Uno de los métodos de diagnóstico más comunes y efectivos para el tracto gastrointestinal (tracto gastrointestinal) es la endoscopia. El paciente acude al procedimiento, se acuesta en el cañón (como regla, pero no siempre), y el buen médico introduce una sonda endoscópica en el cuerpo de forma natural. Hay poco agradable en este proceso, para el paciente con tanta precisión. Sin embargo, este método le permite identificar ciertos daños en los tejidos o manifestaciones de enfermedades dentro del tracto digestivo.
En 1997, Gaby Iddan y Paul Swain crearon un nuevo tipo de endoscopia: capsular, cuando un paciente traga una "píldora" con una cámara que toma varias decenas de miles de fotos en un par de horas de trabajo. Sin embargo, el procedimiento para introducir un cuerpo extraño en el cuerpo humano siempre está lleno de ciertos riesgos. Una cápsula desechable, después de haber completado su trabajo, se excreta naturalmente del cuerpo, pero también ocurren incidentes cuando decide mantenerse alejado. En tales situaciones deplorables, es necesario llevar a cabo una operación especial para eliminarlo. Más precisamente, solía ser, porque los científicos del MIT (Instituto de Tecnología de Massachusetts, EE. UU.) Han desarrollado un nuevo tipo de cápsula que se rompe cuando se expone a la luz. ¿Qué material sirvió de base para el nuevo dispositivo, cómo se activa exactamente el modo de autodestrucción y qué sucede después? Aprendemos sobre esto del informe de los científicos. Vamos
Base de estudio
La base de un nuevo tipo de cápsula para endoscopia se ha convertido en un material especial: un hidrogel. La biocompatibilidad y las propiedades absorbentes de esta sustancia se asemejan a las características de los tejidos biológicos, lo que la convierte en un material de construcción ideal para dispositivos utilizados en medicina. El desarrollo de sondas a base de hidrogel ha estado en marcha durante mucho tiempo, y los dispositivos que resultan de él son diversos tanto en su propósito previsto como en el método de activación de la autodestrucción. Las formas más comunes de controlar las sondas de hidrogel en este momento son la temperatura, las ondas magnéticas, el pH y los productos químicos. Todos estos métodos conducen a una cierta reacción del material de la sonda, lo que provoca su activación o autodestrucción (pero sin grandes "broads" como en la película sobre espías y laboratorios secretos).
Sin embargo, cada uno de los métodos de control tiene sus inconvenientes, dicen los investigadores. Por lo tanto, el control térmico puede tener un efecto negativo en los tejidos que rodean el dispositivo, y las ondas magnéticas emitidas por el propio dispositivo pueden interferir con diagnósticos más clásicos (por ejemplo, MRI). La sonda solo se puede controlar con pH si se ha introducido en un área específica del cuerpo para que se ajuste a un rango de pH bastante estrecho del dispositivo. Sin embargo, el control químico requiere el contacto directo entre la sonda y el reactivo químico, que también puede afectar negativamente al tejido circundante si este complejo procedimiento no se lleva a cabo correctamente.
En otras palabras, hay una variedad de métodos, pero todos ellos son algo malos o incompletos. Según los investigadores, una sonda capaz de autodescomponerse debe combinar una serie de características importantes: biocompatibilidad, activación / desactivación sin contacto, control espacial, solubilidad y entrega dinámica (sin métodos invasivos).
Las sondas ópticas se ajustan mejor que otras en este marco. Tal dispositivo se puede usar en cualquier parte del cuerpo, pero los científicos están especialmente interesados en el tracto gastrointestinal, porque otros métodos (pH, químicos o térmicos) pueden afectar negativamente la salud, debido al entorno dinámico. El desencadenante de luz desarrollado que activa la descomposición de la cápsula no afectará negativamente la salud del paciente, ya que no afectará realmente el entorno en el que se encuentra.
Los hidrogeles son diferentes, por lo tanto, todos responden de manera diferente a ciertos desencadenantes (estímulos externos). Los científicos han descubierto que un hidrogel hecho de polietilenglicol (PEG, C
2n H
4n + 2 O
n + 1 ) polimerizado usando orto-nitrobencilo acrilado (oNB) puede activarse cuando se expone a la luz azul (365-405 nm). Los productos de descomposición de la sonda de dicho hidrogel son completamente biocompatibles, es decir seguro para los tejidos del tracto digestivo.
