¿Qué es un reloj epigenético que
escribí una vez? En resumen, hoy es el mejor indicador de la edad biológica, que refleja con mayor precisión el pasaporte, cuánto nos queda por vivir. ¿Por qué son tan importantes las horas épicas? Porque creo que el envejecimiento es un programa epigenético. Alguien llama a esto mi creencia religiosa. Sí, no hay problema, estoy listo para considerar esta tesis como mi "Credo". Bueno, o "Símbolo del Jura": creo que el envejecimiento es el programa epigenético y el té lo rompe.
Después de todo, creo en esto no solo así, sino sobre la base de toda la matriz de datos que hoy cabe en mi cabeza. En el que se le da un lugar especial al reloj de metilación epigenética. Es especial porque con la edad en los mamíferos, la metilación del ADN no solo se “lava” estocásticamente, como cabría esperar de la naturaleza aleatoria de este proceso, sino que a menudo se intensifica por el
contrario , lo que generalmente se correlaciona con una
disminución en la expresión de varios genes
necesarios (
necesario porque que si no fueran necesarios, se apagarían inicialmente, al menos después de la pubertad, y no se apagarían sin problemas a medida que envejecen).
En general, las observaciones de una disminución relacionada con la edad en la expresión de los genes deseados surgen constantemente en el campo del estudio de los mecanismos biológicos del envejecimiento. Un poco más adelante volveré sobre este tema y daré varios trabajos que mostraron una disminución tal en las diferentes especies.
Al mismo tiempo, también se observa el proceso inverso: algunos genes que son completamente innecesarios para nosotros, como las retransposiciones maliciosas, no solo se desactivan a una edad temprana, sino que se mantienen en siete sellos, pero por alguna razón las impresiones se imprimen por alguna razón y esta "quinta columna" comienza su actividad, bombardeando nuestros genes con sus copias. Esto conduce a la hiperactivación de la inmunidad innata, es decir, a la notoria "inflamación", una inflamación estéril relacionada con la edad, que se observa en los ancianos y los animales.
¿Por qué nuestro cuerpo permite que los transposones se liberen después de cierta edad? De hecho, en el ejemplo de otros genes, vemos que es bastante capaz de soportar o incluso aumentar la metilación del ADN con la edad. Y para las células germinales, que se ven obligadas a cero su metilación después de la fertilización, el cuerpo tiene otro mecanismo de protección contra los "genes de tijera" dañinos: el
ARNip . Entonces, ¿por qué, al atardecer de la edad reproductiva, se permite que los transposones se salgan de este control? ¿Qué es esta connivencia indiferente de los genes en relación con el "bagre prescindible" que cumplió su función reproductiva o la fenoptosis dirigida?
Me parece que el segundo. Explicaré por qué. En la naturaleza, hay un ejemplo muy revelador de animales sociales: abejas, hormigas, termitas. Permítanme recordarles que en algunos tipos de termitas, la casta reproductiva vive 80-120 veces más que sus gemelos idénticos, que siguieron el camino de la vida laboral. Entonces, en
un trabajo, los autores mostraron que el útero tiene la misma megadefensa contra los transposones, piRNA, ha estado activo durante muchos años, y en individuos que trabajan disminuye en cuestión de meses:
"Es sorprendente que los genes de la vía del ARN (piRNA) que interactúa con PIWI, que se sabe que silencian [los transposones] en la línea germinal de los animales multicelulares, se suprimieron solo en los trabajadores de más edad, pero no en la casta real".
Bueno, está bien, los transposones son un tema para una publicación separada, y en esto quiero volver a las horas de metilación y analizar en detalle un
trabajo interesante del grupo de
Vadim Gladyshev , en el que analizaron a fondo lo que sucede con la metilación a medida que crecen y envejecen (ratones). Para hacer esto, filmaron el perfil de metilación murina ya en 16 puntos de tiempo, es decir, casi cada 2 meses de vida corta del ratón. Y no solo un "perfil de metilación" de cien o dos sitios, sino que estudió hasta 800,000 sitios de metilación diferentes, de los cuales poco más del 20% cambiaron significativamente con la edad.
Por cierto, vale la pena señalar que para su artículo, los autores utilizaron datos sobre cambios relacionados con la edad en el metiloma de ratón obtenidos por sus colegas del mismo laboratorio en
un trabajo anterior . En ese trabajo inicial, en primer lugar, se creó un reloj de metilación en ratones y, en segundo lugar, se demostró que este reloj se ralentiza debido a varias intervenciones ya conocidas para prolongar la vida del ratón (restricción calórica y todo eso). Por cierto, esos relojes de metilación Gladyshev de ratón fueron
elogiados por el propio Steve Horvath , el relojero epigenético más famoso.
Un artículo importante del grupo Gladyshev.
¿Por qué, en primer lugar, me llamó la atención mi "creyente" en este trabajo? Para estas líneas:
Entre los promotores, encontramos 102 cascadas de genes significativamente asociadas con una disminución de la metilación relacionada con la edad, y 1162 cascadas asociadas con su aumento. Entre las cascadas con metilación reducida se encuentran las cascadas asociadas con la reparación del ADN, los procesos inmunes y la inflamación. En el grupo en crecimiento, las cascadas más comunes se asociaron con procesos de desarrollo. Las cascadas asociadas con el envejecimiento y las intervenciones que prolongan la vida, como las reacciones a los factores de crecimiento, el factor de crecimiento similar a la insulina y el TGFβ, la cascada MAPK, las vías de señalización WNT y Notch, la regulación de las células madre, la respuesta al estradiol y la regulación del metabolismo de los ácidos grasos, también se enriquecieron significativamente. así como vías de regulación transcripcional.
También examinamos la metilación de los genes mismos y encontramos 39 cascadas significativas que perdieron metilación a medida que envejecían, y 987 cascadas cuya metilación aumentó . En los genes, observamos patrones similares en comparación con los promotores. Las cascadas con disminución de la metilación del ADN incluyeron reparación del ADN, función inmune y cascadas relacionadas con la inflamación. Las cascadas de metilación mejoradas incluyeron varias cascadas de desarrollo, así como cascadas relacionadas con el envejecimiento, incluida la regulación del envejecimiento celular y la senescencia, la respuesta a factores de crecimiento como TGFβ, la proliferación y diferenciación de células madre, la cascada MAPK, WNT, señalización Notch y cascadas metabólicas ácidos grasos Además, [en este grupo] se descubrió una vía que incluía la metilación del ADN, incluido el gen DNMT1.
