كيف يعمل الاكتئاب؟

تصنيف اضطرابات الاكتئاب. دور أحادي الأمينات (الدوبامين والنورادرينالين والسيروتونين) ؛ آليات عمل مضادات الاكتئاب. الاكتئاب والتوتر والمرونة العصبية.


الاكتئاب (من خط العرض. Deprimo - قمع) - مرض عقلي يتميز بـ "ثالوث اكتئابي" يشمل الاضطرابات التالية:

1. في المجال العاطفي. مزاج مكتئب و anhedonia - عدم القدرة على الاستمتاع بالأشياء الطبيعية: الطعام والكحول والتواصل الاجتماعي والجنس ، إلخ.

2. في المجال المعرفي. صورة ذاتية سلبية ، تجربة عالمية سلبية ، رؤية سلبية للمستقبل - هذا ما يسمى بـ "الثالوث المعرفي" . ثالوث داخل ثالوث + شخص غير قادر على تقييم مناسب للوضع ، لا يمكنه تطبيق التجربة الإيجابية السابقة في حل المشكلة.

3. في المجال الحركي. كقاعدة عامة ، تثبيط حركي ، ولكن قد يكون هناك أيضًا رد فعل عكسي - تحريض محرض: يمكن للمريض في بيئة هادئة أن يقفز باستمرار ، ويؤرجح ذراعيه ، ويغير وضعه باستمرار ، أو ، على سبيل المثال ، ينهض ويغادر في منتصف المحادثة.


الطب النفسي: دليل وطني. م: GEOTAR-Media ، 2009.1000 ثانية.

هناك أعراض إضافية: فقدان أو زيادة الشهية (فقدان أو زيادة الوزن) ، واضطرابات النوم (النعاس أو الأرق) ، والشعور بالتعب ، وزيادة التعب ، وما إلى ذلك.

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (النشرة الإخبارية رقم 369) ، يعاني أكثر من 300 مليون شخص من الاكتئاب ، ويميل هذا المؤشر إلى الزيادة. يختلف الاكتئاب عن تغيرات المزاج العادية وردود الفعل العاطفية قصيرة المدى لمشاكل الحياة اليومية. يمكن أن يؤدي إلى مشاكل صحية خطيرة وسوء التكيف الاجتماعي وضعف الأداء والتعلم. في أسوأ الحالات ، يمكن أن يؤدي إلى الانتحار.

يموت سنويًا حوالي 800000 شخص نتيجة الانتحار - وهو ثاني سبب رئيسي للوفاة بين الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 15-29 عامًا.

التين. 1 الاكتئاب: علاج وإدارة الاكتئاب لدى البالغين (طبعة محدثة). ليستر (المملكة المتحدة): الجمعية النفسية البريطانية ، 2010.

دعونا نلقي نظرة على التصنيف المبسط لاضطرابات الاكتئاب (الشكل 1) ، وهو ليس مطلقًا ، ولكنه يتضمن أمثلة أساسية. يمكن تصنيف الاكتئاب للسبب الذي تسبب فيه (المسببات) ، وهيمنة بعض الأعراض ، بالإضافة إلى مجموعاتها المختلفة.

في الحالة الأولى ، يمكن تمييز ثلاث فئات:

1. الاكتئاب النفسي (التفاعلي) الناتج عن عامل مؤلم. يظهر هذا العامل في كلام المريض. كقاعدة عامة ، يمكن أن تحل مثل هذه الكساد من تلقاء نفسها بمرور الوقت ، ووقف العامل - "شفاء الوقت".

2. الذاتية - الاكتئاب الناجم عن يعتقد أنها عوامل داخلية لا يمكن إثباتها.

3. الجسدية - التي يسببها المرض (آلية تطور المرض) من الأمراض المختلفة. من المهم عدم الخلط بينها وبين العوامل ذات التأثير النفسي. على سبيل المثال ، إذا كان الشخص يعاني من الاكتئاب من الوعي بوجود مرض ، فهو الاكتئاب النفسي (التفاعلي). الجسدية هي تلك الاكتئاب الناجم عن آلية مرض آخر. على سبيل المثال ، في مرض باركنسون ، تموت الخلايا العصبية التي تنتج الدوبامين ، والتي بدورها تلعب دورًا مهمًا في الاستجابة العاطفية. يؤدي نقص الدوبامين في مناطق الدماغ المسؤولة عن الاستجابة العاطفية إلى الاكتئاب. المثال الثاني هو الصدفية ، والتي يمكن أن تؤدي إلى انخفاض في إنتاج السيروتونين (منظم مهم للمزاج) في الجهاز العصبي المركزي ، وبالتالي زيادة خطر الإصابة باضطرابات اكتئابية.

وفقًا لأعراض الاكتئاب السائدة ، قد يكون هناك: القلق ، الكئيب ، الأديناميك ، التخدير (تعاني من نقص المشاعر - "التخدير العاطفي") - هذه أمثلة على "الاكتئاب البسيط" .

تجمع "الاكتئاب المعقد" بين أعراض الاكتئاب والأمراض النفسية الأخرى: الاكتئاب مع الأوهام ، والهلوسة ، والمسرحية ، والملثمين - الأعراض تخفي نفسها على أنها أمراض الأعضاء الداخلية أو "الجسد" بطريقة مختلفة - الصداع وآلام البطن والقلب ، إلخ.

تعقيد علاج اضطرابات الاكتئاب هو عدم الشفاء التام في حالة الأشكال الحادة أو المعقدة من اضطرابات الاكتئاب. لكن الحل الذاتي لهذا المرض ممكن أيضًا ، إذا لم تكن الدورة شديدة ، فلا توجد مضاعفات في شكل أعراض أمراض نفسية أخرى ، إلخ.


طبيعة مسار الاضطرابات الاكتئابية

بعد دورة ناجحة من المخدرات والعلاج النفسي ، تبدأ فترة مغفرة ، مصحوبة إما بضعف (مغفرة جزئية) أو اختفاء كامل لأعراض (مغفرة كاملة) للمرض. خلال فترة العلاج النشط والمغفرة الجزئية أو الكاملة ، يبقى خطر إعادة أعراض المرض - الانتكاس - باقًا.

