Por qué estamos entumecidos por el miedo: el efecto de la serotonina en la locomoción

"El movimiento es vida", dijo el techo y se fue. Este chiste es bastante "barbudo", pero, como en cualquier chiste, también tiene algo de verdad. De hecho, la mayoría de los animales en el planeta realmente tienen la capacidad de moverse. En nuestra cultura, hay incluso una serie de metáforas, frases clave y giros asociados con los animales y sus movimientos: tan rápidos como un guepardo; lento como una tortuga; elegante, como una cierva, etc. La locomoción (es decir, el movimiento) y sus aspectos individuales en cualquier criatura están controlados por ciertos sistemas corporales, desde el sistema musculoesquelético hasta el sistema nervioso central. Pero hay movimientos que los científicos anteriormente no podían asociar con ningún regulador en particular. Estos incluyen la desaparición del miedo. Un grupo de investigadores de la Universidad de Columbia descubrió que la serotonina que todos conocemos es responsable del "entumecimiento". ¿Cómo llegaron los científicos a esta conclusión, por qué participaron las moscas Drosophila en los experimentos y qué detalles se descubrieron? Aprendemos sobre esto del informe del grupo de investigación. Vamos

Base de estudio

Y aquí nuevamente, el fruto de la mosca, o más bien la Drosophila vulgaris (Drosophila melanogaster), se convierte en el personaje principal del estudio. Esto se debe al hecho de que esta criatura aparentemente poco notable tiene una serie de habilidades únicas, por así decirlo, que son muy apreciadas por científicos e investigadores.


Drosophila también es ideal para estudiar la locomoción. La mosca de la fruta, como muchos otros insectos, tiene una gama bastante amplia de movimientos, que se realiza según las circunstancias. No le resulta difícil moverse por superficies difíciles, incluso boca abajo en el techo. Para que estos bocetos de equilibrio sean posibles, el insecto debe regular tanto la velocidad de los movimientos como otros parámetros cinemáticos.

En cuestiones de locomoción entre insectos y vertebrados, que tienen extremidades, hay características comunes. Una de estas características es el uso de piernas / pies con articulaciones múltiples.

Drosophila controla su marcha compleja a través de las cadenas nerviosas en la cadena nerviosa abdominal (en adelante VNC), que es un análogo funcional de la médula espinal vertebral. VNC incluye tres pares de neurómeros torácicos (T1, T2 y T3), que coordinan los movimientos de los tres pares de piernas correspondientes. El VNC recibe comandos del cerebro y transmite instrucciones motoras a través de las neuronas motoras a los músculos periféricos.

Las neuronas sensoriales que transmiten información propioceptiva * y táctil proyectan axones desde los apéndices al VNC a lo largo de los mismos caminos fibrosos donde se separan a lo largo de las patas de neuropil * ( 1A ).

Propiocepción * : una sensación de los músculos propios, es decir, la conciencia de la posición de las partes del cuerpo de uno en relación con el otro y con respecto al espacio que lo rodea.

Neuropil * - acumulación de procesos de células nerviosas.

Imagen No. 1: neuromoduladores en el sistema nervioso central de Drosophila.

Un hecho curioso y un poco espeluznante: VNC puede realizar movimientos coordinados de extremidades incluso en animales decapitados.

Por lo tanto, resumiendo los datos de estudios previos, se puede suponer que es el VNC el que contiene redes neuronales que pueden coordinar la flexión y extensión de cada articulación de cada pata de la mosca, así como coordinar la marcha en sí.

Anteriormente se descubrió que para una locomoción rápida y estable, los datos sensoriales provenientes de las patas son extremadamente necesarios. Sin embargo, no se puede argumentar que este es el único regulador, ya que incluso con la eliminación de los receptores propioceptivos o el daño a las extremidades, la caminata coordinada no se ve afectada. Por lo tanto, hay algo más que lo regula. Pero que?

Los científicos creen que estos reguladores ocultos pueden ser sistemas neuromoduladores, que incluyen dopamina, noradrenalina y serotonina.

Neurotransmisor * : una sustancia con la cual se transmite un impulso electroquímico de una célula nerviosa entre las neuronas, así como un impulso de las neuronas al tejido muscular o las células glandulares.

