Canas atípicas: despigmentación del cabello debido al estrés.

En la vida cotidiana hay una frase común "tornarse gris con miedo". Sus diversas interpretaciones se encuentran en películas, en literatura e incluso en animación. Como regla, percibimos esta frase como una forma de hiperbolizar la situación que ocurre con el personaje, pero incluso en ella hay una implicación científica. Científicos de Harvard (EE. UU.) Realizaron una serie de pruebas con ratones de laboratorio, que mostraron que un cierto nivel de estrés en situaciones de "correr o luchar" conduce a daños irreversibles en las células madre regeneradoras de pigmento en los folículos pilosos. ¿Qué tipo de pruebas se llevaron a cabo, qué sucede exactamente con el cabello canoso debido al estrés y cuál es el futuro de este estudio? Aprendemos sobre esto del informe de los científicos. Vamos

Base de estudio

La historia está llena de casos en que una persona se volvió gris por el estrés. Por ejemplo, los contemporáneos de María Antonieta escribieron que se volvió gris durante la noche de la Revolución Francesa. Sin embargo, tales afirmaciones, si son ciertas, son el resultado de observaciones empíricas, no de investigaciones científicas. Un fenómeno similar (cabello gris por el estrés) se consideró bastante raro, porque no hubo atención particular entre la comunidad científica. Sin embargo, en el trabajo que estamos considerando hoy, los científicos han establecido la verdad de este fenómeno al realizar experimentos con ratones.

Se descubrió que el encanecimiento de los pelos en ratones causado por un estrés severo se debe al agotamiento rápido de las células madre de los melanocitos * .

Los melanocitos * son células de la piel que producen el pigmento melanina.

Los científicos utilizaron una combinación de varios métodos ( adrenalectomía * , denervación * , quimiogenética * , ablación celular y desactivación de los adrenoreceptores * ) para confirmar que la pérdida inducida por el estrés de las células madre de los melanocitos es independiente del ataque inmune u hormonas de estrés suprarrenal.

Adrenalectomía * : extirpación quirúrgica de una o dos glándulas suprarrenales.

Denervación * : una violación intencional de la conexión de un órgano o tejido de un organismo con su sistema nervioso.

Quimiogenética * : los procesos de construcción de macromoléculas para la interacción con moléculas pequeñas previamente no reconocidas.

Ablación * : extracción o cauterización de un área específica de tejido de un órgano en particular.

Receptores adrenérgicos * - receptores para sustancias adrenérgicas, es decir reaccionando a la adrenalina y la noradrenalina.

De hecho, el envejecimiento ocurre debido a la activación de los nervios simpáticos que inervan el nicho de las células madre de los melanocitos. Bajo estrés, la activación de estos nervios simpáticos conduce a la liberación del neurotransmisor norepinefrina (también conocido como norepinefrina). Y esto conduce a una rápida proliferación (reproducción por división) de células madre silenciosas de melanocitos y se acompaña de su diferenciación, migración y agotamiento constante. Si se suprime la proliferación de células madre de melanocitos, se puede prevenir con éxito el envejecimiento del cabello causado por el estrés.

El folículo piloso contiene dos poblaciones de células madre: células madre del folículo piloso (HFSC), que son tejidos epiteliales, y células madre de melanocitos (MeSC), que se originan en la cresta neural. HFSC y MeSC generalmente están en reposo, con la excepción del anágeno temprano (fase de crecimiento activo), cuando se activan simultáneamente para regenerar el cabello pigmentado. La activación de HFSC produce un nuevo folículo piloso, mientras que la activación de MeSC genera melanocitos diferenciados que migran hacia abajo, mientras que MeSC permanece cerca del bulto * .

Bulto * : un nicho donde se ubican las células madre, ubicadas entre la apertura de la glándula sebácea y el músculo del cabello involucrado en la elevación del vello ("piel de gallina").

