Senolítica: ¿un problema o una solución?

Cuando los senolíticos causan la muerte de las células senescentes, otras células (más jóvenes) deben replicarse y tomar el lugar de las células muertas. Esta replicación celular provoca un acortamiento de los telómeros, lo que puede conducir a la formación de nuevas células senescentes. ¿Cómo es que el proceso de matar células senescentes no es autodestructivo si se crean nuevas células senescentes?

Hay varias formas de responder esta pregunta. Primero, solo eche un vistazo a los fascinantes efectos de los fármacos senolíticos o la terapia génica en ratones y modelos de ratones de enfermedades relacionadas con la edad. En estos experimentos, los fármacos senolíticos restauraron la actividad física y la capacidad de formar nuevas células progenitoras sanguíneas e inmunitarias a nivel de ratones jóvenes, al tiempo que evitaban la hipofunción de los pulmones relacionada con la edad, la infiltración de grasa en el hígado, el debilitamiento o el paro cardíaco, la osteoporosis y la alopecia. También previnieron o curaron modelos de enfermedades del envejecimiento en ratones, como la osteoartritis, las enfermedades pulmonares fibróticas, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la aterosclerosis, el cáncer y los efectos secundarios de la quimioterapia convencional, así como las enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer y muchas otras. Por lo tanto, no importa qué daño colateral ocurra durante la muerte de las células senescentes, está claro que el tratamiento senolítico aporta muchos más beneficios.

Pero echemos un vistazo más de cerca a la causa raíz de la pregunta. Suponga (según la pregunta) que cada vez que destruye una célula senescente , la célula progenitora (una de las células específicas de tejido parcialmente especializadas que pueblan el tejido con células maduras específicas de ese tejido) se replica para crear una nueva célula. Y los experimentos muestran que cuando las células senescentes mueren en el tejido, las células progenitoras comienzan a multiplicarse y / o funcionar mejor. Pero la razón no es que las células progenitoras se replican y reemplazan automáticamente a las células senescentes, sino que los factores inflamatorios expulsados ​​de las células senescentes suprimen su función regenerativa, por lo que la destrucción de las células senescentes les permite comenzar a funcionar normalmente de nuevo. Esto se observa en las células de la médula ósea, en las células progenitoras del músculo cardíaco, en las células que forman los huesos y en las células que forman nuevas células grasas, ¡tanto en ratones como (en un pequeño ensayo clínico) en humanos!

Bueno, ¿tienen razón los interrogadores? De hecho, no. Solo se necesita un minuto para darse cuenta de que tal replicación puede no ser suficiente para llevar la célula madre / progenitora a la senescencia: si ese fuera el caso, por supuesto, la terapia senolítica no podría reducir el número total de células senescentes. Pero los experimentos muestran claramente que el uso de senolíticos reduce el número total de células senescentes en los tejidos.

Además, si estos medicamentos no mataran más células senescentes de las que generaban indirectamente, no obtendría los efectos fenomenales indicados, y, por supuesto, los tendrá en muchos tejidos y en muchos modelos de envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad.

Volver a la pregunta

Sin embargo, incluso si un curso de senolítica no es suficiente para causar el envejecimiento de las células madre, ¿qué pasa si comienza el envejecimiento de las células madre en los tejidos cada dos cursos, o cada tres, o cuatro, o diez? ¿Puede un solo curso de drogas senolíticas traer beneficios puros, mientras que el tratamiento cíclico a lo largo de la vida agotará gradualmente las reservas de células madre del tejido, y finalmente saturará el cuerpo con células senescentes y dejará al paciente (ratón o humano) peor a largo plazo?

Afortunadamente, tenemos investigaciones sobre este tema, y ​​nuevamente nos dicen que la respuesta es no.

En un experimento que jugó un papel decisivo en desencadenar una revolución en las terapias senolíticas, los ratones fueron diseñados con un mecanismo genético apoptótico incorporado en todas sus células que no funcionó hasta que se activaron mediante instrucciones de dos partes: expresión del gen p16 , que es característico de las células senescentes; y una droga activadora que los científicos podrían usar para controlar la tasa de actividad senolítica. Luego, los científicos esperaron hasta que los animales cumplieron 12 meses (según los estándares humanos, parece una persona de 40 años) antes de administrar el medicamento por primera vez. Luego continuaron administrando el medicamento cada dos semanas durante los siguientes seis meses, y en total los animales recibieron 13 ciclos de terapia senolítica y fueron aproximadamente similares a las personas de 50 años.

Los experimentos demostraron claramente que los animales se beneficiaron de la terapia senolítica incluso después de muchos ciclos continuos durante su edad natural media y temprana avanzada. Por ejemplo, los animales cuyo mecanismo de autodestrucción de las células senescentes se ha iniciado han preservado mejor la función renal, y menos de ellos murieron en la edad media y temprana avanzada.

