Ahora le informaremos sobre un nuevo trabajo realizado con la participación de Inflazome (http://inflazome.com/). Esta empresa está registrada en Irlanda, con sede en Dublín. Inflazome desarrolla medicamentos especializados en enfermedades inflamatorias. Financiado por varias becas españolas. Sabemos que algunas personas desconfían de la investigación patrocinada por las empresas de biotecnología, pero este no es el caso. Aún así, el trabajo se realizó a través de subvenciones.
Todo el estudio se puede describir en dos oraciones: los científicos crearon una línea de ratón en la que el gen NLRP3 está eliminado. Como resultado de esto, los ratones vivieron aproximadamente un 30% más que el control y se mantuvieron más saludables. Aquí hay un vistazo al gráfico de supervivencia. WT, la línea azul es de tipo salvaje, ratones de tipo salvaje, NLRP3 - / -, la línea roja son ratones con el gen NLRP3 noqueado. Es cierto que ciertamente no entendimos, pero había alrededor de 60 ratones en total, pero esto no es exacto. Escribieron a los autores para averiguarlo con seguridad.
Y aquí tenemos que pensar un poco. Los científicos finalmente han encontrado un gen adicional, y si este gen se reduce, ¿pueden los ratones extender su vida en un pequeño porcentaje? ¿Quizás también reduje este gen para mí?
El escéptico interno nos dice que es demasiado temprano para alegrarse. Y de hecho: los ratones vivían en condiciones llamadas "condiciones libres de patógenos específicos", es decir, condiciones libres de cualquier patógeno seleccionado. Es decir, tales patógenos que estropean el experimento de los científicos.
El hecho es que el producto del gen NLRP3 es la proteína criopirina, que es importante para la respuesta inmune innata. La criopirina es una proteína citosólica, un receptor similar a Nod de la familia NALP, el componente principal del mismo tipo de inflamasoma.
Inflammasoma es un complejo de múltiples proteínas que se encarga de activar la respuesta inflamatoria. Promueve la secreción de citocinas proinflamatorias: IL-1β e IL-18. Y su secreción, a su vez, causa piroptosis: este es un tipo de muerte celular programada en la que la membrana celular se rompe y se vierte todo su contenido.
Aquí la piroptosis es el proceso muy importante de inmunidad innata del que hablamos. La piroptosis limita la reproducción de patógenos intracelulares.
Ahora necesitamos explicar cómo el gen NLRP3 está asociado con la enfermedad cardiovascular. Y aquí está: el nivel de inflamación asociada con él aumenta después del infarto de miocardio, con aterosclerosis, enfermedad coronaria, miocardiopatía diabética, insuficiencia cardíaca crónica e hipertensión (Bullón et al., 2017; Liu, Zeng, Li, Mehta y Wang, 2017) . Bueno, en general, los marcadores de inflamación están asociados con enfermedades cardiovasculares.
Ya se ha demostrado que una deleción genética (pérdida de un cromosoma con un gen) de NLRP3 en ratones mejora su salud al atenuar múltiples cambios degenerativos relacionados con la edad (Youm, 2013). Además, NLRP3 en ratones viejos aumentó la fuerza muscular y la resistencia y evitó un aumento relacionado con la edad en el número de fibras miopaticas (McBride et al., 2017).
Pero no se ha estudiado el papel de la inflamación NLRP3 en la longevidad y el envejecimiento del corazón. Y en el trabajo del que hablamos aquí, los científicos establecen la tarea de determinar si la desactivación del gen NLRP3 puede afectar la esperanza de vida y potencialmente prevenir el envejecimiento cardíaco.
Para hacer esto, realizaron un experimento en el que midieron muchos marcadores diferentes para ratones. Honestamente, la lista de estos marcadores me hizo sentir profundamente satisfecho, porque lo habría medido yo mismo.
Estos son los marcadores:
- tolerancia a la glucosa en ayunas. Los ratones ayunaron durante la noche durante 16 horas y luego inyectaron glucosa en la cavidad abdominal a una velocidad de 1 g / kg;
- leptina, adiponectina, IGF - 1 en suero;
- biomarcadores séricos: glucosa, triglicéridos, colesterol, ácido úrico, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y creatina quinasa;
- electrocardiografía
Y esto es lo que hicieron:
- En ratones NLRP3 - / - (con el gen NLRP3 deshabilitado), la esperanza de vida promedio se incrementó en un 34% en comparación con el grupo control de animales y la esperanza de vida máxima fue del 29%.
- Los ratones control a los 24 meses eran más calvos que los experimentales.
- Los experimentos fueron más tolerantes a la glucosa.
- Los niveles de glucosa en sangre y de IGF-1 circulante se redujeron en ratones NLRP3 - / - jóvenes y viejos, lo que indica que su sensibilidad a la insulina era mayor que la del control.