Es decir, ¿qué vemos? En cuanto a las cascadas de genes donde la metilación aumenta con la edad (que, según recuerdo, generalmente se correlaciona con una disminución en la expresión génica)
es diez veces más que aquellas en las que disminuye. Al mismo tiempo, es interesante ver que la metilación de algunos "engranajes" del mecanismo de metilación en sí, como DNMT1, también está aumentando, una de cuyas funciones es duplicar las marcas de metilo cuando el ADN se replica desde la cadena original al hilo en construcción. Quizás es por eso que varios elementos dañinos que están bajo un estricto control represivo a una edad temprana gradualmente se "liberan" a medida que disminuye la efectividad de los sistemas que soportan su metilación. Al mismo tiempo, es doblemente extraño ver que, por alguna razón, el cuerpo tiene suficiente energía y atención para volver a notar genes previamente activos. Más bien, es extraño para aquellos que no creen que los genes puedan tratar deliberadamente de matar a este mismo organismo. Para nosotros, los Testigos de Fenoptosis, todo es lógico.
¿Pero sabes lo que es gracioso? Que los autores de este trabajo están convencidos de estocástico, es decir, personas que consideran el envejecimiento no un programa, sino una acumulación aleatoria de daños.
Así es
como uno de los coautores del artículo
interpreta lo que vio, Alexander Tyshkovsky:
Sobre el reloj [metilación] y su determinismo. Cuando analizamos cambios específicos en el perfil de metilación con la edad, vimos 2 patrones principales.
El primero es el aumento de la entropía (explica el cambio en el estado de metilación con la edad en más de la mitad de los sitios). Los sitios que se notan absolutamente comienzan a desmetilarse con la edad, y viceversa. ¿Se determinan estos cambios? Si por supuesto. ¿Están programados? No, porque se explican por estocásticos puros: el nivel de metilación de sitios completamente notados no puede ser aún mayor, solo puede caer (lo que sucede), lo mismo es cierto desde el lado opuesto. En otras palabras, su estado de metilación se mueve en la dirección del promedio desde diferentes lados como resultado de una caída en el control del estado de metilación.
El segundo patrón es una disminución en la metilación (y un aumento en la activación) de los genes asociados con el mantenimiento del cuerpo y la reparación del daño (por ejemplo, la reparación del ADN y los genes de respuesta inmune). ¿Es este un programa? Si Pero no envejece, sino repara el daño que aumenta con la edad. Cuando el automóvil está defectuoso, el propietario "programado" lo lleva al taller de reparación de automóviles. Pero esto no significa que haya un programa de avería de automóviles.
Entropía de nuevo
Oh, esa entropía. De vez en cuando aparece en la conversación sobre el envejecimiento. Bueno, sí, sí, con el envejecimiento, la entropía aumenta, y por alguna razón a velocidades muy diferentes en diferentes formas, pero,
como ya escribí , no porque alguna ley física la obligue a hacerlo, sino porque los genes le permiten hacerlo. , e incluso ayuda en todos los sentidos. Cuando los genes necesitan reducir la entropía del cuerpo, pueden hacerlo muy bien, durante la embriogénesis, por ejemplo, o a medida que maduran. Algunas especies, incluso las extremidades cortadas en la edad adulta, pueden crecer, incluida la cabeza, como las planarias. Pero habrá una publicación separada sobre este fenómeno, y volvamos a la tesis de Alexander sobre la entropía. ¿Sobre la base de qué datos sacó tales conclusiones?
A juzgar por los gráficos de su artículo, basados en estos datos para ratones:
(c) Shantrop entropía de los sitios que cambian significativamente (o no cambian) con la edad.
(d) Shannon entropía de los sitios que aumentan y disminuyen significativamente con la edad.... y estos datos para personas:
Cambios relacionados con la edad en la entropía del metiloma de ADN humano.
(A) Entropía de Shannon de los sitios que cambian significativamente (o no cambian) con la edad en 651 muestras humanas de 19 a 101 años. La prueba de permutación se realizó para evaluar la diferencia en la entropía entre los grupos cambiantes y no cambiantes.
(B) Entropía de Shannon de los sitios que aumentan y disminuyen significativamente con la edad en 651 muestras humanas de entre 19 y 101 años. La prueba de permutación se realizó para evaluar la diferencia en la entropía para los grupos crecientes y decrecientes.Para ser honesto, no veo mucho crecimiento en la entropía aquí, especialmente entre las personas. En contraste, la entropía promedio de los sitios de metilación es sorprendentemente estable con la edad. Además, en aquellos sitios humanos donde la metilación disminuye con la edad, la entropía generalmente disminuye (el gráfico más bajo, puntos azules).
Vale la pena mencionar aquí que la disminución relacionada con la edad en la entropía de nuestra metilación que se muestra en los gráficos es bastante consistente con un fenómeno muy interesante: después de 75-80 años, la propagación de la epigenética en diferentes personas, en lugar de crecer de manera monótona, comienza a disminuir por el contrario. Al principio lo vieron con los gemelos:
“Existe evidencia experimental de que las vibraciones epigenéticas pueden dejar de divergir en personas muy mayores. En estudios de gemelos, la variación en la metilación del genoma global aumentó gradualmente a 75 años, pero mostró una tendencia a la baja en el grupo de gemelos más antiguo (76–88 años) ".
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408
Y luego y no solo para ellos:
“La divergencia epigenética relacionada con la edad, paradójicamente como es, entra en convergencia en etapas posteriores de la vida.
Encontramos que el tejido cerebral de las personas mayores (> 75 años) se vuelve más similar, tanto epigenéticamente como transcripcionalmente, en comparación con las personas más jóvenes ".
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8
Me permitiré algunas letras; en principio, observamos algo similar en la vida. La dispersión en los niveles de salud de las personas en una cohorte de 50-60 años es bastante grande: a esta edad todavía hay muchos zinger, pero a los 80 años casi todas las personas son bastante decrépitas. Quizás esto es lo que refleja la dinámica de la metilación. De hecho, esto es muy triste, porque muestra que no importa cuánto intentemos mantener a nuestra juventud llevando un estilo de vida saludable, parece que a cierta edad aún nos pondremos al día con nuestros compañeros menos disciplinados en términos de decrepitud. Es decir, nuestros caminos de envejecimiento convergen.
Por cierto, es curioso que la convergencia de los caminos de envejecimiento
también se remonta entre ricos y pobres: el dinero puede aumentar significativamente sus posibilidades de sobrevivir a 75, pero no a 100:
Bien, volvamos a nuestros ratones y su entropía. Lo último que quería decir sobre este tema es que, si nos fijamos bien, está claro que durante la gran mayoría de la vida del ratón, el nivel de entropía de su metilación permanece aproximadamente sin cambios, casi hasta 2 años de vida (y la esperanza de vida promedio de un ratón es 2 , 5 años). Aquí están los mismos datos de ratón de los autores, solo en más gráficos visuales:
Aumentos relacionados con la edad en la entropía del metiloma de ADN.