بالإضافة إلى ذلك ، هناك مخاطر حدوث نوبات متكررة من الاكتئاب بعد الشفاء التام من الحلقة الأولى. قد تتميز النوبات المتكررة بمجموعة من الأعراض الأخرى ومسار أكثر حدة. يمكن للمرض اكتساب مسار مزمن. في كثير من الأحيان ، تكون الحلقة الأولى من الاضطراب الاكتئابي ذات تأثير نفسي (تفاعلي) ، وتتكرر (إذا كانت المشكلة غير قابلة للذوبان ، كان العامل المؤلم قويًا جدًا أو طويل الأمد) - داخليًا.

السيروتونين والنوريبينفرين والدوبامين

يلخص الشكل 2 المعلمات الرئيسية لنظرية الاكتئاب أحادية الأمين. يتم إعطاء صيغ Monoamine لشرح اسم هذه المجموعة من المواد - تحتوي على مجموعة أمينية واحدة فقط (-NH2).

دور الأمينات الأحادية في تطور أعراض الاكتئاب

التين. 2 نظرية الاكتئاب أحادي الأمين

* مجموعة NH الأخرى من السيروتونين ليست مجموعة أمينية ، فهي جزء من دورة الإندول غير المتجانسة.

يعتقد أن دور أحادي الأمين في تكوين الأعراض الفردية للاكتئاب غير متجانس. لذلك ، من أجل الشعور بالذنب وعدم القيمة ، يمكن أن تكون الأفكار الانتحارية ، بالإضافة إلى فقدان الشهية ، مسؤولة عن نقص السيروتونين . الدوبامين والنورادرينالين مسؤولان عن اللامبالاة والخلل الوظيفي والتعب .

يشير النقص في جميع الأمينات الأحادية في المجمع إلى حالة مزاجية مكتئبة ، واختلال وظيفي حركي واضطراب في النوم.


الشكل 3. Saltiel PF ، Silvershein DI اضطراب اكتئابي كبير: وصف قائم على الآلية للطب الشخصي // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. ص 875-88.

يوضح الشكل 3 أجزاء من الدماغ حيث يؤدي الخلل في أحادي الأمينات إلى تطور أعراض الاكتئاب.

كما قلنا بالفعل ، يتم إنشاء جميع مضادات الاكتئاب الحديثة الفعالة في إطار نظرية أحادية الأمين للاكتئاب.

مضادات الاكتئاب

بشكل مشروط ، يمكن تقسيم مبدأ عمل مضادات الاكتئاب إلى مجموعتين:

1. الوسائل التي تزيد من تركيز الأمينات الأحادية (أساسا السيروتونين والنورادرينالين) في الدماغ ؛

2. الوسائل التي تأخذ وظيفة أحادي الأمين (السيروتونين بشكل رئيسي) ، وتحفيز مستقبلات معينة.


الشكل 4

دعونا نفكر بمزيد من التفصيل المجموعات الرئيسية للآليات الجزيئية لمضادات الاكتئاب. يوضح الشكل 5 التلامس المشبكي بين خليتين عصبيتين: أعلاه هو نهاية العصب لواحد من الخلايا العصبية ( المشبك ) ، فيما يلي خلية عصبية أخرى تتلقى إشارة.

الآليات الجزيئية الرئيسية لمضادات الاكتئاب في سياق فرضية الاكتئاب أحادية الأمين

التين. 5. العلاج الدوائي للاكتئاب واضطرابات القلق. جودمان وجيلمان الأساس الدوائي للعلاجات. الطبعة الثانية عشرة. 2011. علم الأدوية النفسية Stahl SM Basic لمضادات الاكتئاب. الجزء الأول: لمضادات الاكتئاب سبع آليات متميزة للعمل // مجلة الطب النفسي السريري. 1998. 59. Suppl 4. P. 5-14.

يحدث توليف الناقلات العصبية (السيروتونين والنورادرينالين) في الخلايا العصبية ، والتي تنقل الخلايا إشارة إلى بعضها البعض. المواد الأولية للتوليف هي أحماض أمينية أساسية - L-tryptophan و L-phenylalanine. بعد التوليف ، يتم تعبئة الناقلات العصبية في حبيبات خاصة - حويصلات ، حيث تنتقل إلى النهايات العصبية ( المشابك ) وترسب هناك.

بعد أن تتلقى الخلية محفزًا محددًا ، يتم تحرير الوسطاء من النهاية العصبية (المشبك) إلى الشق المشبكي - الفجوة بين خليتين عصبيتين. على سطح خلية الإشارة "المستقبلة" توجد تكوينات بروتينية خاصة - مستقبلات (في هذه الحالة ، مستقبلات السيروتونين ومستقبلات الأدرينالية) ترتبط بالوسيط. بعد الربط ، يقوم الوسيط بتنشيط (تحفيز) المستقبل المقابل ، مما يؤدي إلى تغيير في عمليات التمثيل الغذائي داخل الخلية وبالتالي تغيير وظيفته (يعزز أو يقمع).

بعد أداء وظيفته بنجاح ، يتم إرجاع 80 ٪ من الوسيط مرة أخرى إلى الخلية العصبية ، حيث يتم تدمير جزء من الوسيط بواسطة إنزيم أحادي الأمين أوكسيديز من النوع أ (MAO-A) ، ويتم تعبئة الجزء مرة أخرى في حويصلات لإعادة استخدامها. يمكن أن تؤدي إعادة التقاط الوسيط إلى تقليل تكاليف الطاقة بشكل كبير لتوليف الوسيط من الأحماض الأمينية.


التين. 6 يفوق ويبرر البحث عن الفرضيات والأهداف الجديدة.

باختصار حول كيفية عمل مضادات الاكتئاب

1. تنتهك إعادة امتصاص الناقل العصبي في النهاية العصبية ، وبالتالي زيادة تركيزه في الشق المشبكي وتعزيز تأثيره على المستقبلات. من الممكن حدوث انتهاك منفصل لاستعادة السيروتونين (فلوكستين ، فلوفوكسامين ، باروكستين) ونوريبينفرين (ريبوكستين ، أتوموكسيتين) ، وانتهاك متزامن لالتقاط كل من الوسطاء (أميتريبتيلين).