En el bulbo piloso, los melanocitos diferenciados sintetizan melanina para teñir los pelos recién regenerados, comenzando desde la raíz. En el catágeno (fase de reposo), los melanocitos maduros se destruyen, dejando solo aquellos MeSC que iniciarán nuevas etapas de melanogénesis en ciclos futuros.

Un comportamiento tan preciso y, podría decirse, predecible de MeSC y melanocitos permite a los científicos determinar con precisión el grado de influencia del estrés en la regeneración celular.

Resultados de la investigación

Imagen No. 1

Para averiguar si los estresores psicológicos o físicos (activadores de estrés, es decir, estímulos externos) contribuyen al envejecimiento del cabello, se utilizaron tres enfoques para modelar el estrés en ratones C57BL / 6J (una subespecie de ratones de laboratorio) con cabello negro. Modelos de estrés: estrés constante, estrés periódico aleatorio (los estímulos se activaron en una secuencia temporal aleatoria) y estrés nociceptivo (con intensidad pulsante) logrados por inyección de resina de eteratoxina (RTX).

Como resultado, las tres opciones de estrés llevaron a un aumento en la cantidad de cabello blanco no pigmentado. Las tensiones constantes y ocasionales llevaron al envejecimiento después de 3-5 ciclos de cabello. El estrés nociceptivo causó el efecto más pronunciado y rápido: muchos pelos nuevos que se formaron en el siguiente ciclo capilar después de la inyección de RTX quedaron sin pigmentar ( 1a y 1b ).

Como saben, los estresores psicológicos o físicos provocan que las glándulas suprarrenales liberen hormonas del estrés y catecolaminas en el torrente sanguíneo. De acuerdo con este hecho, se encontró un aumento tanto de corticosterona (la hormona de estrés glucocorticoide primaria en roedores, que es equivalente al cortisol en humanos) como de noradrenalina (catecolamina) en la sangre de ratones ( 1c ).

A su vez, RTX induce la nocicepción activando las neuronas sensoriales nociceptivas. El bloqueo de la capacidad de los ratones para sentir dolor con buprenorfina (un analgésico opioide) evitó un aumento en los niveles de corticosterona y norepinefrina después de la inyección de RTX, lo que sugiere que el bloqueo del dolor reduce las respuestas de estrés fisiológico inducidas por RTX ( 1c ). Además, la buprenorfina también suprimió la formación de pelo blanco en ratones inyectados con RTX ( 1d ).

Estos datos indican que el origen del estrés no importa para la manifestación de despigmentación. Sin embargo, dado que el estrés inducido por RTX dio la respuesta más rápida y vívida, los científicos eligieron este modelo de factor estresante en particular como base para otras pruebas.

Puede haber varias razones para la pérdida de pigmentación del cabello: defectos en la síntesis de melanina, pérdida de melanocitos diferenciados o un problema con el mantenimiento de MeSC. Para comprender cómo afecta el estrés a la línea de melanocitos, los ratones fueron inyectados con RTX durante el anágeno, la etapa en la que estaban presentes tanto MeSC como melanocitos diferenciados, pero en diferentes compartimentos: MeSC estaba cerca del bulto, mientras que los melanocitos diferenciados estaban en el bulbo piloso. ( 1e ). Después de la inyección de RTX, la cantidad de TRP2 + MeSC disminuyó significativamente en toda la piel ( 1e ). En muchos folículos capilares, los MeSC se perdieron por completo debido al abultamiento durante cinco días, mientras que los melanocitos diferenciados en el mismo folículo piloso permanecieron sin cambios. Estos melanocitos diferenciados continuaron generando pigmentos, y el pelaje permaneció negro cinco días después de la inyección de RTX. Cuando los folículos pilosos en ratones inyectados con RTX entraron en la fase catógena y telógena, muchos pelos perdieron completamente MeSC

Como resultado de esto, cuando comenzó la siguiente etapa de anágeno, no se formaron melanocitos diferenciados para teñir los nuevos tallos capilares y aparecieron pelos no pigmentados. Aunque parte del cabello regenerado permaneció pigmentado, la cantidad de MeSC en este cabello pigmentado también disminuyó en comparación con la de los ratones no tratados con RTX. La inyección de RTX tuvo el mismo efecto en ratones machos y hembras.