Resultados de la investigación
En primer lugar, vale la pena considerar el proceso de creación de un hidrogel. Los grupos funcionales de acrilato en cada extremo de la cadena de monómero forman fácilmente enlaces, formando redes tridimensionales combinadas a través de la polimerización radical.
Imagen No. 1Por lo tanto, un polímero que contiene un fragmento oNB fácilmente escindible y está limitado a grupos funcionales de acrilato puede servir como un conector (aglutinante) ópticamente sensible para cualquier red de polímero basada en enlaces de acrilato (
1A ). La descomposición del enlazador causada por la luz conduce a un proceso controlado de destrucción de la red misma. Además, el enlazador oNB se puede mezclar con enlazadores acrílicos en varias proporciones. Esta característica le permite controlar el grado de descomposición de una red de polímero tridimensional de parcial a completa.
La sustancia base para la síntesis del enlazador oNB fue 4- (3- (1-acriloiloxietil) -4-nitrofenoxi) butanoato de PEG (
1B ).
La técnica de síntesis de hidrogel aplicada le permite crear geles con una red simple y doble. Los geles dobles consisten en redes interpenetrantes de polímeros unidos covalentemente. Esta opción se caracteriza por una mayor extensibilidad y resistencia al impacto. Estudios anteriores han demostrado propiedades mecánicas mejoradas de redes interpenetrantes de poli (acrilamida) y poli (ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico) (
2A ).
Imagen No. 2: PAAM - poli (acrilamida), abreviada como PAA; PAMPS - poli (ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico), abreviado H-AMS.Este tipo de hidrogel (H-AMS / PAA) tiene un alto grado de biocompatibilidad. El ego incluso se ofreció como material para hacer cartílago artificial. Además, este material es transparente en el rango de longitud de onda de 300 a 800 nm, lo que lo convierte en un candidato ideal para crear una sonda con un disparador de luz.
La rigidez y la extensibilidad de los geles H-AMS / PAA se pueden controlar cambiando la longitud y la concentración de las cadenas de monómeros que forman la cadena principal, así como cambiando la concentración del conector en la solución de prepolímero.
Un análisis comparativo del hidrogel con una red simple y doble mostró que el gel oNB-H-AMS / PAA (red doble) es 12 veces más fuerte que el gel oNB-PAA (red única) (
2B ). Se observa una tendencia similar al probar geles para la compresión. El gel N-AMS / PAA unido a través del conector de acrilato MBAA (N, N'-metilenbisacrilamida) comienza a descomponerse a 149 ± 49 kPa, y el gel N-AMS / PAA unido por el conector oNB a 40.8 ± 3.2 kPa. Por lo tanto, los oNB formados con el enlazador son menos rígidos que los hidrogeles formados con el MBAA, lo que puede deberse a un aumento en la longitud de la cadena del enlazador fotosensible.
Es importante recordar acerca de la compresión, porque la presión gástrica máxima en una persona varía de 0.01 a 0.013 MPa. Se descubrió que el módulo de compresión del oNB desarrollado es superior a estos datos.
La citotoxicidad de los geles de red dual estaba dentro de los límites normales (
2C ). Para verificar esto, se usaron células intestinales HT29 y Caco-2, que se incubaron con geles, y luego se realizó un análisis de viabilidad celular.
El segundo, después del hidrogel, una parte importante del estudio es la luz, que causa su descomposición. El grado y la velocidad de descomposición pueden controlarse y variarse ajustando varios parámetros: intensidad de luz, longitud de onda, composición y distribución de enlazadores oNB sensibles a la luz en el gel.
Para verificar el efecto de cada uno de estos parámetros en las propiedades mecánicas de los geles, se creó una instalación especial para controlar la intensidad de la luz y la distancia desde su fuente. En la plataforma de la instalación, fue posible instalar de 1 a 5 LED que emiten luz con una longitud de onda de 365 o 405 nm. Se colocó un medidor de exposición digital en la plataforma de muestra, que era necesario para medir la intensidad de la luz de uno, tres o cinco LED de 365 nm (
3A ).
Imagen No. 3La intensidad y la distancia de la luz deberían tener, en teoría, una dependencia cuadrática inversa, que se ha confirmado con éxito en la práctica.