2. زيادة إفراز الوسطاء من النهايات العصبية (mirtazapine و tianeptine المحظور حاليًا ).

3. قمع نشاط إنزيم MAO-A وبالتالي الحفاظ على الوسيط من التدمير (موكلوبميد).

4. يتم تحفيز مستقبلات السيروتونين من النوع الفرعي الأول (Vilazodone) ، والذي يرتبط تنشيطه بتخفيف أعراض الاكتئاب (المستقبلات "الجيدة").

5. حجب مستقبلات السيروتونين من النوع 2 (مستقبلات "سيئة") ، وهي المسؤولة عن تطور القلق وأعراض الاكتئاب (الترازودون).

الاكتئاب والتوتر

في الوقت الحالي ، يتم تعيين الضغط على دور إحدى آليات التحفيز (الزناد) للاضطرابات العاطفية (اضطرابات المجال العاطفي ، تؤثر) ، بما في ذلك الاكتئاب. يُعتقد أنه أمر خطير ليس فقط حدثًا مرهقًا وشديدًا لمرة واحدة ، ولكن تأثيرًا أقل شدة وثابتًا للتوتر ، وخاصة الأحداث اليومية المجهدة التي لا يمكن التنبؤ بها. من المستحيل التكيف مع هذه الآثار المجهدة ، ويؤدي إلى التنشيط المزمن لآليات الدفاع والتكيف مع استنفادها اللاحق.

أحد أهم مكونات الاستجابة الفسيولوجية للجسم للضغط هو محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (الشكل 7).


التين. 7. Varghese FP & Brown ES محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية في الاضطراب الاكتئابي الرئيسي: لمحة موجزة عن أطباء الرعاية الأولية // رفيق الرعاية الأولية لمجلة الطب النفسي السريري. 2001.3 (4). ص 151-155.

يؤدي تنشيط الإجهاد المتتابع للهياكل المركزية (اللوزتين - ما تحت المهاد - الغدة النخامية) إلى تطوير هرمونات قشرة الغدة الكظرية - الكورتيزون - الكورتيزول - هرمونات الإجهاد. هذا الأخير قادر على العمل على هيكل الدماغ (المسؤول عن استجابة الإجهاد العاطفي (قشرة الفص الجبهي والحُصين) وتعطيل عمليات المرونة العصبية.

اضطرابات المرونة العصبية *

تؤدي انتهاكات المرونة العصبية إلى انتهاك الاتصال الطبيعي بين هياكل الدماغ (المسؤولة عن الاستجابة العاطفية).

* المرونة العصبية هي قدرة الدماغ على التكيف مع التغيرات من خلال إعادة التنظيم ، في ظل التطور الطبيعي وفي ظروف علم الأمراض.

التين. 8 Fuchs E.، Flügge G. المرونة العصبية للبالغين: أكثر من 40 عامًا من البحث // اللدونة العصبية. 2014. معرف المادة 541870. دوي: 10.1155 / 2014/541870 ؛ جويس شي. المرونة العصبية والممارسة السريرية: بناء قوة الدماغ للصحة // الحدود في علم النفس. 7 (2016): 1118. PMC. الويب 7 مايو 2017. اللدونة العصبية Zilles K. باعتبارها خاصية تكيفية للجهاز العصبي المركزي // حوليات علم التشريح. 1992. المجلد. 174. لا. 5. ص 383-391.

الأكثر أهمية في سياق الاضطرابات الاكتئابية هي قشرة الفص الجبهي واللوزتين والحُصين.

تفاعل هياكل الدماغ أمر طبيعي

التين. 9. Gorman JM، Docherty JP دور مفترض لإعادة التشكيل التغصني في مسببات اضطرابات المزاج والقلق // مجلة الطب النفسي العصبي وعلوم الأعصاب السريرية. 2010.22: 3. ص 256 - 264

عادة ، عندما يكون هناك اتصال كامل بين الخلايا العصبية لهذه الهياكل ، فإن القشرة المخية قبل الجبهية تعالج المعلومات المستلمة من الحصين (الذاكرة ، التلوين العاطفي للذكريات والأحداث). اللوزتين هي الهيكل المسؤول عن الشعور بالخوف. عادة ، تقوم قشرة الفص الجبهي بقمع النشاط المفرط لهذا الهيكل.


التين. 10

من المعروف أنه على خلفية الاضطرابات الاكتئابية ، تتعطل عمليات المرونة العصبية ، على وجه الخصوص ، ينخفض ​​عدد الاتصالات بين الخلايا العصبية ، وسرعة تغيرات انتقال النبض ، وانخفاض عدد الخلايا العصبية. بالإضافة إلى ذلك ، على خلفية الاكتئاب ، لوحظ انخفاض في حجم الحُصين والقشرة الأمامية. تساهم هذه التغييرات في تعطيل العلاقة الوظيفية الطبيعية بين الهياكل المقدمة.

يبدو أن الأعراض الاكتئابية يمكن أن تتوسطها هذه التغييرات: القلق غير المنضبط الذي يحدث غالبًا في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب قد يكون بسبب عدم تثبيط اللوزتين بواسطة قشرة الفص الجبهي.

تفاعل هياكل الدماغ في الاكتئاب (النظرية)

الشكل 11. Gorman JM، Docherty JP دور مفترض لإعادة التشكيل التغصني في مسببات اضطرابات المزاج والقلق. مجلة الطب النفسي العصبي وعلوم الأعصاب السريرية. 2010.22 (3). ص 256 - 64. كودرياشوف ن. دراسة تجريبية لنشاط المؤثرات العقلية لمشتقات البيرازولو [c] بيريدين GIZH-72 و pyrrolodiazepine GMAL-24 في ظل ظروف الإجهاد المعتدل المزمن / أطروحة مرشح العلوم البيولوجية. 03/14/06. م. ، 2016. 198 ص.

