وليام كولي - رائد العلاج المناعي للسرطان

ويليام ب. كولي (1862-1936) ، الذي أدخل في عام 1891 لأول مرة بكتيريا المكورات العقدية إلى مريض مصاب بسرطان غير قابل للعمل ، أصبح الآن مؤسس العلاج المناعي للسرطان. على مدى الأربعين سنة القادمة ، قدم أدوية جرثومية لأكثر من 1000 مريض. في وقت لاحق ، كانت تسمى هذه الأدوية لقاح Kolya (أو السم ). أفاد كول والأطباء الآخرون الذين استخدموا طريقته عن نتائج ممتازة ، خاصة في علاج المرضى الذين يعانون من ساركوما العظام والأنسجة الرخوة.

ومع ذلك ، لم يتم استخدام طريقة Kolya على نطاق واسع خلال حياته ولم يتم إدخالها في الممارسة الطبية ، على الرغم من جميع الجهود والأدلة المقدمة. والآن فقط ، عندما أدى البحث العلمي مرة أخرى إلى إحياء الاهتمام بالعلاج المناعي ، تم الاعتراف بمزايا كوليا في الطب.

ولد ويليام برادلي كولي في عام 1862 في واحدة من عائلات كونيتيكت القديمة. درس في جامعة ييل وتخرج لاحقًا من كلية الطب بجامعة هارفارد عام 1988. بعد الجامعة ، بدأ العمل كمتدرب في مستشفى نيويورك التذكاري ، أول مستشفى للسرطان في أمريكا.

كانت إليزابيث داشيل البالغة من العمر 17 عامًا ، وهي صديقة مقربة لجون روكفلر ، من أول مرضاه في عام 1890. تحولت إليزابيث إلى ويليام كولي للحصول على ورم على ذراعها ، تم تشخيصه لاحقًا على أنه ساركومة إيوينج. على الرغم من بتر الساعد ، ماتت إليزابيث من النقائل المتعددة بعد 10 أسابيع.

صدم مثل هذا الانتشار السريع للسرطان القاتل وليام كولي بعمق. قرر بذل كل جهد للعثور على علاج أكثر فعالية. درس التاريخ الطبي للمرضى في مستشفى نيويورك واكتشف حالة غير عادية مع أحد المرضى الذين ، قبل سبع سنوات ، كان لديهم شكل غير قابل للتشغيل من ورم خبيث على رقبته ، تراجعت تمامًا بعد أن تعاقد المريض مع الحمرة القرمزية (أو الحمى القرمزية). خرج المريض من المستشفى لعدم وجود أي علامات للمرض. قرر ويليام كولي شخصياً العثور على هذا المريض الذي عاش في مانهاتن وفحصه. بعد مرور بعض الوقت ، تعقبت كوليا أخيرًا المريض - المهاجر الألماني شتاين - ولم تجد أي علامات لسرطان متبقي فيه ، أي أنه تم شفاءه تمامًا من ورم خبيث في الرقبة.

بدأ كول في دراسة الأدب الطبي ، ووجد مؤشرات على عدد من الحالات المماثلة التي يرجع تاريخها إلى سنوات مختلفة منذ القرن الثامن عشر. من الغريب أن أحد هذه المصادر كان الكاتب أنطون تشيخوف ، الذي عمل كطبيب في السابق.

بدأت كوليا في إصابة المرضى الذين يعانون من الحمى القرمزية بشكل انتقائي ، وبدأ بعضهم في الشفاء من السرطان ، على الرغم من وجود عدد من حالات وفاة المرضى من العدوى نفسها ، لأن الحمرة في حد ذاتها مرض خطير للغاية.

ثم بدأت كوليا في استخدام البكتيريا الميتة من الحمى القرمزية التي قتلت بالحرارة بدلاً من العدوى الحية. تبين أن التأثير ضعيف جدًا مقارنة بالبكتيريا الحية ، لكن كول استمر في التجربة ، وأخيرًا وجد التركيبة الصحيحة. إلى البكتيريا الميتة التي تسبب الحمى القرمزية (المكورات العقدية المقيحة) ، بدأ في إضافة البكتيريا التي تقتلها الحرارة من عدوى أخرى - Serratia marcescens ، وحققت تأثيرًا علاجيًا جيدًا. كان المزيج الأخير من البكتيريا الميتة يسمى لقاح Kolya أو سموم Kolya .