(A) Entropía de Shannon de 141 muestras de ratones C57BL / 6, calculadas para cada sitio.
(B) Entropía de Shannon de las mismas muestras, calculadas solo para los sitios que cambian significativamente con la edad.Si cierra las partes correctas de los gráficos con la mano (después de 22-24 meses), casi no se ve crecimiento.
Metilación con la edad
Bueno, que Dios la bendiga con entropía. Echemos un vistazo más de cerca a la metilación en sí. ¿Cuán cierta es la tesis de que los cambios de metilación
"se explican por estocásticos puros: el nivel de metilación de sitios completamente notados no puede ser aún mayor, solo puede caer (lo que sucede), lo mismo desde el lado opuesto" ? Aquí hay un gráfico muy indicativo de los cambios de metilación para todos los cientos de miles de sitios que los autores del mismo trabajo observaron:
(a) Cambios relacionados con la edad en la metilación del ADN, mostrados como una gráfica de densidad que representa todos los sitios CpG detectados.
(b) Igual que en (a), pero las parcelas incluyen solo los sitios CpG que cambian significativamente con la edad.A la izquierda están todos los sitios en general, y a la derecha están solo aquellos que han cambiado significativamente con la edad. Que vemos Que con la edad, la imagen global de la metilación cambia muy levemente: en el gráfico de la izquierda, las curvas azules (ratones jóvenes) son casi indistinguibles de las rojas (ratones viejos). E incluso si observa solo aquellos sitios que cambian significativamente con la edad, la imagen no difiere radicalmente. Además, los principales cambios ocurren a una edad bastante madura (después de 20 meses).
Esto se ve aún mejor si observa no solo todos los sitios, sino también los biológicamente significativos. Por ejemplo, en las secciones iniciales de genes (cuyo nivel de metilación está
inversamente correlacionado con el nivel de su expresión):
Cambios relacionados con la edad en la metilación del ADN de los genes. La posición relativa se calculó para cada gen (0 corresponde al TSS y 1 al final del gen) y se extendió en ambas direcciones hasta la longitud del gen. Las líneas de puntos (muestras individuales) y las líneas gruesas (grupos de edad) se calcularon mediante un modelo aditivo generalizado utilizando sitios significativos.La edad en que las curvas comienzan a ponerse muy rojas es de 20 a 22 meses. Como se puede ver en el gráfico anterior, hasta esta edad, la metilación de secuencias iniciales de genes prácticamente no cambia. Y después de eso, no crece tanto como en otros lugares.
Y en otras zonas biológicamente significativas, es visible una dinámica más pronunciada. Por ejemplo, la metilación de
ARN largos no codificantes (dnaRNA), que son un mecanismo importante de "sintonización" epigenética de diversos procesos celulares. Su metilación comienza a aumentar incluso a la edad "azul", y cambia mucho más notablemente:
Cambios relacionados con la edad en la metilación del ADN de ciertos elementos genómicos.
(A) Cambios relacionados con la edad en la metilación de ARN largos no codificantes. Las posiciones relativas se muestran como 0 (donde comienza el elemento) y 1 (donde termina el elemento) y extendidas aguas arriba (-1) y aguas abajo (2) de acuerdo con la longitud de la región genómica. Las líneas se calcularon mediante un modelo aditivo generalizado basado en los sitios significativamente cambiados. El esquema de color muestra la edad, las líneas punteadas muestran muestras individuales y las líneas gruesas muestran grupos de edad.En los retrotransposones maliciosos, la dinámica se invierte; su metilación disminuye con la edad:
Cambios relacionados con la edad en la metilación de elementos repetitivos en el genoma.Además, también cae a una velocidad bastante alta y con un inicio temprano, "azul". Es decir, estos antiguos genes saltadores se despiertan en ratones mucho antes de la vejez, y con cada mes posterior su actividad aumenta.
Y formalmente, sí, la metilación a menudo cae o aumenta en la dirección del valor promedio de 0.5. Pero! Si la caída de la metilación puede explicarse completamente por el proceso pasivo de su "dilución" durante la copia (bueno, DNMT1 no pudo reproducir todas las marcas de metilo con una precisión del 100%), entonces su crecimiento mediante un proceso aleatorio es difícil de explicar. Debido a que la metilación del ADN es un proceso activo, la etiqueta de metilo en la citosina en sí no se pegará. Parafraseando a Mayakovsky, si las etiquetas se pegan, entonces alguien lo necesita.
Además, vemos que en regiones biológicamente significativas, por ejemplo, en promotores o en los primeros exones de genes, el crecimiento de la metilación ocurre con mucha más frecuencia que su disminución. Este es el momento de recordar la cita de los autores de este trabajo, que cité al principio, donde había 10 veces más sitios de metilación en aumento que sitios en caída. Aquí, en este gráfico muy visual, se muestra la dinámica de la metilación y otras áreas funcionalmente significativas del genoma:
Pendiente de regresión de regresión lineal para cada región genómica, incluidos solo los sitios significativos, según el análisis RefFreeEWAS.Como podemos ver, el número de áreas funcionales donde aumenta la metilación (pendiente de regresión> 0) eclipsa las áreas donde se metila (pendiente <0). Quiero enfatizar aquellas áreas cuyo crecimiento de la metilación
generalmente se correlaciona con una disminución en la expresión de sus genes: promotores, 5'UTR y los primeros exones. En el gráfico anterior, su metilación aumenta a la tasa más alta: su pendiente de regresión es 0.03. A juzgar por otros gráficos en el artículo, la unidad de medida para esta pendiente es el porcentaje de cambio del nivel de metilación en 1 mes de vida del ratón.
Es decir, el nivel de metilación de cada región genómica se normaliza del 0% (no metilado en absoluto) al 100% (completamente notado), y por lo tanto el valor de 0.03 de la pendiente de la línea de regresión significa que en 1 mes el nivel de metilación de estos elementos aumenta en promedio en 3%, y durante 30 meses, en un 90% (es decir, crecimiento sin capitalización). Un valor negativo significa que la metilación disminuye con la edad.La pregunta razonable es cómo puede crecer el nivel de metilación de las islas CpG (islas de metilación) a una tasa del 4% por mes; después de todo, luego, en 30 meses de vida promedio del ratón, la metilación de estas áreas debe exceder el límite teórico del 100%. Quizás este sea un artefacto de regresión lineal para datos no lineales: supondré que la metilación de estas regiones aumenta considerablemente en los primeros 20 meses de vida de los ratones, y prácticamente no cambia en los restantes.Aunque ver la tasa de crecimiento de la metilación de los primeros exones en 3.5% por mes también es muy extraño, porque en el gráfico general de las secciones iniciales de los genes vemos que durante toda la vida del ratón el nivel de metilación de ellos aumenta en no más del 20%, del 10% al 30 % (o incluso solo hasta un 25%, si se mira de cerca):En otros gráficos, la diferencia en los niveles de metilación entre ratones de 3 y 35 meses rara vez supera el 30%. Por lo tanto, como en la regresión de los autores del artículo, resultaron ángulos de inclinación tan grandes de las curvas, no entiendo realmente.¿Qué sucede con los sitios de vigilancia de metilación?
