على الرغم من حقيقة أنه لا يوجد حتى الآن توافق في الآراء حول ماهية الشيخوخة - برنامج أو حادث - يتفق جميع أخصائيي الشيخوخة تقريبًا على شيء واحد: من خلال جميع العلامات السريرية ، فإن الشيخوخة مرض يموت بسببه الغالبية العظمى من سكان العالم. يجب علينا ، والأهم من ذلك ، أن نكافحها ، إذا أردنا تمديد فترة حياة بشرية صحية ، وهزيمة الأمراض المعتمدة على العمر ، والتخلص تمامًا من الحاجة إلى الموت على المدى الطويل. لذا ، بالنسبة لي ، لا يهم تمامًا أي جانب سيتعامل العلماء مع هذه المشكلة - "آلي" أو "عشوائي". فقط لتقرر.
حقيقة أن الشيخوخة ستهزم في النهاية ، ليس لدي شك. على الأقل لأن التقدم العلمي والتكنولوجي يكتسب زخما فقط من سنة إلى أخرى: على سبيل المثال ، قبل بضع سنوات بدا التلاعب أو التقنيات اللاجينية مثل CRISPR رائعة. بالمناسبة ، ألهم CRISPR عالم الوراثة الشهير جورج تشيرش كثيرًا لدرجة أنه
توقع هزيمة الشيخوخة لمدة 10 سنوات. وعلى الرغم من صعوبة مشاركة
هذا التفاؤل لعالم عظيم ، إلا أن احتمالية تطور علاج الشيخوخة بعد 50 عامًا على الأقل مرتفع جدًا. علاوة على ذلك ، أعتقد أنه من الممكن إجراء ذلك في غضون 15-20 عامًا ، إذا ، بالطبع ، زيادة عدد الدراسات في هذا المجال بشكل كبير.
كنيسة جورجحسنًا ، دعنا ننزل من السماء إلى الأرض ونلقي نظرة على المسار الذي سلكه العلم (والمستثمرون). هذا المسار غير سعيد تمامًا - يقف الموتى مع الضفائر على جانبيها.
أين يذهب المال
إذا تحدثنا عن التمويل العام ، فإن الوضع ، بعبارة ملطفة ، ليس مشجعًا للغاية. لم يتم الاعتراف بالشيخوخة رسميًا حتى الآن كمرض على مستوى منظمة الصحة العالمية ، لذلك يتم تخصيص أقل بكثير للبحث في آلياته الأساسية من دراسة "مشتقاته" - الأمراض المرتبطة بالعمر مثل السرطان والزهايمر.
هكذا هي الأمور في المنظمات الدولية الرائدة الثلاث التي تتعامل مع الشيخوخة. على سبيل المثال ، يعيش معهد باك لأبحاث الشيخوخة بميزانية 40 مليون دولار سنويًا ، بينما ينفق معهد سالك أكثر قليلاً - 110 مليون دولار. ينفق المعهد الوطني للشيخوخة ، وهو قسم من المعاهد الوطنية الأمريكية للصحة ، والذي يهدف إلى دراسة الشيخوخة ، للوهلة الأولى مبلغًا أكثر إثارة للإعجاب يبلغ 1.4 مليار دولار سنويًا ، ولكن للوهلة الثانية اتضح أن الجزء الرئيسي منه يهدف إلى دراسة المرض مرض الزهايمر وتطوير العلاج الفعال ضده ، وليس لمكافحة السبب الجذري - الشيخوخة نفسها.
كما أن المستثمرين من القطاع الخاص ليسوا في عجلة من أمرهم للمساعدة في المعركة مع "
التنين المستبد ": أدت سلسلة من الإخفاقات في سوق مكافحة الشيخوخة إلى حقيقة أن الاستثمارات في هذا المجال تشبه الأعمال الخيرية ، وقليل من الناس يتوقعون مقابلة "يونيكورن" هنا. في أفضل الأحوال ، انتهى البحث بالتجديد في صفوف المكملات الغذائية ، في أسوأ الأحوال - مع إغلاق أكثر المشاريع الواعدة.
تمكن أفضل الجيروسكوبات التي تم تطويرها خلال 40-50 سنة الماضية من زيادة متوسط العمر المتوقع لبعض الكائنات النموذجية (الديدان والفئران) بنسبة 20٪ -30٪ فقط. لا يمكن وصف النتائج بأنها رائعة ، خاصة بالنظر إلى أن قصر السعرات الحرارية على نفس الفئران أو الفئران أطيل العمر بنسبة 40 ٪ -50 ٪ ، ولكن في الرئيسيات تبين أنه
غير فعال عمليًا . أي أنه في الوقت الحالي ، لا يوجد شيء للناس على الإطلاق يضمن تمديد الحياة ليس فقط بنسبة 40 ٪ ، ولكن بنسبة 15 ٪ على الأقل.