قام كوليا بالعلاج على النحو التالي: في كل يوم كان يحقن المريض بمحلول وريدي بلقاح كوليا ، وبعد ذلك يبدأ المريض بالحمى ، والتي استمرت عدة ساعات متتالية. تم إجراء هذا الإجراء على المرضى كل يوم لمدة 3 أسابيع إلى شهرين.

المريض الوحيد الذي نجا حتى يومنا هذا هو دونالد فولي البالغ من العمر 77 عامًا. في سن 13 ، تم تشخيص إصابته بسرطان العظام. بعد إجراء التشخيص ، أبلغ الأطباء والديه أنه سيكون قادرًا على العيش لمدة 3 أشهر أخرى إذا تم بتر ذراعه. رفض والدا دونالد البتر و التفتوا إلى ويليام كولي. بعد 21 يومًا من الإجراءات اليومية ، حدث الشفاء التام ، وبعد ذلك لم يعد المرض أبدًا.


دونالد فولي - آخر مريض من وليام كولي ، الذي نجا حتى يومنا هذا

ومع ذلك ، لم يتم استخدام طريقة Kolya على نطاق واسع خلال حياته ولم يتم إدخالها إلى الممارسة الطبية ، على الرغم من كل جهوده والأدلة المقدمة. وجهة النظر الصحيحة سياسياً بشأن هذه القضية هي أنه في ذلك الوقت لم تكن آلية عمل لقاح كوليا مفهومة. ولكن يبدو لي أن وجهة النظر هذه لا تعكس الواقع بالكامل. على سبيل المثال ، تلقى جيمس إيوينج ، رئيس ويليام كولي في مستشفى ميموريال في نيويورك ، منحة كبيرة لشراء معدات العلاج الإشعاعي من رجل أعمال ثري ، جيمس دوغلاس ، ورأى دواءً سحريًا لعلاج السرطان حصريًا في العلاج الإشعاعي. على الرغم من نجاح كوليا ، فقد فرض حظراً كاملاً على الاستمرار في علاج مرضى السرطان بلقاح كوليا في مستشفى ميموريال.

ثم توصلوا إلى العلاج الكيميائي ، ونسون تمامًا لقاح كوليا. كانت المتحمسة الوحيدة لهذه الطريقة هي ابنة كوليا ، التي أسست معهد أبحاث السرطان في نيويورك بمنح مالية وردت من روكفلر.

والآن فقط ، عندما أدى البحث العلمي مرة أخرى إلى إحياء الاهتمام بالعلاج المناعي ، تم الاعتراف بمزايا كوليا في الطب. في عام 2008 ، تم شراء الشركة الخاصة Coley Pharmaceutical Group ، التي أجرت عددًا من الدراسات المثيرة للاهتمام حول استخدام لقاح Kolya ، من قبل شركة الأدوية العملاقة Pfizer. شركة عملاقة أخرى في سوق الأدوية ، Sanofi-Aventis ، تستثمر أيضًا بنشاط في البحث في هذا اللقاح.

يُعرف العلاج المناعي حاليًا بأنه أكثر المناطق الواعدة في علاج السرطان. جوهرها كما يلي:

يمكن أن يعمل الجهاز المناعي بأحد وضعين:

• في طريقة الحفاظ على نمو الخلايا ونشاطها الحيوي
• في وضع قتل الخلية.

عادة ، يتم تنشيط وضع القتل إذا اكتشف نظام "المراقبة" الخلايا "الخاطئة" (على سبيل المثال ، مصاب بفيروس ، إلخ). في هذه الحالة ، يتم تكوين الاستجابة المناعية بشكل مختلف في كل مرة ، اعتمادًا على ما يجب تدميره.

تكمن المشكلة في أن الخلايا السرطانية لم يتم تحديدها على أنها "غير طبيعية" ، ويواصل جهاز المناعة دعم نشاطها الحيوي ونموها. تعمل الخلايا الطبيعية (الصحية) وفقًا للبرنامج المضمن في حمضها النووي ، و (على الرغم من الظروف المواتية التي يخلقها الجهاز المناعي) في مرحلة ما تتوقف عن الانقسام والتدمير الذاتي بعد فترة. في شخص بالغ ، يوم واحد بهذه الطريقة ينتحر ما يصل إلى 80 مليار خلية.