El análisis de 800,000 sitios de metilación es ciertamente interesante, pero ¿quizás en una gran cantidad de información perdemos algunos procesos críticos para el envejecimiento? En primer lugar, miraría la dinámica de no todos los sitios, sino aquellos que están incluidos en las horas de metilación, es decir, sitios cuya dinámica es altamente conservadora entre diferentes animales de la misma edad. De hecho, en los relojes de metilación, no hay 800,000 sitios, sino solo decenas o cientos (dependiendo del relojero), y estos sitios son especiales, ya que a menudo son universales para las células de división rápida y para células que se dividen lentamente o no con la edad.Esto, por cierto, es la singularidad del reloj de metilación: el más preciso de ellos (por ejemplo, el reloj Horvat) muestra casi el mismo "tiempo" en neuronas, linfocitos y docenas de otros tejidos:
¿Qué genes en los relojes cambian más con la edad?
Por cierto, tenía curiosidad, pero ¿qué tipo de genes están ubicados en el 10% restante de los sitios, es decir, aquellos en los que la metilación es muy diferente entre jóvenes y viejos? Aquí están los 20 mejores sitios en cada lado:Por desgracia, eso no me dice mucho, bueno, sí, la metilación en algunos activadores de linfocitos disminuye con la edad, aumenta en algunas proteínas ribosómicas, pero, en general, todo está nublado. Afortunadamente, hay personas mucho más inteligentes que también tenían curiosidad sobre la respuesta a la misma pregunta y que realizaron un análisis más exhaustivo. Estos son Morgan Levin y sus coautores, creadores de las horas de metilación PhenoAge , que no están diseñadas para la edad cronológica, sino para, como son políticamente correctas, la "edad fenotípica". O, si descartamos la corrección política, hasta la muerte. Entonces, en su reloj, Morgan vio los siguientes cambios funcionales con la edad:Entre esas cascadas que han tenido una correlación positiva con el envejecimiento ( aumento de la expresión ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .
, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .
Aquí, mi mirada se enganchó a lo siguiente: el hecho de que la inflamación crónica crece con la edad se conoce desde hace mucho tiempo, pero ver otra confirmación de la activación global de la respuesta de interferón de primer tipo fue muy interesante. Después de todo, esta respuesta se centra en la lucha contra los virus (“¡Achtung, ADN en el citoplasma!”), Y hay evidencia ( 1 , 2 , 3 ) de que estamos hablando no solo de virus externos, sino también de virus internos: retrovirus de transposones que viven en nuestro genoma, y se activó en algún lugar después de 45-50 años. Andrei Gudkov incluso acuñó el término para esta fraternidad: "retrobioma", y junto con sus colegas mostraronque si suprimimos la actividad de los retroelementos usando inhibidores de la transcriptasa inversa (que crea el ADN de estos retroelementos en el citoplasma), la actividad del interferón se reduce significativamente. En general, los transposones son una canción separada que merece su propio artículo.Los relojes son diferentes.
Por cierto, vale la pena mencionar que ya existen más de una docena de diferentes horas humanas de metilación, y son bastante heterogéneas. El mencionado Morgan Levin et al., Realizó un excelente análisis de las horas épicas. Como se puede ver en su tabla a continuación, algunos de los relojes fueron diseñados originalmente para correlacionarse con la edad del pasaporte, algunos para la mortalidad. En algunos cientos de sitios de metilación, en otros, unidades:Algunos muestran un alto nivel de sincronización entre los tejidos (el reloj croata inicial todavía lidera aquí), otros son bajos:
Me parece que esto refleja varios procesos epigenéticos relacionados con la edad: sin duda, hay algunos procesos de envejecimiento epigenético específicos de tejidos, y también hay procesos globales. Diferentes relojes revelan diferentes aspectos de estos procesos. Y, por supuesto, todavía estamos en las primeras etapas del camino para desentrañar los significados biológicos de estos procesos. Pero estoy seguro de que esta pista está a la vuelta de la esquina.
Deshabilitar los genes correctos con la edad
Volviendo a los cambios funcionales relacionados con la edad, en la segunda parte de la cita anterior de Morgan Levin, nuevamente me interesó ver evidencia de que, con la edad, la actividad de reconocimiento de daños en el ADN y las cascadas de reparación disminuyen epigenéticamente en humanos. Por cierto, esto contrasta con los datos en ratones, donde el grupo Gladyshev vio la dinámica inversa.
Pero lo que los ratones y los humanos están de acuerdo es que con la edad, la actividad de los mecanismos de transcripción y traducción del ADN, incluida la construcción de ribosomas, disminuye epigenéticamente. Sobre este tema, la disminución de la función ribosómica relacionada con la edad, un póster del grupo de Moscú del mismo Vadim Gladyshev de la
conferencia en Kazan en 2018 me llamó la atención. Aquí hay una cita de su resumen de esa conferencia:
Observamos una disminución relacionada con la edad en los niveles de expresión de muchos genes asociados con la traducción, incluidos los genes involucrados en la biogénesis ribosómica y el reclutamiento de ARNm. Fue inesperado ver que [en los resultados del perfil de células ribosómicas después de la fijación], el número de ribosomas en los codones de inicio disminuyó con la edad y creció en los codones de parada, lo que correspondía a la degradación sistémica de la proteostasis con el envejecimiento.