La inyección de RTX también causó la pérdida de MeSC durante la inyección durante el telógeno (fase de muda). Los datos de observación muestran que MeSC es muy sensible al estrés causado por RTX, pero los melanocitos diferenciados y la síntesis de melanina no se ven directamente afectados.

En el caso de los otros dos tipos de modelo de estrés (permanente y aleatorio), también se observó una pérdida significativa de MeSC. Juntos, esto sugiere que el estrés afecta directamente el nivel de MeSC.


Imagen No. 2

En la siguiente etapa del estudio, los científicos trataron de establecer el efecto del estrés en la periferia para cambiar el nivel de MeSC ( 2a ). Se cree que un ataque inmune causa el envejecimiento del cabello activado por el estrés.

Para evaluar el grado de afectación del sistema inmune, dos tipos de ratones recibieron inyecciones de RTX: ratones Rag1 que carecen de linfocitos T y linfocitos B y ratones CD11b-DTR que eliminaron las líneas mieloides por la toxina diftérica.

La inyección de RTX a estos ratones inmunodeficientes todavía condujo a la formación de pelo blanco. Por lo tanto, el envejecimiento del cabello inducido por RTX es independiente de las células T, las células B o las células mieloides.

Dado que todos los factores estresantes aumentaron los niveles de corticosterona y noradrenalina en la sangre, fue necesario averiguar si estos factores circulantes inducidos por el estrés juegan un papel en la pérdida de MeSC.

Los datos de secuenciación de ARN de MeSC que se purificaron usando la clasificación de células activadas por fluorescencia sugieren que MeSC expresa un receptor de glucocorticoides (GR, es decir, Nr3c1, un receptor de corticosterona) y un receptor adrenérgico β2 (receptor de noradrenalina Adrb2).

Para determinar el grado de influencia del receptor de glucocorticoides en MeSC, los científicos desactivaron esta proteína. A pesar de la inactividad del receptor, una inyección de RTX todavía condujo al cabello canoso. Además, no se observaron cambios en MeSC o en la pigmentación del cabello cuando los niveles de corticosterona aumentaron con la alimentación.

Por lo tanto, estos datos sugieren que la corticosterona no es el principal iniciador de la pérdida de MeSC debido al estrés.

Luego, los científicos verificaron otra proteína: ADRB2, que está involucrada en el polimorfismo (en este caso, la presencia de varios colores de cabello en un individuo).

Cuando se deshabilitó la proteína ADRB2 en MeSC, la inyección de RTX no produjo pelos no pigmentados ( 2b ). De ello se deduce que es ADRB2 expresado por MeSC que es necesario para el envejecimiento del cabello inducido por el estrés.

Curiosamente, en ausencia de estrés, el agotamiento de ADRB2 en MeSC no condujo a cambios en MeSC, melanocitos o durante la generación de pigmento. De ello se deduce que el enlace norepinefrina-ADRB2 es indispensable para la melanogénesis durante el ciclo normal de crecimiento del cabello.

Con la inyección local de noradrenalina, las canas se manifiestan en los sitios de inyección tanto en ratones normales como en ratones con bloqueo específico de HFSC de Adrb2. Sin embargo, esta inyección no causó canas en ratones con bloqueo específico de MeSC de Adrb2 ( 2c ).

Estas observaciones sugieren que las células inmunes y la corticosterona pueden no ser necesarias, sin embargo, la transmisión de señales de noradrenalina es necesaria para el envejecimiento causado por el estrés, y también es suficiente para clasificar sin ningún tipo de estrés.

La siguiente etapa del estudio se dedica al estudio del efecto de la noradrenalina de las glándulas suprarrenales en el cabello canoso bajo estrés. Los ratones que recibieron inyecciones de RTX fueron susceptibles a la adrenalectomía, que redujo significativamente sus niveles sanguíneos de corticosterona y noradrenalina. A pesar de esto, todavía aparecían canas. La razón de esto puede ser el hecho de que el envejecimiento inducido por RTX no depende de las hormonas o catecolaminas de las glándulas suprarrenales ( 2d ).