- La leptina en NLRP3 - / - joven y viejo estaba aproximadamente al mismo nivel que en el control, pero la proporción de leptina a adiponectina con un mayor nivel de adiponectina fue menor en ratones NLRP3 - / - viejos. La leptina es un regulador de peso, no ha cambiado y está bien. La masa de control y ratones experimentales y la cantidad de alimentos que consumieron tampoco difirieron. Pero un desequilibrio en la proporción de leptina a adiponectina se asocia con ECV, síndrome metabólico y enfermedad del hígado graso no alcohólico.
- Los lípidos plasmáticos fueron menores en ratones NLRP3 - / - viejos.
- Los niveles activos de caspasa 1 e IL-1β fueron mayores en ratones de control más antiguos que en ratones NLRP3 - / -.
- Se observaron niveles elevados de TNF-α, IL-6 e IL-8 aproximadamente iguales en ratones control y NLRP3 - / -. Esto muestra que la pérdida de NLRP3 no afectó el aumento relacionado con la edad en otras vías inflamatorias.
- La masa cardíaca fue mayor en ratones control salvajes en comparación con ratones NLRP3 - / -. La hipertrofia cardíaca, medida por el grosor de la pared del ventrículo izquierdo, aumentó significativamente en ratones salvajes viejos en comparación con ratones NLRP3 - / -
El análisis microscópico electrónico mostró que el número de autofagosomas acumulados se redujo en los corazones de los ratones NLRP3 - / - viejos. Esto se debe a que la inhibición de NLRP3 provocó una mejora en la calidad de la autofagia en el corazón durante el envejecimiento. Los datos obtenidos muestran que la desactivación del gen NLRP3 evitó muchos cambios relacionados con la edad en el corazón, retuvo la función cardíaca en ratones viejos y aumentó la esperanza de vida.
Aquí hay otro detalle importante. En la sección de Discusiones, los autores dicen que un aumento en la tolerancia a la glucosa, una disminución en la proporción de leptina y adiponectina, así como la regulación de la dislipemia, están asociados con vías comunes como IGF-1, PI3K / AKT / mTOR, y también los niveles de autofagia e intracelular de NAD +. Los ratones NLRP3 - / - más viejos tenían niveles séricos bajos de IGF-1. El papel de IGF-1 es contradictorio, pero los autores del trabajo escriben que los bajos niveles de IGF-1 en suero son el producto final de una disminución en la señalización de insulina / IGF-1, que se sabe que prolonga la vida tanto en invertebrados como en vertebrados (Finkel, 2015 )
¿Qué nos enseña este trabajo? ¿Cuál de ellos se puede concluir?
Los autores han medido muchas cosas, por lo que las conclusiones pueden ser diferentes.
Por ejemplo: en el desarrollo de CVD, la inflamación juega un papel importante, pero no de todos modos, sino en el que está involucrada la piroptosis. De hecho, TNF-α, IL-6 e IL-8 no difirieron en ratones control y experimentales.
O esto: todo depende de la insulina y el IGF-1.
O esto: en cualquier situación incomprensible, mida tantos marcadores como sea posible, incluso si le parece que la piroptosis, la tolerancia a la glucosa y la relación leptina / adiponectina no tienen nada en común. Simplemente tome el panel de biomarcadores y mida lo más posible, el resultado será interesante.
O esto: siempre es así con los genes: cortarás uno, todo el sistema funcionará. Y para saber a dónde va, uno debe hacer mapas genéticos, completar bases de datos y estudiar cómo se relacionan estos genes. No, es cierto: ¿quién hubiera pensado que la piroptosis, es decir, la capacidad de una célula para explotar y derramar su contenido en la matriz intercelular cercana, de alguna manera está relacionada con el envejecimiento e incluso a través de la glucosa?
Aquí, echemos un vistazo más de cerca. Los genes no funcionan solos. Todos están unidos entre sí allí, uno regula al otro, el efecto mariposa. Y la emboscada es que vemos muy mal lo que afecta a qué. Nos hurgamos como gatitos ciegos, con la esperanza de encontrar los objetivos terapéuticos correctos. Necesitamos un mapa, guiado por el cual, podríamos encontrar fácilmente un camino desde el punto A al punto B. B es la inmortalidad))
Es por eso que comenzamos a hacer nuestra base de todos estos genes asociados con una mayor esperanza de vida. Hablaremos de eso más tarde, posiblemente en diciembre.
Nuestra tarea es establecer muchas relaciones que juegan un papel decisivo en el posible aumento de la esperanza de vida humana. Además, específicamente este artículo causó mucha discusión en la comunidad de Open Longevity sobre si es posible reproducir sus resultados. Por lo tanto, también es bueno tener una base en los genes del envejecimiento y la longevidad, evaluando la confiabilidad de los resultados científicos.
Aquí está el
texto completo del artículo que discutimos aquí para reflexionar.
D. Bataeva, A. Rzheshevsky, M. Batin.