خلايا الزومبي الشيخوخة - علامة زائفة في مكافحة الشيخوخة؟

الارتباط لا يعني السببية. هذه العبارة موصولة في رأس كل أولئك الذين يدرسون الإحصائيات من الدروس الأولى. علاوة على ذلك ، فإن الارتباط ، بالطبع ، يلمح إلى هذه السببية نفسها - غالبًا لمعلمتين مترابطتين ، إن لم يكن علاقة سببية مباشرة ، ثم على الأقل سبب خارجي مشترك. أحد الأمثلة المفضلة: مبيعات الآيس كريم ترتبط بشكل جيد بعدد الغرق ، لكن كلا المتغيرين مستقلان عن بعضهما البعض ، ويرجعان إلى العامل الثالث - الطقس.

في مكافحة الشيخوخة ، تظهر باستمرار فرضيات جديدة وجديدة لبعض العلاج العظيم وتدخل إلى الموضة ، مما سيساعد على الفوز بانتصار حاسم في هذا الصراع. منذ وقت ليس ببعيد ، كانت صاحبة الجلالة تيلوميراز ، ولكن قبل عامين تم إزالتها من عرش Senolitics - وسيلة لمكافحة الخلايا الشيخوخة . هذه خلايا زومبي لا تؤدي وظائفها فقط وترفض الموت في نفس الوقت ، ولكنها تسمم كل شيء من حولها ، وتسلط الضوء على مجموعة من المواد المؤيدة للالتهاب تسمى " النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة " أو SASP.


صحيح ، كما حدث في كثير من الأحيان ، قد يحاول الارتباط مرة أخرى إظهار ماكرته وتوجيهنا على المسار الخاطئ: حقيقة أن الجسم يصبح خلايا أكثر شيخوخة مع الشيخوخة لا يعني أنها محركها. ومن المحتمل جدًا أن يتحولوا إلى مثل هذا المسار الزائف. الدراسات الحديثة التي أجراها أندريه جودكوف - أستاذ وطبيب العلوم البيولوجية والمؤسس والمدير العلمي لشركة التكنولوجيا الحيوية كليفلاند بيولابس ، وبصفة عامة أحد أنجح علماء الأحياء الروسية في الخارج - النتائج التي قدمها في مؤتمر سكريبس حول بيولوجيا الشيخوخة في يناير 2017 ، تجعلني أكثر للتأكد من ذلك. بشكل عام ، بالنسبة لي هو مثير للاهتمام للغاية ، حتى أود أن أقول البيانات الثورية. هنا هو عرض الفيديو الكامل الخاص به ، لن تندم على ذلك:

ملاحظات تجريبية

ماذا قال اندريه ثوري جدا؟ وإليك ما يلي:

• في الفئران المعرضة للإشعاع في 10 أسابيع من العمر بجرعة إشعاعية "قاتلة" تبلغ 11 غي (على ما يبدو ، تكون هذه الجرعة قاتلة إذا لم يتم زرع نخاع العظم المتبرع بعد الفئران مباشرة ، كما تم في تجارب جودكوف) ، لا يتم الكشف عن خلايا الشيخوخة حتى من خلال بعد 30 أسبوعا من التعرض. وهو أمر غريب للغاية ، لأن التشعيع في المختبر (في مزارع الخلايا) هو طريقة مضمونة لإرسال جزء كبير من الخلايا إلى حالة الشيخوخة (هنا ، في الصورة أدناه ، العناقيد المظلمة هي خلايا الشيخوخة ؛ لاحظ عدد الخلايا التي يتم تشعيعها بجرعة زراعة الخلايا من 11 Gy ):

• علاوة على ذلك ، كان مؤشر الهشاشة في الفئران المشععة بعد عام من الإشعاع أفضل مما كان عليه في الفئران الضابطة التي لم تتلقى تشعيعًا ، وعاشت الفئران المشععة أقل من الفئران الضابطة (يعني RV عند 90 أسبوعًا مقابل 120 تحكمًا ، وكان الحد الأقصى لرأس الفئران المشععة 120 أسابيع مقابل 135 أسبوعًا في تجربة أخرى):