إن عدم القدرة على تقييم الموقف بشكل مناسب واستخدام التجربة الإيجابية السابقة هو نتيجة لانتهاك العلاقة بين قشرة الفص الجبهي والحُصين. قد يفسر انخفاض حجم الحُصين حالة مزاجية منخفضة بشكل مرضي.

آليات تنظيم اللدونة العصبية في تحديد الاضطرابات الاكتئابية

الشكل 12

عامل مهم في عمليات المرونة العصبية هو عامل التغذية العصبية في الدماغ (BDNF - عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ ) ، الذي تنخفض مستوياته بسبب الإجهاد والاكتئاب.

يمكن أن تعمل هرمونات الإجهاد ، مثل الكورتيزول ، وهو جلايكورتيكوستيرويد ينتج عن قشرة الغدة الكظرية ، كمنظمين سلبيين لللدونة العصبية. من المعروف أن معظم مضادات الاكتئاب المستخدمة (في الاستخدام المزمن) قادرة على زيادة مستويات BDNF ، وعلى ما يبدو ، هذا جزء من تأثيرها العلاجي.

خصائص عامل التغذية العصبية الدماغية (BDNF *) واحتمال استخدامه كمضاد للاكتئاب

الشكل 13. Castrén E. ، Rantamäki T. دور BDNF ومستقبلاته في الاكتئاب وعمل الأدوية المضادة للاكتئاب: إعادة تنشيط اللدونة التنموية // علم الأعصاب التنموي. 2010.70 (5). ص 289–97.

* يلعب BDNF دورًا مهمًا في العديد من الأمراض النفسية ، بما في ذلك والاكتئاب. استخدام BDNF نفسه غير ممكن بسبب عدد من الأسباب (المذكورة في الشكل).

بالإضافة إلى مضادات الاكتئاب ، هناك عوامل أخرى تساهم في زيادة مستويات BDNF في الجهاز العصبي المركزي وتتوافق مع المحفزات الإيجابية لللدونة العصبية - التدريب والتمرين والتجربة الجديدة والنظام الغذائي وما إلى ذلك. علاوة على ذلك ، غالبًا ما يمكن لهذه العوامل أن تكمل العلاج الدوائي لاضطرابات الاكتئاب.

يقدم الشكل 14 بيانات عن دراسة الخصائص المضادة للاكتئاب من BDNF نفسه في النماذج الحيوانية (الفئران). بما أن BDNF نفسه لا يمكنه اختراق الدماغ (من خلال الحاجز الدموي الدماغي) أثناء الإعطاء المحيطي ، في التجارب تم حقن BDNF مباشرة في الدماغ.

دراسة الخصائص المضادة للاكتئاب لعامل التغذية العصبية الدماغية (BDNF) في النماذج الحيوانية

التين .14 Eisch AJ، Bolaños CA، de Wit J. et al. عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ في المسار المتوسطي نواة الدماغ المتوسط ​​البطني: دور في الاكتئاب // الطب النفسي البيولوجي. 2003.54 (10). ص 994-1005 ؛ Shirayama Y. ، Chen AC ، Nakagawa S. ، Russell DS ، Duman RS ، ينتج عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ تأثيرات مضادة للاكتئاب في النماذج السلوكية للاكتئاب. مجلة علم الأعصاب. 2002.22 (8). ص 3251–61.

1. مقدمة في الحصين . كانت الفكرة الرئيسية هي إدخال BDNF المستهدف في منطقة الدماغ المسؤولة عن تكوين الخلايا العصبية (التلفيف المسنن في الحُصين هو واحد مما يسمى "المنافذ العصبية" ). بعد تناوله ، تم تقييم سلوك الحيوانات الشبيه بالاكتئاب. (يتم تقييم مكون الاكتئاب المزعج. توضع الحيوانات (الفئران أو الفئران) في أسطوانة بالمياه التي يستحيل الخروج منها بمفردها. بعد مرور بعض الوقت ، يتم استبدال محاولات الحيوان النشطة للخروج من الأسطوانة بـ "حالة اليأس" (الحيوان في الماء دون أي حركات تقريبًا).

يعتبر الحد من الجمود (عدم الحركة) للحيوان مرتبطًا بالتأثير المضاد للاكتئاب. كان لـ BDNF تأثير مضاد للاكتئاب بعد إدخاله في التلفيف المسنن (مكانة عصبية) ومنطقة CA3 من الحُصين (توفر الخلايا العصبية في هذه المنطقة تفاعل التلفيف المسنن مع مناطق أخرى من الحُصين).

2. عندما تم إدخال BDNF في المنطقة البطنية للإطار (المنطقة المسؤولة عن إنتاج الدوبامين والمعاناة من اضطرابات اكتئابية) ، تم تسجيل التأثير المعاكس - زيادة في السلوك الشبيه بالاكتئاب.

المقلدون

نظرًا لأنه لا يمكن استخدام BDNF نفسه كدواء ، يتم تطوير دواء يعتمد على هذا العامل. على وجه الخصوص ، تمت دراسة المناطق النشطة لجزيء BDNF بشكل جيد (البنية المكانية التي تحدد حلقة الاسم - الشكل 15).

تجري حاليًا دراسة المحاكاة (المواد التي تحاكي النشاط) لـ BDNF.

تطوير جيل جديد من الأدوية على أساس عامل التغذية العصبية الدماغية (BDNF)

الشكل 15. Fletcher JM و Morton CJ و Zwar RA et al. تصميم محاكي دائري محدد توافقيًا ومستقرًا للبروتين لعامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ // مجلة الكيمياء البيولوجية. 2008.283 (48). ص 33375–83. ماسا SM ، Yang T. ، Xie Y. et al. V محاكاة الجزيئات الصغيرة BDNF تنشط إشارات TrkB وتمنع الانحلال العصبي في القوارض // مجلة التحقيق السريري. 2010.120 (5). ص 1774–85. .., .., .. . BDNF, -106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.

4 (BDNF) — -106

التين. 16. Seredenin S.B.، Voronina T.A.، Gudasheva T.A. إت آل.تأثير مضاد للاكتئاب للوزن الجزيئي المنخفض BDNF المحاكي ، GSB-106 ثنائي الببتيد ثنائي الأبعاد // Acta Naturae. 2013.4 (19). ص 116-120.