تفتقر الخلايا السرطانية إلى الآليات الداخلية للتدمير الذاتي ، وتستمر في النمو والانقسام بغض النظر عن الإشارات "الخارجية" والبرنامج الوراثي للحمض النووي. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن الجين ، على سبيل المثال ، يختفي نتيجة للطفرات ، مما يؤدي إلى حدوث تفاعل تسلسلي للتدمير الذاتي أو يمنع الانقسام (أي أن الطفرة تدمر الحمض النووي ، وبالتالي ، يختفي جزء كامل من برنامج إدارة حياة الخلية) . في الواقع ، لأن هذه الخلايا تسبب أورامًا ، لأنها تبدأ في الانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه وتلتهم موارد الجسم. يتم تسهيل بقائهم من خلال حقيقة أنهم يمكنهم الاستغناء عن الأكسجين ، وتناول الجلوكوز فقط.

الهدف من العلاج المناعي هو تشغيل "وضع الهجوم" الذي يهدف بشكل خاص إلى تدمير الخلايا السرطانية. على الرغم من أن الخلايا السرطانية لا يمكنها أن تقتل نفسها ، إلا أنها تحافظ على الآليات التي يمكن أن تسبب موتها "في الخارج". على سبيل المثال ، لديهم مستقبلات خاصة - جزيئات طويلة تلتصق بطرف واحد داخل الخلية والطرف الآخر بالخارج. تتفاعل الجزيئات الخاصة الأخرى التي يمكن للجهاز المناعي تفاعلها كيميائيًا مع الطرف الخارجي للمستقبلات ، مما يؤدي إلى نهاية الجزء الداخلي (أي الموجود داخل الخلية) لجزيء المستقبل الطويل الذي يتسبب في موت الخلايا السرطانية.

وبالتالي ، يمكن هزيمة السرطان بإجبار جهاز المناعة على الدخول في وضع الهجوم المرغوب. الكلمة الأساسية هنا هي "مطلوبة" ، لأن وضع الهجوم ضد فيروس الإنفلونزا لا يساعد في مكافحة السرطان.

يعمل لقاح Kolya لمجرد أن نظام الهجوم ضد الحمى القرمزية والخلايا السرطانية هو نفسه. والحقيقة المثيرة للاهتمام هي أنه إذا زادت طريقة العينات تدريجياً من جرعة اللقاح حتى تأثير ظهور الحمى (الحمى) ، التي كانت بالنسبة له ، في الواقع ، العلامة الوحيدة لفعالية اللقاح. لفترة طويلة كانت هناك أسطورة أن الحمى العالية يمكن أن تعالج السرطان. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات في السنوات الأخيرة أن ارتفاع درجة الحرارة ليس سببًا على الإطلاق ، ولكنه نتيجة لتأثير علاجي. إنه نتيجة لإطلاق السيتوكينات - الإفراج الحاد عن عدد كبير من الناقلات المناعية نتيجة التدمير السريع للخلايا الورمية ، المصحوب بالحمى والقشعريرة وانخفاض ضغط الدم.

ومع ذلك ، في الوقت الحاضر ، لا يستخدم لقاح كوليا عمليًا لعلاج السرطان. السبب الرئيسي هو التنظيم الصارم للنشاط الطبي.
على سبيل المثال ، في الولايات المتحدة الأمريكية ، من المستحيل استخدام لقاح Kolya في الممارسة الطبية نظرًا لأن هذا الدواء لا يزال في حالة "دواء جديد" وفقًا لتصنيف إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، وبالتالي يمكن استخدامه فقط للعيادة السريرية البحث. في الوقت نفسه ، يعتبر البحث بطيئًا جدًا أيضًا ، حيث يكلف 1.2 مليون دولار لإنتاج دفعة واحدة من اللقاح الجرثومي للبحث وفقًا لمعايير الممارسة السريرية الجيدة (GCP) المعمول بها.

في ألمانيا ، يتم استخدام لقاح Kolya من قبل عدد من الأطباء المتخصصين ، حيث توجد "حرية العلاج" ( Therapiefreiheit ) ، ويمكن للطبيب اختيار طريقة العلاج حسب تقديره الخاص ، وكذلك إنتاج لقاح Kolya بشكل مستقل (ولكن ليس للبيع!) في المختبر.