Uno podría pensar que solo un grupo de Gladyshev estudia la disminución relacionada con la edad en la función ribosómica del ratón, pero no el único grupo de Gladyshev: hay trabajos de otros grupos que muestran que con la edad la actividad de construir ribosomas y la traducción génica disminuye en general. Aquí, por ejemplo,
trabajamos en ratones , que mostraron una disminución relacionada con la edad en la expresión de genes no solo ribosómicos, sino también mitocondriales (resaltados en rojo a continuación) en cardiomiocitos de ratón:
Y muy recientemente, se publicó un
trabajo muy hermoso sobre ratas , donde los autores examinaron los cambios relacionados con la edad en la expresión génica en 4 tipos de tejidos: hígado, riñones, músculos (pantorrilla) y cerebro (hipocampo). En este trabajo, también se trazan temas similares: activación de genes de inmunidad innata (bloque No. 1 en el gráfico a continuación) y una disminución en los genes de función mitocondrial (bloque No. 7):
Al mismo tiempo, es interesante observar que la expresión génica en el hipocampo no ha cambiado tanto en comparación con los otros tres tipos de tejido. Parece que el cerebro, o al menos el hipocampo, envejece más lentamente que otros órganos. Pero en los músculos y los riñones, los genes de apoptosis aumentan significativamente su actividad en la vejez, lo que puede explicar la sarcopenia relacionada con la edad y la insuficiencia renal. Así es como los propios autores resumen sus hallazgos:
Lo más sorprendente es que las vías asociadas con la activación de la inflamación fueron el tema dominante que observamos; por ejemplo, las vías asociadas con una respuesta inmune innata, inflamación y señalización de citocinas aumentaron con la edad en el hígado, los músculos de la pantorrilla y los riñones. La regulación relacionada con la edad de estas vías también se observó en el hipocampo, aunque menos pronunciada. Las vías asociadas con el rechazo del aloinjerto y las respuestas de interferón alfa y gamma aumentaron fuertemente con la edad en los riñones, el hígado y el músculo gastrocnemio, así como en el hipocampo. El sistema del complemento también aumentó la actividad con la edad en los cuatro tejidos. Además de la inflamación, se alteraron la actividad y otras vías de interés; la cascada apoptótica aumentó en el hígado, el músculo gastrocnemio y los riñones, y en menor medida en el hipocampo, lo que indica un aumento general de la muerte celular en los tejidos con la edad.
...
Las siguientes cascadas se suprimieron de manera más marcada con el envejecimiento: mitocondriales; fosforilación oxidativa, transporte de electrones respiratorios y oxidación biológica: todos disminuyeron gradualmente con la edad en el hígado y los riñones. Se observó una marcada supresión de la fosforilación oxidativa y el transporte respiratorio de electrones en el músculo de la pantorrilla. La regulación relacionada con la edad de la fosforilación oxidativa, el transporte respiratorio de electrones y las vías de oxidación biológica no era visible en el hipocampo. Estos cambios son consistentes con la idea de que las mitocondrias se vuelven menos competentes con la edad, privando a las células de las reservas críticas de ATP, así como a muchas señales mitocondriales.
Hay otra evidencia de que los genes necesarios se desactivan con la edad. En un momento, me gustó mucho
este artículo , en el que los autores analizaron la transcripción de metilo y glóbulos blancos, y pudieron encontrar esos genes en estas células cuya expresión se correlacionó con los cambios en su metilación. Como ya se mostró en otros trabajos, muchas de las cascadas de genes que cambian significativamente con la edad están asociadas con el sistema inmune:
Para analizar los procesos asociados con los genes que mostraron una correlación entre los niveles de expresión y metilación, realizamos un análisis de ontología génica para personas de 80 años. Identificamos 20 áreas de GO, de las cuales 6 (30%) estaban asociadas con el sistema inmune. También se identificaron numerosas vías del sistema inmune al considerar los procesos GO que se asociaron más libremente con estos genes, donde 39 de 121 (32%) términos estadísticamente significativos del proceso GO se asociaron con el sistema inmune. Sólo un término funcional GO (GO: 0005515 Unión a proteínas) se ha asociado con CpG [sitios de metilación] correlacionados. Además del sistema inmune, las vías relacionadas con la respuesta al medio ambiente se han visto afectadas. El análisis de las vías canónicas reveló 15 vías canónicas, la mayoría de las cuales estaban directamente relacionadas con el sistema inmune (comunicación entre células dendríticas y asesinas, vía de antígeno de presentación, receptor de Fcγ, fagocitosis mediada en macrófagos y monocitos, diferenciación de células T auxiliares) o están asociadas con la remodelación citoesqueleto y endocitosis (señalización de integrina, señalización de actina del citoesqueleto, señalización de Tec quinasa, señalización de paxilina, señalización de endocitosis mediada por caveolar).
Pero, sobre todo, me gustó la conclusión de los autores resaltada en negrita, porque coincide completamente con mi comprensión:
Creemos que ciertos trastornos del sistema inmunitario dependientes de la edad pueden estar mediados por cambios en la metilación del ADN. Nuestros resultados también muestran que la hipometilación y la hipermetilación asociadas con el envejecimiento son procesos diferentes: la hipermetilación puede ser causada por cambios programados, mientras que la hipometilación puede ser el resultado de procesos ambientales y estocásticos.
Los autores de este
trabajo muy detallado vieron algo similar:
Es de destacar que observamos un mayor nivel de metilación del ADN en el locus BACH2 y una disminución de la expresión de BACH2 en las células T CD4 + en grupos de mediana y larga vida en comparación con el grupo de recién nacidos. BACH2 juega un papel crucial en las respuestas inmunes mediadas por células T.
...
Este hecho sugiere que la regulación a la baja de BACH2 puede estar asociada con la senescencia de las células T, y puede controlarse mediante la hipermetilación del ADN en el locus de BACH2 además de las modificaciones de histonas.
Por cierto, dado que se habló sobre el papel de la epigenética en la hematopoyesis, no puedo evitar mencionar mi otro
trabajo favorito . En él, los autores desactivaron el gen DNMT3A en las células madre hematopoyéticas de ratones, es decir, el gen de una de las metilasas, enzimas que realizan la metilación del ADN. Y estas líneas celulares se han vuelto esencialmente inmortales:
Aquí mostramos que las células madre hematopoyéticas eliminadas por Dnmt3a pueden regenerarse durante al menos 12 generaciones de trasplantes en ratones, excediendo significativamente la vida útil del GSE normal. La caracterización molecular muestra que esta inmortalización in vivo está asociada con la pérdida gradual y focal de la metilación del ADN en áreas reguladoras clave asociadas con genes de autorrenovación.
Es decir, después de la supresión de la actividad de una de las metilasas en las células inmortalizadas de esta manera, los autores vieron una disminución en la metilación en las regiones reguladoras de los genes responsables de actualizar estas mismas células. Se introduce una pregunta razonable: ¿por qué en los ratones comunes estos genes importantes se metilan con la edad? Estas observaciones sugieren que la degradación de las células madre hematopoyéticas que observamos a medida que envejecemos puede ser causada no por factores externos (desgaste, fatiga de la vida), sino por factores internos, un programa epigenético relacionado con la edad.
