في ضوء أحلامي
بالعلاج الجيني بمساعدة عوامل Yamanaki ، قررت ليز باريش تحديث ذاكرة تفاصيل التجربة الذاتية. فجأة ، ستوافق على أن تكون أول مريضة لعلاج يامانوفا؟ لا ، أنا أمزح بالطبع ، ولكن هناك بعض الجدية في هذه النكتة. أعتقد حقًا أن العلاج الجيني للرشوة اللاجينية له إمكانات علاجية. وبالنسبة لما يتراوح بين 15 و 20 مليون دولار ، يمكن الاستفادة من هذه الإمكانية لبدء التجارب السريرية أو دحضها.
على أي حال ، العودة من السماء إلى الأرض - ماذا قدمت ليز باريش نفسها؟ وفقًا لتأكيداتها ، قدمت ليز نفسها علاجين مختلفين للجينات باستخدام نواقل فيروسية مرتبطة بالأدوية (AAV): جين hTERT telomerase وجين follistatin FS (مصمم لمنع الميوستاتين).
يجب توضيح أنه ، على الأرجح ، لم يكن نوعين من AAV ، ولكن أكثر من ذلك بكثير ، حيث كانت ليز بحاجة إلى إعداد AAV محدد لكل نوع من أنواع الأنسجة المستهدفة. ثم اضطرت إلى تسليم هذا AAV لهذا النسيج المستهدف. هذا ما فهمته من هذه المقابلة مع Liz on Longecity Now:
http://www.longecity.org/media/Liz_Parrish_LongeCity_Now2016.mp3تجدر الإشارة إلى أن AAV لا يتكامل عمداً في الجينوم - أي بالنسبة للخلايا التي تنقسم ، لن تتلقى الخلايا الابنة تلك الجينات التي تم تسليمها إلى الخلية الأصلية باستخدام AAV. لكن سيكون لديهم تيلوميرات ممدودة ، شريطة أن يعمل جين hTERT على النحو المقصود في خليتهم الأم:
https://www.addgene.org/viral-vectors/aav/aav-guide/حقيقة أن ليز قد حقنت نفسها بالفعل بنوع من الحقن (نعم ، المشككون ، أسمعك) تؤكده مديرة فيلم وثائقي عنها قامت بتصوير هذا الإجراء في كولومبيا:
حاولت MIT Technology Review تأكيد جوانب قصة باريش من خلال التحدث إلى ماثيو أندروز ، مخرج سينمائي من لوس أنجلوس ، الذي قال إنه كان سيخلع علاج باريش في سبتمبر - غرفة طبيب متواضعة مع طبيب وممرضة جمعت أيضًا اختبارات الدم . "كانت غرفة علاج ، ولم تكن هناك أدوات عالية التقنية بشكل خاص. لقد استلقيت على السرير بدون تخدير ، وتلقيت الحقن ومتصلة بالقطارة. "لقد كانت مملة من وجهة نظر مراقب خارجي ، على الرغم من أنني بالطبع لا أعرف ما يجري داخل الجسد.
https://www.technologyreview.com/s/542371/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/
بالمناسبة ، وفقًا لـ Liz ، نجح العلاج AAV في توصيل جين hTERT telomerase في 20 ٪ فقط من خلاياه. ذكرت ذلك في العرض التقديمي لها في Digital October في موسكو ، 22 يونيو 2016 (حوالي 1:46:41 في هذا الفيديو):
لماذا اختارت ليز هذه العلاجات الخاصة؟ تحدث مايكل فوسيل وبيل أندروز عن إمكانات مكافحة الشيخوخة للتيلوميراز لسنوات عديدة. تم تأكيد نهج محدد لاستخدام العلاج TERT من قبل ماريا بلاسكو في الفئران ، حيث قامت بتمديد متوسط البقاء والحد الأقصى لعمر الفئران في مجموعتين - تلقت واحدة حقن TERT في عمر 420 يومًا (زيادة في متوسط البقاء على قيد الحياة بنسبة 24 ٪ وزيادة بنسبة 13 ٪ في الحد الأقصى العمر المتوقع) ، والآخر في عمر 720 يومًا (زيادة متوسط البقاء بنسبة 20٪ وزيادة الحد الأقصى لمتوسط العمر المتوقع بنسبة 13٪):
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/بالمناسبة ، قال مايكل فوسيل إنه نصح ليز عدة مرات ، حيث كان يعمل على بداية التجارب السريرية لنهج مشابه جدًا لعلاج HTERT لمرضى الزهايمر:
تعتزم شركة التكنولوجيا الحيوية لدينا ، Telocyte ، أن تفعل نفس الشيء تقريبًا ، ولكن مع عدد من الاختلافات المهمة: سنستخدم علاجًا واحدًا فقط - العلاج بجين التيلوميراز (hTERT) ، وننوي إجراء تجارب بشرية كاملة بموافقة إدارة الأغذية والعقاقير ، مع الإجراء تنسيق IRB ، وكذلك استخدام معايير إنتاج العلاج GMP.
