insulina: un papel clave de la vía resistina / TLR4
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418006

Al final, ¿qué sucede? Una serie de "hormonas alimentarias" (grelina, insulina, resistina, leptina, adiponectina), cuya regulación se altera durante el envejecimiento, pueden participar de una forma u otra en procesos neurodegenerativos.

Por lo tanto, no es casualidad que los medicamentos antidiabéticos, metformina y otros, se sometan a estudios preclínicos para contrarrestar la neurodegeneración relacionada con la edad.

Medicamentos antidiabéticos para la enfermedad de Alzheimer: mecanismos de acción y perspectivas de futuro.

Bueno, al final, diremos brevemente cómo una violación del régimen y la calidad del sueño puede asociarse con el desarrollo de AD. En 2018, N. Volkow et al., Publicado en PNAS, en el que mostraron que incluso una noche de insomnio puede aumentar la acumulación de beta amiloide en el cerebro [57].

Y en 2019, científicos de la Universidad de Washington publicaron un estudio que muestra que una disminución en el sueño profundo está asociada con los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer [58].

Para resumir. Las patologías neurodegenerativas más comunes relacionadas con la edad muestran la naturaleza extremadamente compleja de su patogénesis. Para entender cuál y ponerlo en una sola imagen, aún no podemos hacerlo. Todavía no hay medicamentos efectivos contra ellos y ni siquiera está claro sobre qué base deberían crearse. Por lo tanto, lo que una persona puede hacer ahora es llevar un estilo de vida saludable y apoyar, en la medida de lo posible, el trabajo y la investigación dirigidos al antienvejecimiento en general y a la neurodegeneración relacionada con la edad en particular.

La revisión fue preparada por: M. Batin, A. Rzheshevsky.