Una fuente alternativa de norepinefrina es el sistema nervioso simpático, que se activa en situaciones estresantes y provoca una respuesta de "correr o luchar". En la piel, los nervios simpáticos terminan cerca del bulto, donde se encuentra MeSC ( 3a ).


Imagen No. 3

Además, las áreas de la piel con una gran cantidad de pelos no pigmentados también tienen una inervación simpática más pronunciada (la presencia de una gran cantidad de terminaciones nerviosas).

Para determinar si los nervios simpáticos se activan realmente después de la inyección de RTX, los científicos analizaron el nivel de FOS, un factor de transcripción temprana que sirve como indicador de la actividad neuronal.

La inducción sostenida (aumento) de FOS se detectó en los cuerpos celulares de las neuronas simpáticas dentro de 1 hora después de la inyección de RTX, alcanzando un máximo en aproximadamente 2-4 horas y disminuyendo después de 24 horas. Esto sugiere que la inyección de RTX condujo a una activación aguda de las neuronas simpáticas ( 3b ).

Para verificar si los nervios simpáticos afectan la pérdida de MeSC, causando envejecimiento, los científicos usaron 6-hidroxidopamina, una neurotoxina selectiva que elimina los nervios simpáticos (método de simpatectomía).

La simpatectomía bloqueó el envejecimiento inducido por RTX y la pérdida de MeSC. Por lo tanto, los nervios simpáticos son una parte integral del proceso de canas causado por el estrés.

Luego, fue necesario averiguar cuál es el efecto de los nervios simpáticos en la pérdida de MeSC sin estrés. Para esto, utilizamos un enfoque quimiogenético utilizando el sistema DREADD (un receptor diseñado que se activa exclusivamente debido al medicamento diseñado). Gq-DREADD es un receptor artificial vinculado a una proteína Gq, que se activa por una molécula inerte de N-óxido de clozapina (CNO), pero no por ligandos endógenos (es decir, no por sustancias del cuerpo). También se crearon ratones de laboratorio modificados cuyos nervios simpáticos podrían activarse artificialmente a través de CNO ( 3d ).

Una inyección de CNO resultó en la pérdida de MeSC y el envejecimiento del cabello en los sitios de inyección ( 3d ). Estos datos sugieren que la activación del nervio simpático en ausencia de estresores es suficiente para controlar la pérdida de MeSC. Combinando estas observaciones con las anteriores, resulta que un mayor nivel de noradrenalina secretada por las terminaciones nerviosas simpáticas conduce al agotamiento de MeSC durante el estrés.


Imagen No. 4

Al comprender el origen del proceso de pérdida de MeSC, fue necesario identificar los primeros cambios en MeSC bajo estrés ( 4a ). Se descubrió que la pérdida de MeSC inducida por el estrés no es causada por apoptosis (muerte celular) o necrosis.

Los científicos señalan que para muchas células madre somáticas, una característica importante es el estado de reposo (fase G0, cuando la célula no se divide). Para evaluar si el estrés afecta el estado de reposo de las células MeSC, se administró RTX o noradrenalina a ratones que habían pasado completamente a la fase anágena (fase de crecimiento del cabello). Como resultado, se observó un aumento significativo en el número de MeSC proliferantes dentro de las 24 horas posteriores a la inyección ( 4b ). Este número contrasta fuertemente con la cantidad de MeSC proliferantes en el anágeno temprano (alrededor del 6%), la única etapa cuando las MeSC proliferan antes de la auto-renovación. Por el contrario, no se observaron cambios en la proliferación o apoptosis en los melanocitos maduros después de la inyección de RTX o noradrenalina. Estos datos indican que el aumento de norepinefrina hace que MeSC entre en un estado rápido y anormalmente proliferativo, pero no afecta a los melanocitos maduros.