GSB-106 - مادة من بنية الببتيد ، وهي عبارة عن 4 حلقات BDNF (التنمية المحلية). المادة لها تأثير مضاد للاكتئاب في النماذج الحيوانية تحت أنماط الإدارة المختلفة. حاليا ، يتم إجراء دراسات مكثفة على الخصائص الدوائية لهذا المركب بهدف خلق جيل جديد من مضادات الاكتئاب على أساسه.

تكوين الخلايا العصبية * والاكتئاب

* تكون الخلايا العصبية عبارة عن عملية متعددة المراحل لتشكيل خلايا عصبية جديدة في الجهاز العصبي المركزي الناضج ، وهي وظيفة تكيفية للجهاز العصبي.

Fuchs E., Flügge G. Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research // Neural Plasticity. 2014. Article ID 541870, doi:10.1155/2014/541870


التين. 17

17 () :

1)

2)

3)

, ( ).
, , BDNF , , , .


التين. 18

هذه التغييرات ، في مجملها ، تكبح تكوين الخلايا العصبية الحصينية وتؤدي إلى انخفاض في حجم الحصين. تحت تأثير الغلوتامات ، موت الخلايا المبرمج (موت مبرمج للخلايا العصبية) ممكن أيضًا. في انتهاك لتكوين الخلايا العصبية ، لا يمكن للدماغ أن يعوض بالكامل عن فقدان أعراض الاكتئاب.

الجلوتامات هو أحد الأحماض الأمينية الاستثارية الرئيسية في الجهاز العصبي المركزي. يبدو أن انتهاك المرونة العصبية تحت تأثير العمل المفرط للجلوتامات ، يرتبط برد فعل تعويضي. الخلايا العصبية "تزيل" الروابط الزائدة وتموت (موت الخلايا المبرمج) من أجل حماية الجهاز العصبي المركزي من الإثارة والنتائج المدمرة اللاحقة لهذه العملية.

الحقيقة المعروفة هي قدرة مضادات الاكتئاب على تحفيز تكوين الخلايا العصبية ، ومع ذلك ، لم يتم بعد دراسة الآليات الكامنة وراء هذه الظاهرة بشكل كامل. من المعروف أن جميع مجموعات مضادات الاكتئاب تعمل على نظام أحادي الأمين في الدماغ وتعوض عن العجز الوظيفي أو المادي للسيروتونين والنورادرينالين. بالإضافة إلى ذلك ، تزيد أدوية هذه المجموعة الدوائية من مستويات العامل العصبي الدماغي.

يمكن لمضادات الاكتئاب تحفيز تكوين الخلايا العصبية

التين. 19 إن

تحفيز تكوين الخلايا العصبية هو سمة من سمات مضادات الاكتئاب ، بغض النظر عن آلية عملها ، أو التركيب الكيميائي ، أو الطبقة. لذلك ، يجب أن يتم البحث عن آليات تنظيم تكوين الخلايا العصبية في خصائص مشتركة لجميع مضادات الاكتئاب. هذه الخصائص الشائعة هي نشاط مضادات الاكتئاب ضد السيروتونين والنورادرينالين.

اليوم ، تتشكل فكرة حول دور السيروتونين في تنظيم تكوين الخلايا العصبية الحصينية.

الآليات المحتملة للنشاط العصبي لمضادات الاكتئاب

التين. 20. Alenina N., Klempin F. The role of serotonin in adult hippocampal neurogenesis. Behavioural Brain Research. 2015. 277. P. 49–57.

-, ( , ; ) , , .

-, 1 , .

التين. 21

( ), (, — ) .

— (5- — , 5-) () .

1 (51-). () 5-1- (, ) .

, , ( 2 7 ) (3–7 ).

, BDNF, .

()

التين. 22. Perera TD، Dwork AJ، Keegan KA، et al. ضرورة تكوين الخلايا العصبية الحصين للعمل العلاجي لمضادات الاكتئاب في الرئيسيات غير البشرية الكبار // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. دوى: 10.1371 / journal.pone.0017600.

أظهرت الدراسات على الرئيسيات (النموذج الحيواني الأكثر صلة) قدرة فلوكستين (الاسم التجاري "بروزاك") على تحفيز تكوين الخلايا العصبية ضد الإجهاد (في هذه الحالة ، تم استخدام نموذج إجهاد العزل). يوضح الشكل 22 أن فلوكستين زاد بشكل ملحوظ (ذي دلالة إحصائية) معدل انتشار (انقسام) الخلايا العصبية الجذعية في الحصين من الرئيسيات.

تأثير فلوكستين على تكوين الخلايا العصبية من الرئيسيات غير البشرية

التين. 23. Perera TD، Dwork AJ، Keegan KA، et al. ضرورة تكوين الخلايا العصبية الحصين للعمل العلاجي لمضادات الاكتئاب في الرئيسيات غير البشرية الكبار // PLoS ONE. 2011.6 (4): e17600. دوى: 10.1371 / journal.pone.0017600.

أدى تأثير الإجهاد إلى انخفاض في الطبقة الحبيبية من التلفيف المسنن بالحُصين - المنطقة العصبية الرئيسية لدماغ الرئيسيات. منع تناول فلوكستين على خلفية التعرض المجهد هذا التغيير وأبقى حجم هذا الهيكل (الحجم الكلي) طبيعيًا.

تأثير فلوكستين على تكوين الخلايا العصبية من الرئيسيات غير البشرية

العلاقة بين anhedonia (السلوك الشبيه بالاكتئاب) وتكوين الخلايا العصبية

Perera TD ، Dwork AJ ، Keegan KA ، وآخرون. ضرورة تكون الخلايا العصبية الحصينية للعمل العلاجي لمضادات الاكتئاب في الرئيسيات غير البشرية. PLOS ONE. 2011.6 (4): e17600. دوى: 10.1371 / journal.pone.0017600.