• في الوقت نفسه ، لم يتم اكتشاف الخلايا السينية فقط في الفئران ، ولكن لا يختلف ملف السيتوكين للاستجابة الالتهابية عن الفئران الضابطة ، والتي لا يمكن قولها عن الفئران المشعة القديمة ، التي تكون استجابتها الالتهابية أعلى بكثير (نفس الالتهاب ). أي أن الجهاز المناعي بعد التشعيع يعمل بشكل مثالي على نفس مستوى نظرائه غير المشععين. هنا ، ومع ذلك ، من المهم أن نتذكر أن النخاع العظمي في الفئران المشععة هو متبرع ، وأنه هو مصدر الخلايا الجذعية المكونة للدم ، وسلائف الغالبية العظمى من الخلايا المناعية (البلاعم النسيجية والمقيمين المناعي للأنسجة الأخرى استثناء). ولكن على أي حال ، من الغريب جدًا أن نرى أن الإشعاع لا يؤثر على الاستجابة الالتهابية أو عدد الخلايا المتقدمة. تُظهر الشريحة أدناه الفئران المشعة (الصف الثالث) البالغة 40 أسبوعًا ، مقارنةً بالفئران غير المشععة البالغة 40 أسبوعًا (الصف الأول) والفئران غير المشععة البالغة 98 أسبوعًا (الصف الثاني). من الواضح أن الخلايا المسنة (البقع الزرقاء) موجودة فقط في الفئران غير المشععة 98 أسبوعًا. العمود الأخير على اليمين هو ملف السيتوكين للاستجابة المناعية:

• بالمناسبة ، نسخة الفئران المشععة وغير المشععة 40 أسبوعًا متطابقة تقريبًا ، على النقيض من نسخة الفئران البالغة 98 أسبوعًا:

• ومقاومة السرطان في الفئران المشععة أعلى بشكل عام. في نموذج السرطان المستحث ، عندما تم حقن الفئران بخلايا سرطان الجلد (خلايا B16 سرطان الجلد ) ، عاشت الفئران المشععة لفترة أطول من تلك غير المشعة ، على الرغم من أن لديهم نقائل رئوية أكثر بكثير:

• ونمت الأورام السرطانية في الفئران المشععة بشكل أبطأ بكثير (منحنى أحمر مقابل أخضر) ، وكان متوسط ​​معدل البقاء أعلى 3.5 مرة من تلك غير المشععة (أي أفضل من متوسط ​​معدل البقاء على قيد الحياة في التجربة السابقة):

فرضية أندريه جودكوف

ما هي فرضية أندريه جودكوف حول هذا الموضوع؟ ما ، في رأيه ، يفسر كل هذه الملاحظات الغامضة الملخصة في الشريحة أدناه؟


الفرضية هي ما يلي: مع حدوث تلف الحمض النووي ، فإن غالبية الخلايا (التي لا تقتل على الفور من خلال موت الخلايا المبرمج) التي لا يمكن فيها إصلاح الجسم على الفور لا يمكن تحويلها على الفور إلى خلايا سنية (كما في رأي أندري ، الفرضية المقبولة بشكل عام اليوم من الشريحة أعلاه ) ، ويتجمد في حالة معينة يطلق عليها DSPC ( الخلايا المعرضة للشيخوخة المعرضة للشيخوخة ، أو " الخلايا الكامنة المؤيدة للشيخوخة").

أي أن هذه الخلايا تستمر في الحياة وتعمل ، ولا تصبح شيخوخة إلا إذا احتاجت إلى المشاركة ، ولكن بعد ذلك يأتي نظام المناعة (الفطري) ، حيث يتم ضبط وظيفة اصطياد وقتل الخلايا الشيخوخة بشكل مثالي - تكون البلاعم والغلوبولين المناعي مسؤولة عن ذلك م (IgM). تخطيطيًا ، تبدو فرضية أندريه الجديدة كما يلي:


صحيح ، يعتقد أندريه أن كل ما سبق صحيح فقط للخلايا الوسيطة ، والخلايا الظهارية بعد التشعيع تتبع المسار العلوي على الشريحة أعلاه ، أي يتم إصلاح فواصل الحمض النووي فيها على الفور. دعما لحقيقة أن خلايا اللحمة المتوسطة مليئة بالانهيارات ، يستشهد أندريه ببيانات تفيد بأن الفئران المشععة تحتوي على ترتيب بحجم أكبر من فواصل الحمض النووي المزدوج النطاق:



لا أعرف ما إذا كان أندريه قد فحص الخلايا الظهارية بحثًا عن فواصل مزدوجة الخيوط من أجل اختبار فرضيته بأن الكسور قد تم إصلاحها على الفور. ولكن على أساس البيانات التجريبية حول خلايا اللحمة المتوسطة ، يعتقد أندريه أنه بعد التشعيع ، يصبح 100٪ منها تقريبًا "مؤيدًا للشيخوخة" (DSPC) ، كما يكتب في هذه الشريحة:


وحقيقة أنهم أثناء الانقسام يصبحون مسنين ويقتلون من قبل الجهاز المناعي ، وفقًا لأندري ، يشرح فقط أفضل مقاومة الفئران المشععة للسرطان - لا يمكن للورم أن ينمو بسرعة ، لأن الأوعية الدموية الجديدة المصممة لتزويده بالدم تنمو في الفئران أبطأ بكثير لأن الخلايا السلف لهذه الأوعية كلها مؤيدة للشيخوخة.