La dopamina * es un neurotransmisor que generalmente se asocia con un sentimiento de satisfacción y amor, así como con funciones cognitivas (cambiar la atención de una etapa de actividad cognitiva a otra). La enfermedad de Parkinson se refiere a enfermedades humanas asociadas con deficiencia dopaminérgica.

La norepinefrina * es un neurotransmisor que se asocia comúnmente con la vigilia. En el cuerpo humano, participa en la regulación de la presión arterial y la resistencia vascular periférica. La norepinefrina también está involucrada en la reacción de "golpear o correr" cuando el cuerpo está en peligro.

La serotonina * es un neurotransmisor inhibitorio, es decir Antípoda de dopamina (neurotransmisor activador). La serotonina provoca la contracción del músculo liso y facilita la función motora, regula el tono vascular. Además, la serotonina a menudo se llama la "hormona de la felicidad", que es una declaración bastante cruda e inexacta.

Vale la pena señalar que los mismos sistemas neuromoduladores realizan funciones muy similares en diferentes especies animales. Por ejemplo, la serotonina ralentiza los ritmos motores en lampreas, gatos y langostas (el trío más inusual que he visto). Un estudio de Drosophila mostró que sus neurotransmisores de monoamina * también modulan una amplia gama de comportamientos.

Los neurotransmisores * de monoamina son neurotransmisores y neuromoduladores que tienen un grupo amino, que está conectado al anillo aromático (-CH2-CH2-) a través de una cadena de dos átomos de carbono.

Se descubrió que la serotonina afecta la disminución de la velocidad al caminar, modula el sueño, la agresión y el comportamiento motor asociado con la ansiedad. Pero la dopamina, por el contrario, se asocia con hiperactividad. Otro neurotransmisor interesante es la octopamina, que se ha demostrado que afecta la hiperactividad causada por el hambre. En ausencia de octopamina, los animales se movían más lentamente.

Como vemos, el simple rastreo de una mosca de la fruta en las paredes o el techo está asociado con muchos procesos neuroquímicos complejos, que los científicos decidieron estudiar con más detalle.

Resultados de la investigación

Para identificar las neuronas neuromoduladoras que pueden desempeñar un papel en la modulación del comportamiento al caminar, los científicos utilizaron la expresión de un reportero fluorescente * con Gal4 bajo el control de los promotores * que codifican enzimas sintéticas clave para cada sistema neuromodulador:

• triptófano hidroxilasa (Trh) para serotonina (5-HT);
• tirosina hidroxilasa (TH o ple) para dopamina;
• tirosina descarboxilasa 2 (Tdc2) para octopamina y tiramina.

Los reporteros * son genes que se unen a las secuencias reguladoras de otros genes para estudiar las manifestaciones de genes en cultivos celulares.

El promotor * es una secuencia de nucleótidos de ADN que juega un papel importante en el proceso de iniciación de la transcripción (síntesis de ARN, donde el ADN actúa como plantilla).

Todos estos mediadores exhiben una amplia expresión tanto en VNC como en células cerebrales.

Los científicos comprobaron además que las neuronas de las patas están inervadas por * VNC neuromoduladores o neuronas descendentes que se originan en el cerebro ( 1A ).

Inervación * : suministro de órganos y tejidos con nervios, lo que garantiza su conexión con el sistema nervioso central.

Los experimentos han demostrado que la inervación neuromoduladora de las patas de los neuropilos ocurre casi por completo a partir de interneuronas * VNC, y no de neuronas descendentes en el cerebro ( 1B - 1G ).

Interneuron * (una neurona intermedia) es una neurona conectada solo con otras neuronas.

Por lo tanto, son las neuronas neuromoduladoras del VNC las que pueden influir teóricamente en la locomoción. En la siguiente etapa del estudio, los científicos verificaron si hay suficientes neuronas neuromoduladoras en el VNC para modular el comportamiento al caminar. Estas neuronas se activaron por vía optogenética, y la velocidad de marcha se midió utilizando un análisis de comportamiento Flywalker.

El análisis mostró que la activación de poblaciones exclusivamente VNC serotoninérgicas (es decir, sin activación de dopaminérgicos u octopaminérgicos / tiraminérgicos) redujo significativamente la velocidad promedio de los mosquitos ( 1H ). En base a esta observación, los científicos decidieron centrar toda su atención solo en las neuronas serotoninérgicas (5-HT ^VNC ).