وجد أن هناك علاقة بين تحفيز تكوين الخلايا العصبية بواسطة فلوكستين ومنع تطور السلوك الاكتئابي (anhedonia).

عند دراسة تأثير فلوكسيتين على تكوين الخلايا العصبية من الرئيسيات غير البشرية ، تم تأسيس علاقة موثوقة بين انخفاض في تكوين الخلايا العصبية (بسبب الإجهاد) وزيادة في السلوك الشبيه بالاكتئاب لدى الرئيسيات (anhedonia ، والذي تم تحديده من خلال مجموعة من الاضطرابات الاجتماعية وتناول الطعام) ، وكذلك العلاقة بين تحفيز تكوين الخلايا العصبية مع فلوكستين وغياب الاكتئاب مثل السلوك.

Norepinephrine هو أحادي الأمين مهم آخر ، وهو ، إلى جانب السيروتونين ، قادر على المشاركة في تنظيم تكوين الخلايا العصبية الحصينية.

الآليات المحتملة للنشاط العصبي لمضادات الاكتئاب

الشكل 25. Jhaveri DJ ، Mackay EW ، Hamlin AS ، et al. ينشط Norepinephrine مباشرة السلائف الحصين الكبار عبر rec3 مستقبلات الأدرينالية // مجلة علم الأعصاب. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09.

في الدراسات التي أجريت على ثقافات الخلايا العصبية الحصين ، تبين أن النوربينيفرين (على عكس السيروتونين) زاد عدد الخلايا الجذعية. لم يؤثر السيروتونين ، كما هو موضح سابقًا ، على الكمية ، بل على معدل الانتشار.

بالإضافة إلى التغييرات الكمية ، تسبب norepinephrine أيضًا في تغيرات نوعية - فقد زاد من حجم الخلايا العصبية ، والتي تظهر بوضوح في صورة المجهر الإلكتروني (انظر الشكل 26).

الآليات المحتملة للنشاط العصبي لمضادات الاكتئاب

التين. 26. Jhaveri DJ، Mackay EW، Hamlin AS، et al. ينشط Norepinephrine مباشرة السلائف الحصين الكبار عبر rec3 مستقبلات الأدرينالية // مجلة علم الأعصاب. 2010.30 (7). Z. 2795-2806. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09.

دور الخلايا الدبقية في تكوين الاضطرابات الاكتئابية

لقد درسنا سابقًا التغيرات في الخلايا العصبية ، لكننا تجاهلنا دور الخلايا الدبقية في تكوين الاضطرابات الاكتئابية. ومع ذلك ، تشير الدراسات التجريبية والسريرية إلى دور محتمل لعلم أمراض الخلايا الدبقية في التسبب في الاكتئاب.

دور الخلايا الدبقية في تكوين الاضطرابات الاكتئابية

التين. 27. Rajkowska G.، Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug أهداف. 2007.6 (3). ص 219-233.

قدم الباحثون رسمًا بيانيًا لمسببات الاضطرابات الاكتئابية التي تنطوي على الخلايا الدبقية (الشكل 27).

قد يشتمل الاستعداد الوراثي على: عامل وراثي (وجود اضطراب اكتئابي في أحد الوالدين يزيد من خطر الإصابة بهذا المرض في الطفل) ؛ تعدد الأشكال الجيني: BDNF ، ناقل السيروتونين (الذي يشارك في امتصاص السيروتونين في الخلايا العصبية والخلايا الدبقية) ، مستقبلات السيروتونين ، إنزيمات تخليق السيروتونين (النوع 2 التربتوفان هيدروكسيلاز).

يخلق الضعف الوراثي ، إلى جانب العوامل البيئية والضغوط ، بيئة مواتية لتشكيل الاضطراب الاكتئابي.

لقد وجد العلماء أن دور الخلايا الدبقية ليس هو نفسه في المرضى الصغار والكبار (الشكل 28). يمكن أن تلعب الخلايا الدبقية دورًا مهمًا في التسبب في المراحل المبكرة من الاضطرابات الاكتئابية ، والتي يمكن أن تسبب انخفاضًا واضحًا في عدد الخلايا العصبية الهرمية في مرحلة البلوغ.

دور الخلايا الدبقية في تكوين الاضطرابات الاكتئابية ليس هو نفسه في المرضى الصغار والكبار.

التين. 28. Rajkowska G.، Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug أهداف. 2007.6 (3). ص 219-233.

على وجه الخصوص ، يزيد فقدان وظيفة الخلايا الدبقية في سن مبكرة من خطر الإصابة بنوبات متكررة من الاكتئاب في سن الشيخوخة ، ولكن نقص الخلايا العصبية الهرمية بدلاً من الخلايا الدبقية سيسود بالفعل.


التين. 29. Rajkowska G.، Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Droggets. 2007.6 (3). ص 219-233.

تتوافق هذه الديناميكيات مع واحدة من أهم وظائف الخلايا الدبقية - امتصاص الغلوتامات الزائدة من الشق المشبكي (الاتصال بين الخلايا العصبية). الغلوتامات هي واحدة من الناقلات العصبية الاستثارية الرئيسية للجهاز العصبي المركزي ويمكن أن يؤدي عملها المفرط إلى ضعف المرونة العصبية والسمية الإثارة (السمية العصبية المرتبطة بالإثارة المفرطة ؛ يبدو أنه رد فعل وقائي للخلايا العصبية من الإفراط في الإثارة - عدد الخلايا العصبية والصلات بينها ينقص).

في الخلايا الدبقية ، يوجد بروتين ناقل يشارك في نقل الغلوتامات من الشق المشبكي إلى الخلية الدبقية ، حيث يتم استقلاب الغلوتامات.


التين. 30. Rajkowska G.، Miguel-Hidalgo JJ Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug أهداف. 2007.6 (3). ص 219-233.

التعرض للإجهاد مع عوامل أخرى يؤدي إلى:

1. انخفاض في عدد الخلايا الدبقية في هياكل الجهاز الحوفي للدماغ.

2. فرط إنتاج الغلوتامات.