La degradación dinámica de los hidrogeles de oNB en respuesta a la exposición a la luz se controló mediante pruebas reológicas.
Los geles PAA-oNB se irradiaron con una matriz de tres LED (365 nm) durante 45 minutos, y el módulo de corte (
G ) se midió después de 0, 15, 30 y 45 minutos (
3B ). La potencia de la fuente de luz ubicada directamente sobre los geles (distancia 0 mm) disminuyó al 52% después de 15 minutos desde el inicio de la descomposición, al 28% después de 30 minutos y al 25% después de 45 minutos.
Un aumento en la distancia desde la fuente de luz a 5, 10, 15 y 30 mm condujo a una disminución en el módulo de corte a 32, 37, 50 y 95% de su valor inicial después de 45 minutos de degradación del gel. Esto demuestra una dependencia significativa del grado de degradación de la intensidad de la luz experimentada por el gel, ya que la intensidad de la luz cae de casi 11.4 mW / cm
2 a una distancia de 0 mm a 0.9 mW / cm
2 a una distancia de 30 mm.
Como recordamos, el porcentaje del conector fotosensible en el hidrogel determina el grado de descomposición del gel. La disolución completa se puede lograr utilizando exclusivamente enlazadores oNB, mientras que la disolución parcial se produce cuando oNB se mezcla con otros enlazadores acrilados.
Las mediciones del módulo de cizalladura de gel PAA-oNB 0 y 45 minutos después de la irradiación se realizaron en geles con 50, 75 y 90% de contenido de enlazador oNB (
3C ). En cada una de estas variantes de gel, el resto estaba ocupado por el enlazador MBAA, que es necesario para la formación de una red de hidrogel 3D: 50, 25 y 10%, respectivamente. Como era de esperar, un aumento en la fracción de enlazador escindible a la luz en el hidrogel condujo a una disminución significativa en la resistencia mecánica del gel después de 45 minutos de irradiación con luz con una longitud de onda de 365 nm a 11.4 mW / cm
2 . El módulo de corte de los geles degradados se redujo a 85, 52 y 25% de sus valores predegradables iniciales para geles que contienen 50, 75 y 90% de enlazador de ON, respectivamente.
Un aumento en el porcentaje de enlazador oNB en hidrogeles reduce la resistencia mecánica de los hidrogeles en su estado precompuesto, ya que los enlazadores MBAA son más cortos y más rígidos que las moléculas enlazadoras oNB (
2B ). Por lo tanto, existe una compensación entre la sensibilidad a la luz y la resistencia mecánica máxima.
Otro parámetro que cambia la respuesta de un material a la luz es la longitud de onda de esta luz. Los enlazadores oNB son sensibles a la luz azul en el rango de longitud de onda de 365 a 405 nm. Los experimentos han demostrado que tales geles se rompen mejor cuando se exponen a radiación de alta frecuencia.
Después de 45 minutos de irradiación a 11,4 mW / cm
2 y con una longitud de onda de 405 nm, el módulo de cizalladura del gel cae al 73% de su valor original, y a 365 nm al 25% (
3D ). Dada esta sensibilidad a la longitud de onda de la luz de gel irradiada, así como la capacidad de controlar el tiempo de exposición a la luz, es posible obtener un gel que se descompondrá de acuerdo con los requisitos establecidos en la etapa de diseño.
Como recordamos, la citotoxicidad de los enlazadores de oNB ya se evaluó en el estado del material antes de la descomposición (se estableció la biocompatibilidad completa). El análisis de citotoxicidad después de la degradación causada por la luz mostró que los subproductos de degradación también eran citocompatibles (
3E ).
Los investigadores nos recuerdan que en este momento hay muchos dispositivos para el tratamiento y el diagnóstico que deberían estar en el tracto digestivo del paciente durante un tiempo determinado. La descomposición de tales dispositivos se basa en las características de los materiales de los que están compuestos. A menudo, la extracción de tales dispositivos requiere intervención quirúrgica. Un ejemplo sorprendente es el balón bariátrico (intragástrico), que se coloca en el estómago del paciente para reducir la ingesta de alimentos (tratamiento quirúrgico de la obesidad). Estos cilindros solo pueden extraerse mediante cirugía endoscópica. Otro ejemplo son los stents: andamios cilíndricos huecos, que se colocan en el daño a los órganos huecos para expandir el área estrechada por la enfermedad. Estos dispositivos también se eliminan exclusivamente mediante intervención quirúrgica.