أثبت Andrei تجربة الشيخوخة المؤيدة لمثل هذه الخلايا - في ثقافة الخلية ، تتحول خلايا الفئران المشععة على الفور تقريبًا إلى شيخوخة ولا تنمو ، على عكس خلايا الفئران الضابطة:


ما عدا ذلك ، وفقًا لأندري ، يؤكد هذه الفرضية ، هو أنه في نظام غذائي عالي السعرات الحرارية (أو للدهون العالية ، على وجه الدقة) ، تموت الفئران المشعة بشكل أسرع. صحيح ، في تجارب أخرى ، تبين أن اتباع نظام غذائي للدهون في حد ذاته يقصر حياة الفئران ، وحقيقة أن مجموعة التحكم غير المشععة في نظام غذائي من الدهون قد فقدت أيضًا حوالي 10 ٪ من السكان في وقت واحد مع المجموعة المشعة ، في عيني ، تثير بعض الشكوك . لذلك ، أود أن أرى منحنى البقاء الكامل للتحكم غير المشعع في نظام غذائي دهني:

جهاز المناعة - فورست ساندر

كيف أظهر أندريه أن الجهاز المناعي مسؤول عن التحكم والقضاء على الخلايا الشيخوخة؟ جميل جدا. وضع الخلايا المتقدمة في بناء يشبه قفصًا معدنيًا لغواصين سمك القرش ، وزرع هذه الهياكل في فأر. ثم نظر إلى نوع أسماك القرش التي كانوا يبحرون إليها. تحولت البلاعم (مع البيئة المعتادة للخلايا المناعية الأخرى - الحمضات ، إلخ) إلى أسماك القرش.

يظهر هنا على هذا الرسم البياني أنه بدون "الخلايا" الواقية ، تختفي الخلايا الشيخوخة بسرعة كبيرة (ينخفض ​​عدد السكان 100 مرة) بعد الزرع في الماوس (المنحنى الأخضر) ، وعندما يتم وضعها في كبسولة واقية ، مما يجعلها غير قابلة للوصول إلى أي خلايا أخرى ، فإن أعدادها عمليا لا ينقص (منحنى أزرق):



وهنا أسماك القرش: البلاعم. والمثير للدهشة ، أن هذه البلاعم نفسها تبدأ في التعبير عن علامة الشيخوخة من بيتا غالاكتوزيداز ، والتي كانت تُعتبر سابقًا علامة على الخلايا الشيخوخة حصريًا. لا أفهم سبب حدوث ذلك ، وأرى أيضًا ، أندري.


علاوة على ذلك ، أظهر أندريه في تجربة أخرى أن جزءًا كبيرًا من تلك الخلايا التي اعتبرناها في السابق هي الشيخوخة هي البلعمات ، والتي بالكاد تكون شيخوخة (أي أنها لا تفرز SASP - الكوكتيل المذكور بالفعل من العوامل المؤيدة للالتهابات) ، ولكن ، على الأرجح ، منتشرة بين سكان الخلايا الشيخوخة الحقيقية ، مثل المقاتلين في ساحة المعركة:


السؤال الرئيسي بالنسبة لي ولأندريه هو لماذا يتعامل هؤلاء المقاتلون مع الخلايا السنية جيدًا قبل أن يكبروا في العمر ، ثم يتوقفون عن التكيف فجأة. هنا تتباعد وجهات نظرنا. تعتقد أندريه أنه مع التقدم في العمر ، يتم استنفاد مورد معين من جهاز المناعة ، ولهذا السبب توقفت عن التعامل معها. وفي الفئران المشععة ، يتم استخدام هذا المورد بشكل أسرع ، لأن هناك المزيد من الخلايا الشيخوخة:


بالطبع ، أنا لا أتفق مع فرضية الموارد. لا أستطيع أن أتخيل أن 11 Gy من الإشعاع ، الذي يحول 100 ٪ من خلايا اللحمة المتوسطة إلى خلايا مؤيدة للشيخوخة ، يبدأ في استنفاد المورد فقط بعد عام ، وحتى ذلك الحين يقلل من متوسط ​​البنكرياس بنسبة 28 ٪ فقط ، والحد الأقصى للبنكرياس بنسبة 18-20 ٪.