وبالتالي ، يتم تكوين فائض من هذا الناقل العصبي المثير ، وهو عبارة عن معدل سلبي للمرونة العصبية (يعتقد أن هذا يمكن أن يكون جزءًا من رد الفعل التعويضي الذي يحمي الجهاز العصبي من الإفراط في الإثارة).

لا تقتصر وظيفة الخلايا الدبقية على امتصاص الغلوتامات ، فهي تشارك أيضًا في إنتاج الخلايا العصبية ، ولا سيما BDNF (الشكل 31).


التين. 31

إذا أخذنا معًا ، فإن نقصًا في الخلايا العصبية وزيادة الغلوتامات يؤدي إلى انتهاك المرونة العصبية والتغيرات الشبيهة بالاكتئاب (انخفاض في حجم الحُصين والقشرة الأمامية الجبهية ، وانتهاك الاتصال الوظيفي الطبيعي بين هياكل الدائرة الحوفيّة).

في سياق هذا المفهوم ، من الممكن أيضًا العثور على تفسيرات للفعالية العلاجية لمضادات الاكتئاب (الشكل 32):

1. مضادات الاكتئاب قادرة على "تخفيف" تأثير الإجهاد عن طريق تطبيع نشاط محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية.

2. زيادة تركيز BDNF في الجهاز العصبي المركزي.

3. تحفيز عمليات المرونة العصبية.


التين. 32

يوضح الشكل 33 مخططًا لاضطراب الاكتئاب المعمم ، والذي يعتمد على مفهوم التنكس العصبي بوساطة الإجهاد. يُرى أن مضادات الاكتئاب تحتل مكانة "مصححي آثار الإجهاد". مع كل المزايا والإمكانات العلاجية ، لا تكون مضادات الاكتئاب فعالة دائمًا في القضاء على أعراض الاكتئاب.


التين. 33

هناك ما يسمى أشكال مقاومة للعلاج من اضطرابات الاكتئاب. يحاولون شرح هذه الظاهرة بمجموعة متنوعة من عوامل الإجهاد ، وبقوة مختلفة ومدة التعرض للإجهاد ، وخصائص فردية (طفرة في الأهداف المضادة للاكتئاب). ولكن هناك استنتاج واحد فقط من هذه الحالة - البحث عن أهداف جديدة بشكل أساسي للعلاج الدوائي لاضطرابات الاكتئاب أمر ضروري.

اتجاهات جديدة في إنشاء مضادات الاكتئاب

الاتجاه الواعد هو التأثير على نظام الغلوتامات ، إذا اعتبرنا هذا الناقل العصبي أحد العناصر الرئيسية في التسبب في الاضطرابات الاكتئابية. تم تحقيق نجاح كبير في هذا المجال - تم إنشاء مضاد للاكتئاب جديد بشكل أساسي ، والذي من خلال آليته هو مانع لمستقبلات NMDA الغلوتامات ويمنع النشاط المفرط لهذا الأحماض الأمينية. اجتاز مضادات الاكتئاب Rapasintel بنجاح المرحلة الأولى والثانية من التجارب السريرية ، حيث ثبت أنه فعال للغاية ويعتبر علاجًا للأشكال المستمرة من الاضطرابات الاكتئابية.

في إطار نظرية الجلوتاميترجيك للاضطرابات الاكتئابية ، يمكن للمرء أن يأخذ في الاعتبار دور الوسيط المثبط الرئيسي للجهاز العصبي المركزي - حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA أو GABA).


التين. 34. Möhler H. نظام GABA في القلق والاكتئاب وإمكاناته العلاجية // علم الأعصاب. 2012. يناير 62 (1). ص 42-53.

GABA هو عكس الغلوتامات الوظيفية وقادر على الحد من تأثيره المحفز ، وبالتالي ، يبدو تقييم دور GABA في الاضطرابات الاكتئابية منطقيًا تمامًا.

وقد ثبت أنه على خلفية الاضطرابات الاكتئابية ، لوحظ نقص في المستويات القشرية لـ GABA ومستقبلاته. على وجه الخصوص ، يمكن تثبيط الخلايا العصبية الهرمية التي تنتج الغلوتامات من قبل interneurons المنتجة GABA. يدرك GABA تأثيره المثبط من خلال تنشيط مستقبلات GABA-A.


التين. 35. Möhler H. نظام GABA في القلق والاكتئاب وإمكاناته العلاجية // علم الأعصاب. 2012. يناير 62 (1). ص 42-53.

يظهر هيكل مستقبل GABA-A في الشكل 35. يتكون المستقبل من 5 وحدات فرعية (2α و 2β و γ) ، كل وحدة فرعية لها نوع فرعي ، على سبيل المثال ، 6 أنواع مختلفة من الوحدات الفرعية α معروفة. تحدد مجموعة متغيرات الوحدات الفرعية المختلفة النوع الفرعي لمستقبلات GABA-A.

لدعم دور GABA ، تتحدث أيضًا فعالية المعدل الإيجابي لمستقبلات GABA-A ، esopiclon. الهدف من هذا الدواء هو مستقبلات GABA-A التي تحمل وحدات فرعية α2 و α3 في تكوينها. يستخدم Eszopiklon في بعض الأحيان مع مضادات الاكتئاب ويخفف بشكل كبير من أعراض الاكتئاب حتى بعد الانسحاب من مضادات الاكتئاب. يعتقد أن تأثيره العلاجي مرتبط بانخفاض وظيفة الغلوتامات. ومن المثير للاهتمام أن المعدلات الإيجابية الأخرى لمستقبلات GABA-A (التي تتطلب وجود متغيرات أخرى للوحدات الفرعية α ، على سبيل المثال ، zolpidem ) لا تمتلك مثل هذا النشاط.


التين. 36

وهكذا ، في المخطط المقدم (الشكل 37) ، نلخص البيانات المتعلقة بانتهاك عمليات اللدونة العصبية وتطور أعراض الاكتئاب.

1) إن قمع عمليات اللدونة العصبية ليس محددًا بشكل صارم لاضطرابات الاكتئاب ، ولكن يتم ملاحظته أيضًا في أمراض نفسية أخرى (الفصام ، الاضطراب العاطفي ثنائي القطب) والأمراض العصبية (التصلب المتعدد ، مرض باركنسون ، مرض الزهايمر).