En su estudio, los científicos propusieron cambiar estos dos dispositivos (cilindros y stents) para que se descompongan por sí mismos debido a la exposición a la luz en el cuerpo del paciente sin necesidad de cirugía.
Proyecto de balón bariátrico autodescomponible basado en hidrogel
Crear un globo a partir de un hidrogel está plagado de una serie de problemas, ya que este dispositivo debe funcionar en condiciones bastante difíciles, ya que varios factores están presentes a la vez: temperatura corporal, acidez estomacal, humedad, población bacteriana, elementos enzimáticos. Además, el dispositivo debe ser inicialmente lo suficientemente pequeño como para pasar fácilmente a través del esófago y, al llegar al estómago, expandirse al tamaño funcional requerido, lo que nuevamente elimina la necesidad de intervención quirúrgica. Además de los efectos químicos y físicos, también hay mecánicos, exageradamente hablando. El dispositivo en el estómago debe funcionar correctamente, a pesar del peristaltismo con una fuerza de 3 N.
Imagen No. 4Después de la activación de la descomposición, el globo comenzará a disminuir de tamaño, por lo tanto, debería volverse lo suficientemente pequeño (
4A ) para pasar a través del píloro (esfínter, que en realidad separa el estómago del duodeno).
Los científicos han creado un globo a partir de una carcasa de polímero poroso elástico lleno de una sustancia que se hincha rápidamente cuando está mojado. El hidrogel oNB, moldeado en forma de pasador de tapa, se entrelaza a través del extremo abierto del cilindro, sellando y evitando que el relleno inflado escape de la cubierta de polímero del cilindro (
4B ). Como material, se eligió una composición de hidrogel fuerte pero suficientemente elástica que consistía en PAA 4 M y 0,1% en moles de ONB.
Demostración de la expansión del globo de hidrogel creado dentro del estómago.Las pruebas preliminares del globo en fluido gástrico artificial nos permitieron optimizar muchos parámetros, incluido el grado de porosidad de la cubierta del polímero y la composición del material de relleno (hidrogel). Por lo tanto, se lograron parámetros de diseño óptimos: tasa de expansión del cilindro, relación de expansión y tiempo de retención de la forma. Las membranas de látex contenían una serie de poros de 300 μm de tamaño, que se rellenaron con poliacrilato de sodio (150 mg) y PolySnow (1350 mg).
El globo diseñado aumenta de tamaño 22 veces a 71 ml en comparación con su volumen original. La esperanza de vida de este volumen fue de 24 horas.
Luego, los científicos decidieron verificar cómo responderá el globo a las fuerzas compresivas peristálticas del estómago. Para hacer esto, se realizó una prueba en la que se aplicó presión cíclica (10 N) al dispositivo durante 24 horas después de la inflamación. Las observaciones no revelaron ningún daño mecánico en la carcasa o el hidrogel, lo que se confirmó por la ausencia de fugas de relleno.
A continuación, el punto central de la varilla de hidrogel se irradió con luz con una longitud de onda de 365 nm a 11,4 mW / cm2 durante 30 minutos, y luego se volvió a verificar usando presión cíclica. El hidrogel debilitado por la luz no pudo resistir una fuerza de 3 N, por lo que el relleno se filtró. Por lo tanto, dicho dispositivo funcionará perfectamente en el entorno gástrico y, si es necesario, su eliminación es suficiente solo para activar la señal de luz, lo que conducirá al debilitamiento del hidrogel.
Las pruebas del mundo real se llevaron a cabo con la participación de cerdos Yorkshire con un peso de 65 a 85 kg, ya que sus parámetros anatómicos del tracto gastrointestinal son muy similares a los humanos.
Se insertaron cilindros a través del esófago. La inflamación exitosa se confirmó mediante endoscopia y rayos X (
4C ). El dispositivo funcionó completamente en el estómago sin ningún daño y sin efectos negativos en el cuerpo del cerdo. Luego, utilizando un endoscopio modificado, se activó la luz (3 LED, 365 nm, 11,4 mW / cm
2 ), que a su vez activó el proceso de descomposición (
4D ). Este método de activación es invasivo, ya que es necesario introducir un endoscopio para encender los LED. Sin embargo, se creó un segundo método no invasivo mediante un LED en una batería con un imán que, cuando se introduce a través del esófago, se conecta al globo y activa su descomposición (
4E ).