في نفس الوقت ، أشيد بشجاعة ليز في استخدام نفسها كموضوع للبحث. استخدام نفسك كموضوع يزيل الكثير من النقد الأخلاقي الذي سيكون أكثر صلة إذا استخدمت ليز مرضى آخرين. مثل العديد من الآخرين ، نرى الحاجة الملحة لتطوير وتنفيذ تدخلات علاجية أكثر فعالية: المرضى لا يعانون فقط ، ولكن يموتون أيضًا بينما نحاول المضي قدمًا. في حالة مرض الزهايمر ، على سبيل المثال (هدفنا العلاجي الرئيسي لـ Telocyte) ، للأسف ، لا توجد حاليًا علاجات فعالة ، ويضطر عدد كبير من المرضى إلى الموت بينما نقوم بتطوير علاج جديد لهم. إن اتباع نهج بطيء ومتوازن لطلب العلاج لا يلقى ترحيباً من هؤلاء في مثل هذه الحالة.
ومع ذلك ...
قررنا اتباع نهج قياسي - بموافقة إدارة الأغذية والعقاقير على التجارب البشرية - لثلاثة أسباب نعتبرها مهمة: 1) نريد ضمان السلامة ، 2) نريد ضمان الكفاءة ، و 3) نريد ضمان الثقة. مسألة الأمن ليست سهلة: مرض الزهايمر مميت ، لذا قد تبدو السلامة هنا أقل أهمية من الفعالية. ونعتقد حقًا أنه لا يوجد سبب لعدم تجربة العلاج التجريبي للمرضى اليائسين إذا تمت إزالة المخاطر القابلة للإزالة بسهولة مقدمًا (على سبيل المثال ، استخدام عمليات إنتاج آمنة للمتجهات الفيروسية). إن مسألة الفعالية ليست سهلة أيضًا: يقول شخص ما أنك بحاجة إلى تجربة أي تروبيا ، حتى فعالة عن بعد. لكننا لا نرى أي سبب لاستخدام الحد الأدنى من العلاج الفعال إذا تمكنا من توفير العلاج الأكثر فعالية باستخدام القليل من التفكير والعناية. مسألة الثقة ليست بسيطة أيضًا: يدعي شخص ما أنه سيكون كافيًا لعلاج مريض واحد على الأقل من مرض الزهايمر. هذا صحيح ، ولكن بشرط أن يصدقونا أننا عالجناه حقًا. ولكن إذا لم يصدقنا أحد ، فإن حقيقة أننا قد عالجنا شخصًا واحدًا لن تساعد ملايين المرضى الآخرين.
http://www.michaelfossel.com/blog/؟p=139
بالنسبة للعلاج الثاني لليز باستخدام جين فوليستاتين ، كما أفهمه ، تم اختبار هذا النهج سابقًا على نفسي من قبل شريك ليز والمالك المشارك لبيوفيفا ، جايسون ويليامز. بالمناسبة ، كان ويليامز قد طور سابقًا العديد من علاجات AAV الجينية التجريبية ، ولديه أيضًا عيادته الخاصة في كولومبيا ، حيث يقدم بعض هذه العلاجات للمرضى (لكن ليز لم تخضع لإجراءاتها في عيادته):
http://www.neuralgene.com/technology-pipeline.cfmلقد نجح علاج FS AAV المحدد الذي قدمته ليز بنفسها بالفعل في المرحلة الثانية من CI في بريطانيا ، ويخضع الآن للمرحلة الثالثة:
http://www.nature.com/mt/journal/v23/n1/full/mt2014200a.htmlالسؤال: لماذا اختبار علاجين مختلفين في نفس الوقت؟ تقول ليز إنها تتوقع تأثيرًا تآزريًا ، وأن هناك أدلة على أن علاج FS يمكن أن يستنزف الخلايا الجذعية ، وأن العلاج HTERT يجب أن يساعد في منع ذلك.