2) في النماذج الحيوانية ، لا يمنع قمع تكاثر الخلايا الجذعية عن طريق العوامل الكيميائية آثار مضادات الاكتئاب (على عكس الأشعة السينية ، حيث يلاحظ التأثير المعاكس).

3) قد يكون مصدر تكوين الخلايا العصبية محدودًا ، ويمكن أن يؤدي التحفيز المفرط إلى الإرهاق.

4) الآثار الطويلة الأجل للتحفيز الاصطناعي لفترات طويلة من تكوين الخلايا العصبية غير معروفة. هل هناك خطر من تطور عملية الورم؟

5) انتهاك اللدونة العصبية ليس مفهومًا شاملاً لاضطرابات الاكتئاب. لا يمكن للمفهوم أن يفسر تمامًا وجود جميع أعراض المرض (على سبيل المثال ، جسومة أعراض الاكتئاب ، عندما يتم إخفاء أعراض الاكتئاب على أنها أمراض في الأعضاء الداخلية - الصداع ، ألم في القلب ، البطن ، إلخ) ، طبيعة الدورة (الدورة) والمقاومة بعض أشكال الاكتئاب للعلاج بالعقاقير (على الرغم من حقيقة أن مضادات الاكتئاب تنشط تكوين الخلايا العصبية وتزيد من BDNF).

انتهاك عمليات اللدونة العصبية واضطرابات الاكتئاب - عيوب في المفهوم

التين. 37

- قمع عمليات اللدونة العصبية ليست محددة لاضطرابات الاكتئاب

- في النماذج الحيوانية ، لا يمنع قمع تكاثر الخلايا الجذعية دائمًا آثار مضادات الاكتئاب

- قد يكون مصدر تكوين الخلايا العصبية محدودًا ، وقد يؤدي التحفيز المفرط إلى الإرهاق.

- العواقب طويلة المدى للتحفيز "العنيف" لفترات طويلة لتكوين الخلايا العصبية غير معروفة. هل هناك خطر من تطور عملية الورم؟
- انتهاك المرونة العصبية ليس مفهوما شاملا لاضطرابات الاكتئاب.

النظريات حول دور الأحماض الأمينية الناقل العصبي - الغلوتامات و GABA ، ليست شاملة. أولاً ، لا يمكن النظر في الأنظمة المقدمة (الجلوتاماتيرج و GABAergic) بمعزل عن العوامل الأخرى ، لأن في الواقع ، هم حلقة وسيطة في التسبب في الاضطرابات الاكتئابية أو الأعراض الفردية. ثانيًا ، لوحظت التغيرات في أنظمة الجلوتاميترجيك و GABAergic للدماغ ليس فقط في الاكتئاب ، ولكن أيضًا في عدد من الاضطرابات والظروف الأخرى (الفصام ، اضطرابات القلق ، نوبات الهلع ، الصرع ، حساسية الألم ، مرض باركنسون ، مرض الزهايمر).


التين. 38

إذا أخذنا في الاعتبار التدخل الدوائي في نظام الجلوتاميترجيك ، فمن المؤكد أنه واعد بل ومبتكر ، لأنه في السابق ، عملت جميع مضادات الاكتئاب بشكل حصري على نظام أحادي الأمين في الدماغ. ومع ذلك ، فإن مثل هذه الوظيفة الواسعة من الغلوتامات في الجهاز العصبي المركزي يمكن أن تؤدي إلى تطوير تأثيرات غير مرغوب فيها وعدد من موانع الاستعمال. لكن من السابق لأوانه عمل التنبؤات ، لا يزال مانع مستقبلات الغلوتامات يمر بعد بالتجارب السريرية للمرحلة الثالثة. لا يعتبر الدواء كبديل لمضادات الاكتئاب الحديثة ، ولكن كوسيلة للعلاج المساعد (على سبيل المثال ، مع استمرار أشكال الاكتئاب).

لا تعتبر الأدوية التي تعد معدلات إيجابية لمستقبلات GABAA حاليًا مضادات اكتئاب مستقلة ، فهي مفيدة في القضاء على الأعراض الفردية لاضطرابات الاكتئاب.

عقار "مثالي"

إن الاتجاه الواعد لتطوير مضادات الاكتئاب الفعالة والآمنة الجديدة هو دراسة آليات الإجهاد نفسها ، حيث يعتبر عامل الضغط (الأحداث المجهدة) هو العامل الرئيسي لتكوين اضطرابات الاكتئاب.

كيف يجب أن يبدو الدواء الواعد؟

يجب أن يستند البحث عن مضادات اكتئاب "مثالية" على مبدأين بسيطين (وفقًا لفرانكو بورسيني):

1. لا يجب أن يغير الدواء نفسية الشخص السليم

2. يجب أن يعمل الدواء فقط في ظروف علم النفس المرضي


التين. 39. بورسيني ف. نماذج للاكتئاب في فحص الأدوية والدراسات قبل السريرية: الاتجاهات المستقبلية // المجلة العالمية لعلم الأدوية. 2012.1 (1). ص 21 - 29.

إن انقطاع آليات الإجهاد في المراحل المبكرة من شأنه أن يمنع كل تلك التغييرات التي تم النظر فيها في سياق مقالنا. يبدو أن طريقة التصحيح هذه ، من الناحية النظرية ، هي الأكثر فعالية ليس فقط لمنع تطور الاكتئاب ، ولكن أيضًا للحماية الموثوقة ضد الانتكاسات والنوبات المتكررة والأكثر شدة.

العلاج الدوائي ، في حد ذاته ، ليس الوسيلة الوحيدة لتصحيح علم النفس المرضي. يجب عدم إعطاء أهمية أقل للتواصل مع المرضى ، وتحديد سبب المرض. في بعض الحالات ، فإن فعالية العلاج النفسي لها إمكانات عالية أيضًا يساعد على إيجاد حلول للمشكلة ، ولا يحارب أعراض المرض ، ويترك المشكلة بدون حل ويترجم الاكتئاب إلى أشكال شبه مزمنة.