Acoplamiento endoscópico del LED y el globo dentro del estómago.Después de conectar con éxito el LED y el globo, la luz se dejó encendida durante 70, no 30 minutos, para verificar la disminución de la intensidad de la luz de 11.4 a 5.19 mW / cm
2 mientras se mantenía una densidad de energía constante (25.2 J / cm
2 ).
El acoplamiento de los LED se produjo dentro de unos minutos después de colocarse dentro del estómago, ya que el globo y el LED flotaban en el fluido gástrico. La peristalsis del estómago llevó al hecho de que los dispositivos estaban lo suficientemente cerca uno del otro, lo que activó la atracción magnética del LED hacia el globo. Después de la activación de la descomposición (después de 6 horas), se realizó una radiografía repetida (
4F ), que mostró una reducción significativa en el tamaño del balón.
Los cilindros, cuya descomposición fue causada por un endoscopio y un LED autónomo, disminuyeron en volumen al 68% y 70% de la inicial, respectivamente, (
4G ) una hora después de la activación de la descomposición.
Los investigadores afirman que su método de activar el globo a través de la exposición endoscópica o mediante un LED magnético es solo una opción. En el futuro, puede crear métodos más convenientes que no requieran el mismo endoscopio. También será necesario estudiar el tiempo requerido para conectar el LED y el globo, ya que hay una serie de variables que afectan este indicador: tamaño del estómago, estado del estómago (saciedad / hambre), contenido del estómago, etc.
Proyecto de stent autodegradable basado en hidrogel
Basado en el hidrogel, se creó un stent para su instalación en el esófago para un posible soporte estructural y / o administración local de medicamentos. Se creó un anillo cilíndrico simple (
4I ) a partir de un hidrogel oNB con perlas de poli (e-caprolactona) (PCL). PCL es un polímero que se usa ampliamente para la liberación controlada de fármacos (
4H ). El material del dispositivo contenía 4 M H-AMS y 4% en moles del enlazador oNB.
Los insertos de PCL en el anillo se tiñeron especialmente con una mezcla de sulfato de bario para hacerlos radioopacos, lo que los hace visibles a través de rayos X dentro del esófago del cerdo (
4J ).
Antes de las observaciones prácticas, se descubrió que los stents creados son capaces de resistir las vibraciones peristálticas de las paredes del esófago.
Después de que se activó la descomposición, se descubrió que la resistencia a la compresión peristáltica del stent cayó al 25% de su valor inicial ( 4K ). Posteriormente, la peristalsis del esófago condujo a la destrucción completa del stent activado por luz y su eliminación completa del esófago ( 4L ). De ello se deduce que dichos dispositivos estarán en un lugar fijo y realizarán sus funciones, resistiendo con éxito el peristaltismo, hasta que se active la descomposición de la luz.Para conocer más detalladamente los matices del estudio, le recomiendo que examine el
informe de los científicos y los
materiales adicionales .
Epílogo
En este trabajo, los científicos no describieron un nuevo tipo de dispositivo, sino más bien un nuevo método para su fabricación, basado en el uso de hidrogel y sustancias fotosensibles, cuya activación conduce a la descomposición de todo el dispositivo. Los dispositivos existentes en este momento no pueden simplemente retirarse del cuerpo del paciente sin utilizar ninguno de los métodos de intervención invasiva, ya sea endoscopia o una operación real. Por supuesto, tales métodos no difieren en el peligro particular para el paciente o en la dificultad de realizar para un médico experimentado, sin embargo, deshacerse de ellos puede hacer la vida más fácil para ambos.Los dispositivos, después de completar su tarea, simplemente se desintegran en partes que se excretan del cuerpo de forma natural. Además, los investigadores señalan que la técnica que desarrollaron también se puede utilizar para crear dispositivos de autodescomposición que transportan medicamentos a las partes deseadas del cuerpo. Sea como fuere, este trabajo ciertamente atraerá a todos aquellos que al menos una vez en su vida tuvieron que tragarse una sonda endoscópica.Gracias por su atención, sigan curiosos y tengan una buena semana laboral, muchachos. :)
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