Para confirmar la teoría de la serotonina y excluir la influencia de otros neurotransmisores, se realizó una inmunotinción en marcadores de serotoninérgicos (5-HT), dopaminérgicos (TH), octopaminérgicos / tiraminérgicos (Tdc2), glutamatérgicos (VGlut), colinérgicos (ChAT) y GABA.

Los experimentos han demostrado que la línea Trh-Gal4 controla la expresión en las neuronas que expresan 5-HT y que estas neuronas no expresan ninguno de los otros neurotransmisores enumerados anteriormente. Por lo tanto, están presentes exclusivamente neuronas serotoninérgicas.

Además, se llevaron a cabo experimentos prácticos, donde los científicos observaron insectos que se movían libremente a través de la cámara, lo que permitió caracterizar el efecto de las neuronas 5-HT ^VNC en las funciones motoras.


Figura 2: las neuronas ^VNC 5-HT modulan la velocidad de la marcha de Drosophila.

Como se esperaba, la activación de las neuronas ^VNC 5-HT fue suficiente para reducir la velocidad promedio de caminata ( 2A ). Es curioso que la activación de estas neuronas no cambie el tiempo total de caminata de los sujetos experimentales. Esto sugiere que no es la actividad general del individuo la que cambia, sino la velocidad promedio de movimiento (caminar).

También se descubrió que la activación de las neuronas 5-HT ^VNC reduce la velocidad angular absoluta de las moscas. Es decir, los individuos experimentales caminan más lentamente, pero a lo largo de caminos más directos que los mosquitos del grupo de control.

Los científicos señalan que este método de investigación, aunque muestra una disminución en la velocidad debido a la activación de las neuronas ^VNC 5-HT, pero no puede mostrar en qué situaciones en la vida real (en el entorno natural) estas neuronas se usan generalmente para modular la locomoción. Para averiguarlo, se utilizaron canales de rectificación interna de potasio * Kir2.1 para inactivar constitutivamente las neuronas ^VNC 5-HT.

Los canales internos de rectificación * son canales iónicos a través de los cuales los iones positivos pasan fácilmente a la célula, pero no salen.

La inhibición (es decir, la "desconexión") de las neuronas ^VNC 5-HT hace que los mosquitos vayan más rápido (2V), lo que confirma una vez más los experimentos anteriores. De hecho, los cambios de velocidad causados ​​por la activación optogenética o la inhibición constitutiva de las neuronas ^VNC 5-HT son opuestos entre sí ( 2C ). Además, la inactivación de 5-HT ^VNC hace que los sujetos experimentales aumenten su velocidad angular, y también aumenta el porcentaje de tiempo que el mosquito pasa al caminar.

En consecuencia, la influencia mutua en la tasa de activación o inactivación de las neuronas ^VNC 5-HT sugiere que la liberación de serotonina en VNC es capaz de modular la velocidad inicial de la marcha.

De las observaciones anteriores, se deduce que la activación / inactivación de las neuronas ^VNC 5-HT variará durante el movimiento de los mosquitos. Para probar esto, el mosquito se colocó en la cinta de correr (no, esto no es una broma) y se realizó una visualización funcional de calcio de los procesos 5-HT ^VNC ( S3A ).


Imagen N ° S3 (de materiales adicionales): visualización de las neuronas ^VNC 5-HT en un midge en movimiento (se refiere a la imagen N ° 2).

El análisis se realizó no solo en todo el cuerpo, sino también en las fibras de la unión cervical, ya que la actividad en estas fibras está estrechamente relacionada con la marcha ( 2D y 2E ). Las señales fluorescentes de calcio de estas células aumentan bruscamente al comienzo de cada "caminata" a lo largo de la cinta de correr ( 2F ). Estas señales son mucho más débiles cuando los mosquitos realizan otros movimientos, como la trompa o el "lavado". Estas observaciones sugieren que un subconjunto de neuronas ^VNC 5-HT están activas durante la marcha, y no durante ningún movimiento en general.

También se descubrió que la actividad de estos procesos serotoninérgicos se correlaciona positivamente con la velocidad promedio de caminata. Por lo tanto, estas neuronas pueden volverse más activas cuando un individuo va más rápido.

Sin embargo, se puede suponer que la disminución de la velocidad de la marcha al activarse las neuronas ^VNC 5-HT puede deberse a una coordinación deficiente de los movimientos.