كان الاختراق الحقيقي في استخدام العلاج المناعي لعلاج السرطان هو دراسة قام بها علماء أمريكيون ، تم تقديم نتائجها الأولية في 14 فبراير 2016 في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لتقدم العلوم (AAAS) في واشنطن. في التجارب السريرية المبكرة للتقنية الجديدة ، كان من الممكن تحقيق علاج كامل للمرضى الذين اعتبروا يائسين.

كانت استراتيجية التقنية الجديدة قائمة على تعلم كيفية ترجمة جهاز المناعة إلى "وضع الهجوم" المطلوب على الخلايا السرطانية. وإذا حقق كوليا ذلك عن طريق إثارة عدوى الحمى القرمزية ، فقد قرر الباحثون من مركز فريد هاتشينسون لأبحاث السرطان في سياتل عزل الخلايا المناعية المسؤولة عن "الهجوم" من الدم وتعزيز صفات "القتال" والقدرة على التكاثر بطرق الهندسة الوراثية.

هذه الخلايا التي تحمي الشخص من خلاياه المتحللة خبيثة هي الخلايا اللمفاوية التائية. ومع ذلك ، في حالة التطور المعتاد لمرض الأورام ، فإن الاستجابة المناعية ليست قوية بما فيه الكفاية أو طويلة الأمد للقضاء على الورم.

للمشاركة في التجربة ، دعا الباحثون المرضى الذين يعانون من أورام الدم اللمفاوية (سرطان الدم الليمفاوي الحاد ، ليمفوما اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن) الذين يتكررون أو يقاومون جرعات عالية من العلاج الكيميائي.

تم عزل الخلايا اللمفاوية التائية عن عينات دم المريض ، وباستخدام فيروس عدسي معادل ، تم إدخال جين مستقبل مستضد كيميائي (CAR) في حمضهم النووي. يحتوي هذا المستقبل على مجال خارج الخلية يتعرف على المستضد يرتبط بشكل انتقائي بمستقبل CD19 B-lymphocyte ، ومجالات الإشارة داخل الخلايا لـ CD28 و CD3-zeta ، وهو ضروري لتنشيط وبقاء الخلايا الليمفاوية T ، وشكل قصير من عامل نمو البشرة البشرية (EGFRt) مع إمكانات المناعة. .

تم إعطاء الخلايا التي تم الحصول عليها (CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt المعبرة عن T-lymphocytes) عن طريق الوريد للمرضى. بما أن الخلايا الليمفاوية قادرة على الانقسام في الجسم ، فقد تم وصفها مرة واحدة مع إمكانية الإعطاء المتكرر بعد 21 يومًا مع تأثير غير كاف.

بعد أسابيع قليلة ، كشف تحليل نخاع العظم في 27 من 29 مريضًا مصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد عن غياب كامل للخلايا السرطانية. تم شفاء 19 من أصل 30 متطوعًا مع ليمفوما اللاهودجكين كليًا أو جزئيًا. في عدد قليل من المرضى ، تم حل أورام كتلة الكيلوغرام تمامًا.


ارتشاف كتل الورم مع سرطان الغدد الليمفاوية في الشهر الخامس من العلاج (التصوير المقطعي المحوسب)

كانت المضاعفات الرئيسية للعلاج هي متلازمة الإفراج عن السيتوكين التي تمت الإشارة إليها أعلاه - الإفراج الحاد عن عدد كبير من الناقلات المناعية نتيجة التدمير السريع لخلايا الورم ، المصحوب بالحمى والقشعريرة وانخفاض ضغط الدم. وقد لوحظ بشكل رئيسي في المرضى الذين لديهم أعلى كتلة ورم عندما تم إعطاء جرعة عالية من الخلايا الليمفاوية المعدلة. يحتاج سبعة من هؤلاء المرضى إلى المساعدة في وحدة العناية المركزة. بعد تعديل الجرعة في المراحل التالية من الدراسة ، لا يحتاج المريض إلى مثل هذه المساعدة.

مما لا شك فيه أن الطريقة الجديدة ستنقذ ملايين الأرواح في المستقبل القريب. حسنًا ، قبل ذلك ... تعتقد بشكل لا إرادي أنه نظرًا لأن وليام كولي يمكن أن يصنع لقاحه قبل 100 عام ، فمن الممكن تمامًا صنع هذا الدواء حتى في ظروفنا الحالية. لكن شخصياً ، للأسف ، لم يسمحوا لي بذلك (أو بالأحرى ، التقديم) .