في الوقت نفسه ، أنا مهتم للغاية لماذا يتم حفظ الخلايا الظهارية ، وفقًا لفرضية أندرو ، من هذا المصير. يبدو من المهم بالنسبة لي أن أفهم بالضبط ما حدث في الفئران المشععة بأنسجة تنقسم بسرعة وكيف يتناسب هذا مع فرضية الخلايا الموالية للشيخوخة. في الواقع ، يوجد في الجسم عدد قليل من السكان يتجددون بسرعة: الأمعاء والمعدة والرئتين والجهاز التناسلي (لا يحسب نظام الدم ، حيث يتكون بشكل رئيسي من النخاع العظمي ، الذي تم نقله من متبرعين سليمين إلى الفئران المشععة):


أيضًا ، ليس من الواضح لي كيف تمكنت خلايا اللحمة المتوسطة للفئران المشععة من الاستمرار في العمل وتوليف البروتينات الصحيحة بشكل صحيح في حياتها إذا كان لديها العديد من حالات انهيار الحمض النووي (بعد كل شيء ، يتم بناء البروتينات باستخدام الحمض النووي). بالمناسبة ، هذه حجة مضادة ممتازة أخرى ضد فرضية "الشيخوخة من تراكم الطفرات" (بعد كل شيء ، هناك شخص آخر يؤمن بهذه الفرضية ...). إذا كنت تتذكر ، كانت فواصل الحمض النووي المزدوج الخيط في الفئران المشععة أكبر حجمًا.

على أي حال ، أرى مفهومًا أكثر معقولية للحد من البرمجة المبرمجة في جودة آليات الإصلاح ، والتي في الشباب ، حتى بعد جرعة كبيرة من الإشعاع ، لا تسمح بظهور خلايا الشيخوخة ، وفي الشيخوخة تسبب أعدادًا مماثلة في الفئران الضابطة.

في نفس الوقت ، النظام الغذائي الدهني هو إشارة للساعة الداخلية لتسريع الشيخوخة. وتقييد السعرات الحرارية هو الإشارة المعاكسة ، مما يطيل بشكل كبير من حياة الفئران العادية. نعم ، جرعات الإشعاع شبه المميتة (25-50 مرة أعلى من الخلفية) ، بالمناسبة ، مددت أيضًا عمر الفئران بنسبة 20 ٪. وهو ، حسب فهمي ، لا يتناسب جيدًا مع أي مفاهيم للموارد. بالمناسبة ، سيكون من المثير للاهتمام رؤية تأثير تقييد السعرات الحرارية على الفئران المشععة.

إذن ما الأمر مع العصر الحجري الحديث؟

لدى أندريه تحلله الخاص به ، EBS3899 (من Everon Biosciences ) ، الذي عمل بشكل جيد في مزارع الخلايا ، ولكن عند ترجمته إلى كائن حي ، كان أقل فعالية بكثير ، وفقًا لأندريه: لوحظ تأثير زيادة ALS بنسبة 13 ٪ فقط في فئران الذكور ، و فقط إذا تم استخدام مادة التحلل في الأسبوع 89 من العمر (لم يؤد التطبيق السابق لزيادة البنكرياس ، كما هو مستخدم في الإناث):


لذلك ، فإن الاستنتاج الرئيسي لـ Andrei ، كما سمعته ، هو أننا بحاجة إلى البحث عن أدوات للتأثير على آليات الشيخوخة الأخرى (الشدات القابلة للتعديل على الشريحة) إذا أردنا تحقيق زيادة أكبر بكثير في البنكرياس:


ومن الصعب الاختلاف مع أندري.

بالمناسبة ، ربما حتى نيد ديفيد ، رئيس Unity Biotechnology ، أكبر شركة ناشئة لتطوير Senolitics ، التي استثمر فيها بيتر ثيل وجيف بيزوس ، يتفق معه. التقى ديفيد بالفعل مرتين مع خوان كارلوس إسبيسوا بيلمونتي ، مؤلف عملي المفضل ، وفي مارس 2017 ناقشوا بالفعل بعض الخطوات التالية المحتملة.

حسنًا ، سوف نتابع باهتمام كبير التطور الإضافي للأحداث.