Imagen 3: los movimientos continúan siendo coordinados cuando se activan las neuronas ^VNC 5-HT.

De lo contrario, la desaceleración y la activación de 5-HT ^VNC no ^están asociadas con la coordinación. Verifique qué opción es correcta analizando los datos de Flywalker.

Los resultados del análisis mostraron que la activación de 5-HT ^VNC no solo es consecuencia de una violación de la coordinación, sino todo lo contrario. El hecho es que con una marcha más lenta, se requiere una mayor coordinación de movimientos, que se encontró en los mosquitos durante los experimentos ( 3A y 3C ). La forma en que los mosquitos mueven cada una de las piernas durante la marcha confirma completamente la ausencia de perturbaciones en la coordinación ( 3B y 3D ). Por cierto, los mosquitos del grupo de control (en el que nadie activó nada extra) mostraron movimientos menos coordinados que los mosquitos con neuronas ^VNC 5-HT activadas.

Es importante tener en cuenta el hecho de que los parámetros de coordinación de movimientos y los parámetros de caminar no pueden ser constantes en todos los casos, ya que cambian constantemente dependiendo de la velocidad del animal. Por ejemplo, cuando los animales caminan más despacio, la frecuencia de sus zancadas disminuye, dan zancadas más largas y reducen la velocidad de sus patas (es decir, en el momento de hacer el paso). Dichos cambios de parámetros van acompañados de cambios en un ciclo paso a paso, ya que la duración de la postura (de una posición separada del cuerpo durante la marcha) aumenta, y la duración de la oscilación permanece básicamente sin cambios.

Cuando se activan las neuronas ^VNC 5-HT, estas relaciones siguen siendo relevantes y se extienden a un rango de velocidades más lentas ( 3E - 3I ). Cuando el enganche se ralentiza, utiliza predominantemente 4 patas para soporte (una versión más estable), mientras que tres se usan para un paso rápido. Después de activar las neuronas de 5-HT ^VNC , el experimento continúa usando tal marcha ( 3J - 3L ).

En algunos casos, como la longitud de zancada ( 3G ) y la duración de la postura ( 3I ), la relación entre los parámetros de movimiento y la velocidad tras la activación de las neuronas es una extrapolación de la proporción correspondiente en mosquitos salvajes. Pero en el caso de la elección de la marcha usando un soporte de tres patas ( 3J ), la relación de parámetros y velocidad cambia cuando se activan estas neuronas. En otras palabras, la longitud de la zancada y la duración de una posición individual mientras se camina con la activación de 5-HT ^VNC es comparable a los mosquitos comunes, y en el caso de un tipo de marcha de trípode, la relación de velocidad de parámetro cambia.

Como ya ha quedado claro, el sistema serotoninérgico se usa para regular la velocidad de la marcha: cuando el sistema está activado, los mosquitos se vuelven más lentos y cuando el sistema está inactivo, los mosquitos van más rápido. Después de esta declaración, los científicos decidieron verificar si este sistema es necesario para ajustar la velocidad básica de caminata de forma natural.

Para verificar esto, se realizaron varios experimentos cuando las neuronas ^VNC 5-HT se inactivaron, y el entorno del hospedador facilitó diferentes velocidades de movimiento (cambio de temperatura, orientación de la posición del cuerpo, disponibilidad de alimentos y estimulación mecanosensorial).

Curiosamente, todos los sujetos experimentales con neuronas inactivas de 5-HT ^VNC continuaron regulando con éxito su velocidad ( 4A ).


Figura 4: Cambios en los parámetros para caminar cuando las neuronas ^VNC 5-HT estaban inactivas.

Se descubrió que en todas las condiciones analizadas, los sujetos experimentales con neuronas de 5-HT ^VNC estaban inactivos y van más rápido que el grupo control. Por ejemplo, las moscas se vuelven más lentas a 18 ° C y más rápidas a 30 ° C, incluso cuando las neuronas 5-HT ^VNC están desconectadas.

Por lo tanto, la liberación de serotonina en VNC reduce la velocidad de la marcha en una amplia gama de condiciones ambientales. Estos resultados son consistentes con un modelo en el que el sistema VNC serotoninérgico actúa como un modulador suave y constitutivo de la velocidad de marcha, independientemente de qué tan rápido o lento se establezca esta velocidad mediante otros mecanismos.