¿Y qué hay de otros tejidos? También hay observaciones interesantes. Aquí, por ejemplo, qué cambios epigenéticos vio un
grupo de investigadores alemanes en los tejidos intestinales de los ratones (células criptas intestinales y células madre intestinales):
Encontramos que la hipermetilación de ambos genes es importante para la homeostasis intestinal (por ejemplo, Wnt3a, Cbx6, Pak3, Nr5a2) y genes que a menudo se suprimen epigenéticamente en el cáncer (por ejemplo, Cdk, Dkk, la familia de genes Sfrp). Estos datos indican que la hipermetilación dependiente del envejecimiento de las islas CpG puede desempeñar un papel clave tanto en la pérdida de funcionalidad intestinal relacionada con la edad (al suprimir los factores necesarios para mantener la estructura intestinal y la capacidad de diferenciación) como en el desarrollo del cáncer.
En general, me parece que ya se ha acumulado una gran cantidad de datos, lo que indica el papel crucial de la epigenética como motor de muchas patologías relacionadas con la edad.
No solo metilación
La metilación del ADN es una característica reguladora de las redes de genes de mamíferos y otros vertebrados. Pero hay especies en las que no hay metilación del ADN, o no juega un papel regulador en la epigenética. Pero estas especies tienen regulación de histonas, que, por supuesto, tenemos, y generalmente está
sincronizada con nuestra metilación (las configuraciones de metilación reprimidas coinciden con las configuraciones de histonas reprimidas, y viceversa, la configuración de metilación activa generalmente coincide con las histonas activas):
Orientación de la metilación del ADN y la metilación de H3K9 a (a) heterocromatina, donde interactúa con el sistema de metilación de H3K9, y (b) cuerpos genéticos, donde puede interactuar con la metilación de H3K36 para dirigir la metilación de ADN a estas regiones. Aquí se muestran varios modelos alternativos pero no mutuamente excluyentes.Por cierto, el hecho de que todos los eucariotas (incluida la levadura unicelular) tienen regulación de histonas, y no todos tienen metilación, me hace pensar que la metilación es un mecanismo evolutivo mucho más joven de control epigenético.
Pero estaba distraído. Lo que quería mostrar es que incluso en especies mucho más "primitivas" que nosotros o ratones, se rastrea una desconexión epigenética de los genes necesarios con la edad. Uno de mis ejemplos favoritos es
un artículo sobre nematodos con el título lúdico, "Sorprendentemente temprano: la cascada de la pérdida de calor mediada por la cromatina". En él, los autores demostraron que en los nematodos, la cascada de choque térmico se deshabilita epigenéticamente, uno de los principales mecanismos para controlar la calidad de las proteínas. Además, se apaga repentinamente y a una edad bastante temprana: solo dentro de las 4 horas posteriores a la pubertad:
La respuesta al choque térmico (HSR) es esencial para la proteostasis y la salud celular. En el metazo-envejecimiento, el control de calidad se reduce, lo que aumenta el riesgo de enfermedades conformacionales de la proteína. Aquí, mostramos que en C. elegans, HSR disminuye bruscamente durante un período de 4 horas en la edad adulta temprana, coincidiendo con el inicio de la madurez reproductiva.
La represión de HSR ocurre debido a un aumento en las etiquetas de H3K27me3 en los loci de los genes de estrés, cuyo momento coincide con la expresión reducida de H3K27 jmjd-3.1 desmetilasa. Esto conduce a un estado reprimido de cromatina, que inhibe la unión de HSF-1 e inhibe el inicio de la transcripción en respuesta al estrés.
...
Encontramos que la inducibilidad de HSR disminuye en un 60-70% entre 8 y 12 horas en el primer día de la edad adulta y coincide con el inicio de la oviposición (Fig. 2F y S2E). Esto sugiere que la represión HSR es un reajuste transcripcional controlado activamente que marca el comienzo de la madurez reproductiva y puede ser el primer evento molecular en el envejecimiento. Además, la rápida represión de HSR se correlaciona con un fuerte deterioro en la capacidad de los animales para recuperarse del choque térmico agudo (Fig. 2G), lo que confirma que el cambio de transcripción en el medio del primer día de la edad adulta tiene profundos efectos en el cuerpo.
...
Nuestros datos sugieren que las vías de respuesta al estrés no se desregulan gradualmente como resultado del daño estocástico con la edad, sino que se suprimen rápidamente y puntualmente cuando los animales comienzan a reproducirse.
¿Por qué no la fenoptosis? Por cierto, los autores de
este trabajo observaron un cierre epigenético muy similar de los sistemas de proteostasis (manteniendo la calidad de la proteína), solo en rotíferos:
Una disminución en la homeostasis de proteínas (proteostasis) se considera uno de los signos del envejecimiento entre muchos taxones, y nuestros resultados indican una disminución en la edad avanzada en B. manjavacas. La expresión de casi todos los genes asociados con los proteasomas aumenta gradualmente a lo largo de la vida hasta la transición al envejecimiento reproductivo, después de lo cual la expresión de 31 de 38 subunidades estructurales anotadas de los genes del proteasoma y su subunidad catalítica disminuye 2.4 veces (Fig. 8); Los resultados de GSEA registran una disminución en la expresión del gen del proteasoma a una edad posterior (Fig. 5).
...
Juntos, estos resultados sugieren que grandes cambios en los marcadores epigenéticos pueden ser parcial o incluso en gran parte responsables de controlar los cambios en la expresión génica a lo largo de la vida, y esta idea está cada vez más respaldada por los resultados de otros sistemas modelo.
Por cierto, esta Fig. 5 generalmente muestra muy claramente cuántos sistemas clave disminuyen su actividad al final del período reproductivo:
Al mismo tiempo, después de la reproducción de los rotíferos, vive otro 20-30% de su esperanza de vida, y los nematodos en general el 80%: el período fértil de los nematodos dura solo 3-4 días, después de lo cual los gusanos sobreviven durante otras 2-3 semanas. ¿Por qué los genes comienzan a apagar no solo los sistemas de homeostasis importantes, sino también el sistema reproductivo tan temprano? De hecho, teóricamente, desde el punto de vista de la selección individual, la extensión de la capacidad de reproducción les daría una ventaja evolutiva. Aparentemente, todavía hay presión de selección a niveles más altos de fractalidad que el nivel de un individuo, lo que fija tanto la fenoptosis como la esterilización temprana en tales especies.
¿El Alzheimer también se debe a la epigenética?
Continuando con el tema de la degradación relacionada con la edad determinada epigenéticamente, no puedo dejar de mencionar el
trabajo reciente , que incluso para un "programador" tan ávido como una sorpresa. En él, investigadores estadounidenses demostraron que la enfermedad de Alzheimer puede revertirse epigenéticamente. Para ser honesto, pensé que el Alzheimer fue causado por la muerte irreversible de las neuronas, y que solo puede prevenirse, pero no tratarse. Afortunadamente, este puede no ser el caso.