Los científicos estudiaron el efecto de varios cursos de terapia senolítica en el número total de células senescentes, y si agotaron significativamente las reservas de células progenitoras funcionales en animales. Para hacer esto, los científicos han estudiado el efecto de la terapia en los preadipocitos (células que forman células grasas ( adipocitos )) en el tejido adiposo animal, un lugar conveniente para buscar, porque es fácil de encontrar y acumula un número considerable de células senescentes.

Después de aproximadamente 13 ciclos de terapia senolítica en animales, solo había 1/8 del número de preadipocitos senescentes en comparación con el control (Fig. 1 (a)), una disminución clara muy significativa. Pero en este caso, los animales permanecieron células progenitoras funcionales como en el control . (Fig. 1 (b)).



La activación de genes senolíticos de "autodestrucción" a lo largo de la vida reduce el número de (a) células senescentes, prácticamente sin afectar el número de (b) células progenitoras en el tejido adiposo. Las columnas en (b) c # son diferencias estadísticamente significativas.

En otro trabajo, los científicos usaron fisetina , una sustancia senolítica derivada de plantas, en ratones todos los días, comenzando desde el momento en que ya estaban en edad avanzada (y por lo tanto ya tenían una gran cantidad de células senescentes y una cantidad agotadora de células progenitoras) y continuaron hasta su muerte Este tratamiento redujo el número de células senescentes en la mayoría de los tejidos en aproximadamente un 50%. Además, los animales vivieron mucho más tiempo, y los cambios relacionados con la edad fueron menos pronunciados en sus tejidos que en los animales de control.

Quitamos lo viejo e implantamos lo nuevo

Y, sin embargo, es importante tener muchas células funcionales para aprovechar al máximo la terapia senolítica. Esto se ha ilustrado en un experimento con drogas senolíticas o genes de "autodestrucción" en el tratamiento de modelos animales de osteoartritis . Cuando la enfermedad articular se inició por un trauma en animales jóvenes, provocó daño articular crónico y la acumulación de células senescentes en la membrana sinovial (la membrana que rodea la articulación, en la que viven las células que producen un líquido especial que lubrica la articulación). La destrucción de las células senescentes redujo la inflamación en la articulación, evitó su destrucción y alivió el dolor en los animales.

Pero el tratamiento senolítico fue mucho menos efectivo cuando los científicos repitieron el experimento con animales viejos, y las razones arrojaron algo de luz sobre nuestra pregunta original. En comparación con los animales jóvenes, los animales viejos acumularon muchas más células senescentes después de que sus articulaciones se dañaron, y estas células se ubicaron en capas más profundas del tejido, que se acompañó de una osteoartritis más severa. Quizás esto se deba al hecho de que en los animales más viejos, más células ya han sufrido daños considerables por el envejecimiento y son mucho más fáciles de convertir en senescentes. Y cuando los animales viejos recibieron tratamiento senolítico, las células sanas restantes tampoco respondieron: la carga de las células zombis disminuyó, y los animales viejos todavía recibieron algo de alivio del dolor, pero los genes que ayudaron a los animales jóvenes a restaurar sus articulaciones dañadas no se activaron, y su cartílago no mejoró. . Los científicos creen que esto puede deberse a una disminución en el número o la función de las células progenitoras formadoras de cartílago causadas por procesos de envejecimiento.

De manera similar, la destrucción de células senescentes en ratones viejos redujo el número excesivo de osteoclastos (células destructoras de hueso) que se acumulan en el hueso que envejece, pero no restableció un suministro decreciente de osteoblastos formadores de hueso, un número pequeño que indudablemente limitó los efectos antienvejecimiento del tratamiento.

En ambos casos, la ausencia de un aumento en el número o la actividad de las células jóvenes no fue el resultado del daño al tratamiento senolítico: una disminución en su número ya había ocurrido antes de comenzar el tratamiento. Por lo tanto, el problema no es que la terapia senolítica deje de funcionar o se vuelva destructiva con el tiempo: más bien, se enfoca en un solo tipo de daño, mientras que el envejecimiento causa enfermedades debido a la acumulación de muchos tipos de daño celular y molecular en nuestros tejidos . La solución es combinar la destrucción de las células senescentes con inyecciones de nuevas células funcionales nuevas utilizando la terapia celular . (Nuestro análisis de trabajos anteriores sobre terapia senolítica en modelos de enfermedad de Parkinson para uso clínico en terapia combinada).

Y si vuelve a la pregunta inicial, también será una solución si de repente resulta que muchos ciclos de terapia senolítica conducirán al envejecimiento de demasiadas células madre. Pero, como hemos visto, toda la evidencia sugiere que esto no será un problema a lo largo de nuestras vidas actuales.