La observación más curiosa fue que la inactivación de las neuronas 5-HT ^VNC afecta la respuesta de los mosquitos en respuesta a cambios repentinos en el medio ambiente. Aunque los resultados anteriores muestran que el sistema VNC serotoninérgico no es necesario para los mosquitos para ajustar la velocidad de la marcha de referencia en muchas situaciones, el miedo es una situación bastante única que necesita ser estudiada.

En los mamíferos, el comportamiento clásico del susto se produce en respuesta a una amplia gama de estímulos sensoriales: acústicos, táctiles, vestibulares, etc. Estas reacciones son increíblemente rápidas e incluyen la contracción simultánea de músculos en todo el cuerpo. Al igual que los mamíferos, Drosophila exhibe un comportamiento clásico durante un susto: congelación por una fracción de segundo y luego un retiro salvador.

Para probar la conexión entre el desvanecimiento, la serotonina y la actividad de las neuronas ^VNC 5-HT , se realizaron varios experimentos en dos escenarios: oscuridad aguda y vibración aguda. En ambos escenarios, los sujetos demuestran dos reacciones conductuales ( 4B , 4C y 4D ): primero, muchos de sus individuos se congelan casi por completo (durante 0.25 segundos), luego sigue una breve pausa (aproximadamente 1 segundo), y luego el mosquito comienza a actuar de acuerdo con las nuevas circunstancias.

Por lo tanto, el sistema serotoninérgico no solo sirve como un factor constitutivo en el cambio de la velocidad locomotora, sino que también es un modulador de la decoloración, independientemente del estímulo que causó el miedo en el mosquito.

Los investigadores recuerdan que los cinco receptores serotoninérgicos de Drosophila - 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7 - son receptores unidos a proteínas G (GPCR). Todos estos receptores pueden tener diferentes efectos sobre la locomoción y la respuesta debido al miedo.

Las personas con los receptores 5-HT1A ^Gal4 , 1B ^Gal4 , 2A ^Gal4 y 7 ^Gal4 pasan más tiempo caminando, sin embargo, la velocidad de la caminata aumenta solo en individuos con 5-HT7 ^Gal4 ( 5A ). De ello se deduce que 5-HT7 es el principal receptor responsable del efecto indirecto de la serotonina en la velocidad de la marcha.


Imagen No. 5: efecto de los receptores serotoninérgicos en los parámetros de locomoción.

A continuación, se verificó el efecto de los receptores sobre la situación con vibraciones agudas. 5-HT7 ^Gal4 y 5-HT1B ^Gal4 copian casi por completo la reacción de desvanecimiento observada en Trh01, así como en experimentos sobre la inactivación de 5-HT ^VNC ( 5C , 5D y 5G ). Pero 5-HT1A ^Gal4 y 5-HT2A ^Gal4 no muestran un cambio brusco en la duración de la pausa, pero demuestran una disminución constante en la velocidad final del individuo en respuesta a un estímulo externo ( 5E - 5G ). De estas observaciones, se deduce que diferentes receptores se encuentran en diferentes aspectos de la reacción de miedo.

Para conocer más detalladamente los matices del estudio, le recomiendo que examine el informe de los científicos y los materiales adicionales .

Epílogo

En este estudio, se demostró que la serotonina tiene un efecto directo en la locomoción, así como en la reacción del susto. Los científicos creen que la serotonina en el momento del susto actúa como un sistema de emergencia, lo que provoca la contracción de los tejidos en las extremidades del mosquito, lo que provoca una breve pausa posterior antes del inicio del movimiento. Esta pausa puede desempeñar un papel importante, porque en este momento el sistema nervioso puede recopilar información adicional sobre el estímulo que causó el susto y decidir cómo proceder.

Los experimentos se llevaron a cabo en Drosophila, sin embargo, los resultados de la observación se pueden usar para analizar procesos químicos y moleculares en otros animales, incluidos los humanos, ya que la serotonina y la reacción de entumecimiento están extremadamente extendidos entre los animales de diversas especies.

En el futuro, los científicos planean estudiar con más detalle el efecto de la serotonina en la locomoción, así como establecer otros factores que modulan los movimientos de los animales de una forma u otra. La tarea principal para ellos mismos, los investigadores llaman la creación de un mapa molecular completo de procesos asociados con la locomoción.




Gracias por su atención, tengan curiosidad y tengan un gran fin de semana a todos, muchachos. :)

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