Los autores del trabajo antes mencionado señalaron que en pacientes con enfermedad de Alzheimer los receptores de glutamato se suprimen epigenéticamente. El glutamato es el neurotransmisor principal, y sus receptores juegan un papel importante en los procesos de memoria. Entonces, los investigadores encontraron que esta supresión se produce a través de uno de los mecanismos de histona de la represión genética. El siguiente paso lógico fue tratar de bloquear este mecanismo represivo y ver qué pasa.
Pero ocurrió un milagro: en ratones con déficits de memoria significativos, después de la introducción de inhibidores del mismo mecanismo epigenético represivo, la memoria se restableció casi al nivel de animales sanos. Los puntajes de las pruebas cognitivas se dispararon después de la introducción de un inhibidor de la represión genética:
Los ratones FAD exhibieron déficits en la nueva memoria de reconocimiento de objetos, memoria de trabajo y memoria espacial, que fue rescatada por los inhibidores EHMT1 / 2.
(A) Gráficos de barras (media ± SEM) que muestran la relación de discriminación de las pruebas de reconocimiento de objetos nuevos (NOR) en ratones de tipo salvaje (WT) versus ratones FAD (5-6 meses) sin o con el tratamiento de BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) o UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x). ** P <0.01, ANOVA unidireccional. (B) Mapas de calor representativos que ilustran el tiempo pasado en diferentes lugares de la arena para pruebas de reconocimiento de objetos novedosos de todos los grupos (azul: 0 s; rojo: ~ 10 s). Las ubicaciones de novelas (denotadas por una flecha) y objetos familiares se etiquetan con los círculos o cuadrados. (C) Gráficos de dispersión que muestran la relación de discriminación de las nuevas pruebas de reconocimiento de objetos en cada uno de los ratones examinados de tipo salvaje o FAD antes y después del tratamiento con BIX01294 o UNC0642. * P <0.05, *** P <0.001, prueba t pareada. (D) Gráficos de barras (media ± SEM) que muestran el porcentaje de corrección en las pruebas de memoria de trabajo del laberinto en T (WM) en ratones de tipo salvaje o FAD con o sin tratamiento con BIX01294. * P <0.05, ** P <0.01, ANOVA de dos vías. (E) Gráficos de dispersión que muestran el porcentaje de corrección en las pruebas de laberinto en T en cada uno de los ratones FAD examinados antes y después del tratamiento con BIX01294. *** P <0,001, prueba t pareada. (F) Mapas de calor representativos que ilustran el tiempo pasado en diferentes lugares de la arena para las pruebas de laberinto de Barnes durante la fase de memoria (caja de escape eliminada) en ratones de tipo salvaje versus ratones FAD sin o con el tratamiento de BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) o UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x) (azul: 0 s; rojo: ~ 10 s). Las ubicaciones de los agujeros correctos (indicados por una flecha) y siete incorrectos están etiquetados con círculos. (G) Gráficos de barras (media + / SEM) que muestran el tiempo dedicado a explorar el agujero correcto (T1) versus los siete agujeros incorrectos (T2) en la fase de memoria de las pruebas de laberinto de Barnes de todos los grupos. * P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001, ANOVA de dos vías. (H) Gráficos de barras (media + / SEM) que muestran el índice de memoria espacial (T1 / T2) de las pruebas de laberinto de Barnes en ratones de tipo salvaje versus ratones FAD sin o con el tratamiento de BIX01294 o UNC0642. *** P <0.001, ANOVA de dos vías. (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.Es cierto que el efecto de esta terapia fue más bien a corto plazo: 7 días después de la administración de los medicamentos, la memoria de los ratones empeoró nuevamente a los valores iniciales, lo que sugiere que el mecanismo represivo de histonas toma mucho tiempo para restaurar el perfil epigenético "pobre" de los genes del receptor de glutamato. Pero lo más importante es que vimos las primeras campanas de una perspectiva absolutamente sorprendente: el Alzheimer puede ser epigenéticamente reversible.Retroceso epigenético
Bueno, creo que he dado suficientes ejemplos de cuántas cosas malas que le suceden al cuerpo a medida que envejecen son causadas por mecanismos epigenéticos. Al final, solo les recuerdo que hay buenas noticias en esto: ¡la epigenética es reversible! El ejemplo más sorprendente de esto es la reversión epigenética a través de la reprogramación y el rejuvenecimiento funcional concomitante de las células . Los factores de Yamanaki pueden incluso rejuvenecer las células de donantes centenarios: por ejemplo, restaurar su función mitocondrial .Además, tenemos mucha suerte de que los factores de Yamanaki reduzcan gradualmente la edad epigenética. Por ejemplo, en esta preimpresiónEsto se ha demostrado en los fibroblastos humanos, es decir, que la disminución en su edad epigenética (curva azul en el gráfico a continuación) se realiza sin problemas, así como la disminución en la expresión de genes funcionales, en términos generales, de que el fibroblastos sigue siendo un fibroblastos:El descubrimiento de esta propiedad gradual de la reprogramación epigenética nos permite esperar que podamos encontrar una ventana terapéutica segura (por ejemplo, marcada con un marco amarillo en el gráfico anterior), es decir, un período de reversión epigenética segura, cuando la célula ya está rejuvenecida epigenéticamente, pero aún no ha perdido sus características funcionales ( es decir, una célula de la piel sigue siendo una célula de la piel y no se diferencia en una célula pluripotente).Por cierto, no fui el único que se enamoró del programa anterior de un retroceso sin problemas a primera vista. Es presentado en sus presentaciones por maestros como Steve Horvath o Mike West . Y sí, es agradable ver que desde que comencé el tema de epiotkata en 2017, ha llegado el regimiento de epiotkatiks. Esto y los nativos de StanfordTurn Biotechnologies , y AgeX, que se estaba modificando al epiotate con su Bioingeniería REVERSE , y Harvard Sinclair, quien había promovido el resveratrol y la nicotinamida ayer, y hoy ya publica un libro donde dice que el envejecimiento se debe a la epigenética y se está preparando activamente para realizar estudios clínicos sobre epiotate.¿Qué pasa si los relojes épicos reflejan solo desgloses de ADN?