كانت النتائج الأولى للعلاج الذي أبلغت عنه BioViva أن التيلوميرات في الخلايا الليمفاوية Lys امتدت من 6،710 إلى 7،330 زوجًا أساسيًا بعد العلاج. البيان بأن هذا يعادل "التراجع عن 20 سنة من تقصير التيلومير" ، على الرغم من أنه يبدو مثيرًا للشفقة ، لديه نوع من التبرير العلمي ، حيث يبلغ متوسط سرعة تقصير التيلومير الكريات البيض حوالي 30 زوجًا أساسيًا في السنة:
أثناء الشيخوخة الطبيعية ، يتم اختصار التيلوميرات في CD4 + T-helpers ، CD8 + خلايا تائية سامة للخلايا ، وخلايا B المنتجة للأجسام المضادة بمعدل سنوي يبلغ 19-35 زوجًا أساسيًا
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10903716
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12437664
في الوقت نفسه ، يلاحظ بعض الأشخاص أن استطالة التيلومير بنسبة 9٪ تقع ضمن 8-10٪ من خطأ قياس qPCR ، ولكن من ما قرأته عن qPCR ، فإن 8-10٪ هو خطأ بين المختبرات أو بين الطرق ، وليس خطأ عند استخدام نفس المعدات في نفس المختبر. أي أنه يمكنك ملاحظة اختلاف بنسبة 10٪ في النتائج عند اختبار نفس العينة في مختبرين مختلفين أو باستخدام طريقتين مختلفتين. لكن ليز تدعي أن التيلوميرات الخاصة بها تم قياسها قبل وبعد تلقي العلاج في نفس المختبر - معامل SpectraCell.
بالإضافة إلى ذلك ، تدعي ليز أن النتائج تم تأكيدها من قبل منظمتين علميتين أخريين: المنظمة غير الحكومية البلجيكية HEALES والمؤسسة البريطانية لأبحاث علم الشيخوخة الحيوية. لذلك ، يبدو لي أن احتمالية أن يكون الفرق بنسبة 9٪ بسبب خطأ في القياس أقل بكثير من احتمال أن هذا الاختلاف يرجع إلى تغييرات بيولوجية حقيقية. بالطبع ، من أجل الثقة ، سيكون من الضروري تحليل جميع عينات ليز باستخدام طرق أخرى (وليس qPCR ، ولكن TRF ، على سبيل المثال) ، وفي المختبرات الأخرى. آمل أن يتم ذلك.
بالمناسبة ، يجب أن أشير إلى أن السؤال يبقى مدى استقلالية المنظمات العلمية المذكورة أعلاه ، حيث أن HEALES مرتبط بـ ILA (تحالف طول العمر الدولي) ، حيث ليز عضو في مجلس الإدارة ، والمؤسسة البريطانية لأبحاث علم الأحياء الحيوية يرأسها آفي روي ، الذي هو أيضًا مدير العلوم ، BioViva.
بالمناسبة ، في مؤتمر صحفي في موسكو ، قالت ليز إنها أرسلت بعض عيناتها قبل وبعد العلاج إلى مختبر جورج تشرش في هارفارد ، والذي وعد بإجراء تحليل تفصيلي لها ، بما في ذلك اختبارات تقييم تغير المثيلة (على أمل رؤية " ملف شخصي أصغر سناً
لساعات المثيلة المحددة في أعمال ستيف هورفاث). تتحدث ليز عن هذا في نفس الفيديو (حوالي 1:48:41):
جورج تشيرش ، بالطبع ، رائع ، لأنه يكاد يكون آينشتاين من علم الوراثة الحديثة ، لكنه ... عضو في مجلس BioViva العلمي. دعونا نأمل أنه بمرور الوقت سيكون هناك طرف ثالث مستقل تمامًا سيتعهد بتأكيد نتائج ليز ، ويفضل استخدام طريقة أخرى لقياس التيلوميرات. في المؤتمر الصحفي نفسه ، قالت ليز إنها مستعدة لتقديم عيناتها للاختبار في مختبرات مستقلة ، شريطة أن تكون ذات سمعة طيبة حقًا.