Para controlar los cambios en MeSC, se utilizaron ratones modificados, cuyo MeSC puede rastrearse mediante la expresión de GFP (proteína fluorescente verde) en su membrana ( 4c ). Literalmente, inmediatamente después de una inyección de RTX (el primer día de la prueba), se observó un aumento en el número de células GFP +. Después de esto, muchas células GFP + comenzaron a demostrar una rápida ramificación dendrítica, que es un rasgo característico de MeSC diferenciado (en el segundo día de la prueba). El proceso de migración comenzó: parte de las células migraron hacia abajo a lo largo del folículo, y parte a la dermis o epidermis (segundo y tercer día de la prueba).

En el tercer día de la prueba, muchas células GFP + emigraron del bulto y, al cuarto día, la mayoría de los folículos pilosos perdieron todas las células GFP +. Estas observaciones también se confirman por el hecho de que apareció pigmentación a lo largo del folículo piloso, la epidermis y la dermis, que no debería estar aquí ( 4d ).

Se deduce que después del estrés, los MeSC experimentan una rápida proliferación seguida de diferenciación y migración, lo que lleva a su pérdida de un nicho ( 4e ).

El análisis del transcriptoma (análisis cuantitativo de la expresión génica) de los ratones que han sido probados mostró que los mecanismos del proceso de envejecimiento debido al estrés en ratones y humanos son extremadamente similares.

Para conocer más detalladamente los matices del estudio, le recomiendo que examine el informe de los científicos y los materiales adicionales .

Epílogo

En este trabajo, los científicos pudieron revelar los secretos del proceso de canas debido al estrés severo. La conclusión principal es que las células nerviosas son bastante capaces de controlar las células madre responsables de la pigmentación. En caso de pérdida de pigmentación del cabello, hay una pérdida completa de células madre responsables de esto. El motor principal de este proceso es la noradrenalina de las células nerviosas simpáticas. Cuando la noradrenalina activa el proceso, las células madre se transforman extremadamente rápido en pigmento, y luego se secan por completo. Solo unos días después del inicio de las pruebas, todas las células formadoras de pigmento se perdieron por completo, lo que significa que este proceso tiene consecuencias permanentes, es decir. las canas no podrán recuperar su color anterior.

Los resultados del estudio son importantes no solo para comprender cómo el estrés afecta a los pigmentos capilares, sino que también sirven como base para un estudio posterior del efecto del estrés y sus procesos que lo acompañan en otros órganos, tejidos y células del cuerpo. Además, este trabajo permite una mejor comprensión de la interacción de algunos elementos de los sistemas biológicos a nivel celular.

En el futuro, los científicos tienen la intención de continuar estudiando el estrés y su efecto en el cuerpo. El objetivo principal de su trabajo, llaman al desarrollo de métodos para restaurar el daño causado al cuerpo por el estrés.

Enfrentamos el estrés casi todos los días, muchos de nosotros literalmente vivimos al lado de él. Esto puede explicarse tanto por la imagen de la vida moderna y los muchos problemas que la acompañan, como por la sensibilidad personal a lo que sucede a su alrededor. El estrés es una parte integral de nuestra existencia, por lo tanto, es imposible deshacerse por completo del estrés. Puede ser para mejor, porque el estrés a veces sirve como una forma de estímulo que nos obliga a seguir adelante. Sin embargo, esta fórmula de éxito no se aplica a todas las personas. Alguien enfrenta el estrés fácilmente al ver una comedia o leer un chiste, mientras que alguien atormenta el estrés durante mucho tiempo y con bastante éxito, lo que lleva a crisis nerviosas y, como resultado, a graves consecuencias para la salud mental. Desafortunadamente, no hay un escudo mágico capaz de proteger completamente a una persona del estrés, pero si una persona no está luchando solo, esta batalla será mucho más honesta.

Gracias por su atención, sigan siendo curiosos, cuídense unos a otros y tengan una buena semana laboral, muchachos. :)

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