Es cierto que, a pesar del hecho de que comparto el optimismo de Sinclair sobre el valor de la reprogramación parcial para el rejuvenecimiento epigenético, estoy totalmente en desacuerdo con su visión de los mecanismos de este proceso. En sus discursos y una preimpresión reciente (en colaboración con Vadim Gladyshev, por cierto), habla del envejecimiento como una pérdida de información epigenética debido a la acumulación de ruido epigenético, y de la reprogramación como restauración de la configuración epigenética "correcta" de algún tipo de respaldo de información.En el marco de este paradigma, Sinclair y sus partidarios creen que los relojes epigenéticos solo reflejan averías estocásticas de nuestro ADN. Al igual que los sitios de metilación, en los que se construyen relojes epigenéticos, no son más que simples sitios para reparar roturas bicatenarias que aparecen aleatoriamente con la edad.Debo decir de inmediato que esta tesis me parece falsa. Por al menos dos razones. En primer lugar, la metilación de sitios en epicasas varía en diferentes direcciones. En la mitad de los sitios crece, en la otra mitad cae. ¿Cuál de estos procesos debería reflejar la reparación del ADN en la tesis anterior? En segundo lugar, de alguna manera es ingenuo suponer que con la edad, el ADN se descompone en todos nosotros en los mismos sitios al mismo tiempo. Sí, y en diferentes tejidos: qué hay en el cerebro, qué hay en la sangre. Después de todo, como ya mencioné, los sitios en el reloj de metilación croata son universales para 51 tipos de células: que se dividen rápidamente y no se dividen en absoluto.Pero en apoyo de su tesis, Sinclair et al lanzaron recientemente otra preimpresión.con el nombre revelador "Deriva epigenética causada por roturas del ADN como causa del envejecimiento de los mamíferos". En este trabajo, crearon ratones transgénicos que podrían causar roturas de ADN en cualquier momento, y trataron de demostrar que las roturas excesivas de ADN aumentan la edad epigenética.Para causar tales interrupciones, no de forma aleatoria, sino a pedido, los autores introdujeron un casete genético especial con "tijeras genéticas" en el genoma de los ratones, que no estaba activo por defecto, pero que comenzó si los ratones recibían una molécula activadora. Además, tras la activación, cortó el ADN no dónde y dónde, sino en 20 sitios estrictamente definidos (puntos rojos en la imagen a continuación):Entonces, su tesis clave de que son las roturas bicatenarias las que causan el envejecimiento, los autores se basaron solo en el hecho de que las horas de metilación (e incluso entonces, solo en cultivo celular) en estos ratones mostraron un tiempo posterior. Los autores no proporcionaron ningún dato sobre el efecto de tales roturas de ADN en la vida útil de sus ratones. Por el contrario, citaron otro trabajo que mostró que los ratones con mutagénesis aumentada viven tanto como los normales.Por cierto, con el reloj de metilación en sí, los autores no tuvieron todo sin problemas. Aunque dicen que después de reparar las roturas de ADN en ratones, la edad epigenética fue 1.5 veces mayor, luego de un examen más detallado resulta que 1.5 veces está en algunos relojes desconocidos (el gráfico de la izquierda está debajo), y aquí, en el reloj de Gladyshev (gráfico de la derecha), la diferencia en las horas de metilación fue de solo alrededor del 10%. Al mismo tiempo, la edad del grupo de control difirió entre estas dos horas en 2.5 (!) Veces:Y finalmente, aparentemente, para hundir finalmente su tesis, los propios autores admiten que los sitios de sus rupturas bicatenarias inducidas no coinciden en absoluto con los sitios de metilación de sus epicheses. Esto se ve claramente en el gráfico anterior con los cromosomas y los sitios de metilación marcados en ellos (azul) y los sitios de ruptura (rojo).A la luz de estos hechos, el mecanismo propuesto de la influencia del ADN se rompe en la metilación presentado por los autores parece muy débil. Como cuando un ADN se rompe, los complejos represivos se mueven irrevocablemente de los sitios de metilación a los sitios de ruptura para repararlos. Pero esto no encaja bien con el hecho de que, como ya he dicho, la metilación de sitios de epicheses está cambiando en diferentes direcciones. Además, la disminución de la metilación con la edad puede explicarse de manera más simple: simplemente por la erosión estocástica durante la división celular. ¿Pero cómo explicar su crecimiento? De hecho, la nueva metilación es un proceso que consume energía y que es poco probable que ocurra por casualidad en los mismos sitios en todas las personas de la misma edad.Por lo tanto, veo una naturaleza completamente diferente mucho más plausible del reloj de metilación y el proceso de epiotate. Creo que los factores de Yamanaki recuperan la configuración epigenética no porque la configuración joven se haya registrado en secreto en algún lugar de la copia de seguridad, sino porque la reversión del programa de envejecimiento epigenético como la etapa inicial de la desdiferenciación es un mecanismo que está claramente incorporado en nuestros genes. Quizás el mismo mecanismo se utiliza para rejuvenecer el óvulo después de la fertilización. En general, la línea genital inmortal tiene un par de trucos para su rejuvenecimiento, gracias al cual el viejo huevo se ha convertido en un nuevo individuo durante millones de años sin ningún problema; espero que algún día también convierta mi conferencia de dos horas sobre este tema en un artículo completo.Pero nuevamente me distraje. Volviendo a mi amado epiotkat, el simple hecho de que sea posible y se desarrolle sin problemas me dice que la disminución en la expresión de genes que son útiles para nuestro cuerpo con la edad también está programada epigenéticamente y no ocurre al azar debido a algún tipo de "ruido". ". Bueno, ¿qué tipo de ruido le está sucediendo a todos de la misma manera? Al igual que en una broma sobre un hombre muerto resbalando 40 veces seguidas en un cuchillo.De hecho, si fuera un proceso aleatorio, no habríamos tenido horas epigenéticas, ya que la propagación entre las personas sería demasiado grande y solo crecería con la edad. Como no habría reversión epigenética: después de todo, la reprogramación es claramente un proceso suave, que termina con una pérdida completa de diferenciación y la transformación de la célula en una pluripotente. Además, los ajustes epigenéticos de la célula pluripotente final (piense en embrión) son claramente diferentes de los ajustes de la célula diferenciada "joven" del tipo que era antes de que fuera reprogramada. Es decir, el viejo fibroblastos está mucho más cerca del fibroblastos jóvenes en su epigenética que de la célula pluripotente. Entonces, ¿cuál de estas epinastrokes "jóvenes" se registran en la copia de seguridad? ¿Y cuáles de ellos son considerados "jóvenes"? Antes de la pubertad? ¿Justo después?En resumen El envejecimiento es un programa. Y solo la falta de voluntad para admitir lo obvio obliga a los estocásticos a proponer hipótesis increíbles para poner en marcha la reversión epigenética de este programa en su imagen del mundo. Pero esto no da miedo, porque no hay nada vergonzoso en los conceptos erróneos. Lo principal es aprender de los errores y, paso a paso, seguir avanzando. A una victoria completa sobre el envejecimiento. El programa Amén