في مارس 2017 ، أصدرت ليز بيانًا صحفيًا يحتوي على أحدث نتائجها من تحليلاتها:
https://bioviva-science.com/blog/2017/3/2/dual-gene-therapy-has-beneficial-effects-on-blood-biomarkers-and-muscle-compositionهناك ، تدعي أن بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي لوركينها تظهر انخفاضًا في رخامة العضلات ، أي انخفاض في كمية الرواسب الدهنية العضلية ، والتي يمكن اعتبارها تأثيرًا إيجابيًا للعلاج فوليستاتين:
ولكن ، ربما ، يرجع الاختلاف البصري بين الصور فقط إلى تحسن في دقة التصوير بالرنين المغناطيسي: تم التقاط الصورة القديمة على جهاز تسلا ، والصورة الجديدة كانت 1.5 تسلا. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو لي أنه تم الحصول على الصور من أماكن مختلفة قليلاً في الوركين - تم التقاط صور أحدث ، من خلال المسافة بين الساقين ، من الشرائح الأقل قليلاً من الحوض من القديمة. وكلما انخفض الكهنة ، انخفضت نسبة الدهون في الساقين. على الرغم من ذلك ، ربما قامت ليز بنشر ساقيها على نطاق أوسع قليلاً في الاختبار الأخير.
بالمناسبة ، في بيانات ليز الأخيرة ، كان من المثير للاهتمام رؤية مستوى مرتفع (1.6) من البروتين التفاعلي C قبل إدخال العلاج الجيني وانخفاض لاحق في CRP إلى 0.2 في فبراير 2016. سيكون من المثير للاهتمام معرفة قيمة CRP في جولة الاختبارات في عام 2016 - ليز تعطي قيم الجلوكوز والدهون الثلاثية من أغسطس 2016 ، ولكن ليس CRP.
في الختام ، سأذكر بعض الانتقادات فيما يتعلق باستخدام طول التيلوميرات في الخلايا الليمفاوية كعلامات "تجديد":
- (أ) قياس التيلوميرات في الخلايا الليمفاوية ليس مقياسًا جيدًا من حيث المبدأ ، نظرًا لأن لديهم اختلافًا كبيرًا في طول التيلومير
- (ب) متوسط طول التيلوميرات ، خاصة في خلايا الدم البيضاء (WBC) ، يمكن أن يتذبذب بشكل طبيعي لفترة زمنية قصيرة إلى حد ما (أقل من عامين)
تحت البند (أ) ، كتب مايكل فوسيل منشورًا مفصلاً على مدونته ، لذلك سأعطيه رابطًا:
http://www.michaelfossel.com/blog/؟p=182ووفقًا للبند (ب) - نعم ، يمكن أن يتزايد متوسط طول التيلوميرات ، على ما يبدو ، في بعض الأحيان تلقائيًا ، على الرغم من أنه ليس بنفس القدر في حالة ليز ، وهذا لا يحدث كثيرًا (في 10-15 ٪ من الحالات). هنا عملان جيدان حول هذا الموضوع:
http://www.clinsci.org/content/128/6/367.fullhttps://www.hindawi.com/journals/jir/2016/5371050/هذا الرسم البياني من آخر عمل إرشادي بشكل خاص - كما نرى ، لمدة 18 شهرًا قام عدد كافٍ من الأشخاص بإطالة التيلوميرات (جميع النقاط أعلى من الصفر):
بالمناسبة ، يتطلب بعض المتشككين المتشددين دليلًا على أن ليز قدمت بالفعل الجينات المزعومة. من حيث المبدأ ، يمكن التحقق من ذلك بتكلفة زهيدة وسريعة باستخدام RT-qPCR على الخلايا الليمفاوية Lys قبل وبعد العلاج: إذا سلمت AAV جيناتها ، يجب أن نرى الفرق في المنحنيات. ربما كان مختبر جورج تشيرش يمكن أن يقوم بهذا التحليل. لكنني لا أعتقد أن ذلك ضروري ، لأن الكذب بصراحة عن إدخال هذه الجينات لنفسك ، ثم إرسال عيناتك إلى جورج تشيرش سيكون ذروة الغباء.