علاوة على ذلك ، حتى في الفئران ، لم يتمكن أي من الجيروسكوبات حتى الآن من إظهار فعالية أفضل من تقييد السعرات الحرارية: لا
ميتفورمين ، ولا
رابامايسين ، ولا زرع
الغدة الصعترية (الغدة الصعترية) ، المسؤولة عن عمل الجهاز المناعي. لم يتم العثور على تآزر كبير من الاستخدام المتزامن للعديد من الجيروسكوبات في وقت واحد - على سبيل المثال ، لم يتمكن مزيج الميفورمين والراباميسين من
الوصول حتى
إلى 25 ٪ من تمديد متوسط العمر المتوقع. كما أظهرت مناهج أخرى ، مثل
تعديل مسار إشارة Wnt أو
نقل الدم من المتبرعين الشباب ، فعالية مشكوك فيها.
ناهيك عن خيبات الأمل الأخرى المثيرة للإعجاب.
تيلوميراز
في عام 2015 ، كان العالم كله تقريبًا يناقش تجربة جريئة وضعتها إليزابيث بيريش ، الرئيسة التنفيذية لشركة BioViva: نفسها قررت أمريكية تجربة العلاج الجيني الذي يمنع تقصير التيلومير ، وهي إحدى
الآليات الخلوية للشيخوخة . لقد كتبت بالفعل المزيد عن هذه التجربة
هنا .
إليزابيث بيريشاستلهمت هذه الخطوة الخطرة ، على الأرجح ، من خلال النتائج التي تمكنت بها مجموعة ماريا بلاسكو من المركز الوطني الإسباني لأبحاث السرطان (مركز Nacional de Investigaciones Oncologicas ، CNIO)
للحصول على : العلاج الجيني مع التيلوميراز يمكن أن يزيد من متوسط وأقصى عمر للفئران. 24٪ فقط.
ماريا بلاسكويأمل علماء الشيخوخة الآخرون أيضًا في إمكانية مقاومة الشيخوخة للتيلوميراز ، على سبيل المثال ، بيل أندروز ، مؤسس سييرا ساينسز (الذي حدد فريقه ، بالمناسبة ، جين التيلوميراز البشري) ومايكل ب. فوسيل ، أستاذ الطب السريري في الجامعة جامعة ولاية ميشيغان.
لسوء الحظ ، لم يكن من الممكن تحقيق نتائج أكثر إثارة للإعجاب من التيلوميراز ، وسرعان ما تضاءلت شعبيتها. تم تلقي تجربة بيريش بشكل متشكك إلى حد ما ولم تساعد "نهج التيلوميراز" على ترسيخ مكانتها في السوق. ربما في غضون سنوات قليلة ستكون نتائجها أكثر وضوحا وسوف "تبعث" التيلوميراز ، ولكن ، على ما يبدو ، لا يعتمد المستثمرون على ذلك. بالمناسبة ، يتضح ذلك أيضًا من خلال
كلمات مايكل فوسيل نفسه ، الذي حاول دون جدوى جمع الأموال لدراسة إمكانات التيلوميراز في مكافحة مرض الزهايمر.
مسار نيكوتيناميد و "اختراق" مجموعة سينكلير
يحاول ديفيد سينكلير ، الأستاذ في كلية الطب بجامعة هارفارد وأحد المحاربين القدماء في مكافحة الشيخوخة ، استبدال التيلوميراز في السوق. اعتمد على النيكوتيناميد القديم الجيد ، وهو مقدمة لإنزيم NAD + (نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد ، نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد) ونشر مؤخرًا نتائج عمله الأخير.
ديفيد سينكليرمن الصعب وصف Sinclair بأنه رائد في هذا المجال: عُرف حمض النيكوتينيك لعلماء الشيخوخة منذ زمن سحيق ، والنيكوتيناميد (الذي لا يزال في شكل ريبوسيد) مهتمًا بالمجتمع العلمي منذ حوالي 5 أو 6 سنوات. أولاً ، حاولت شركة ChromaDex اكتشاف الخصائص المعجزة ، التي جلبت في النهاية إلى السوق المكملات الغذائية NIAGEN (في شكل nicotinamide riboside) ، ثم Elysium Health ، وهي شركة ناشئة من بوسطن ، ملحوظة لحقيقة أن مؤسسها ، Leonard Guarente ، جذب
ستة نوبل الفائزون . ومع ذلك ، فإن هذا لم يترك أي انطباع على
الفئران أو
الديدان - NR (nicotinamide riboside) مدد حياتهم بنسبة قليلة فقط ودواء قائم عليه يسمى "الأساس" يضاف إلى قائمة المكملات الغذائية.
أحدث عمل سنكلير ، المرتبط بنفس النيكوتيناميد (بالفعل في شكل نوكليوتيدات أحادية النواة ، أثار فجأة رد فعل عنيف:
كتب الإعلام عن "قفزة كبيرة في مكافحة الشيخوخة"
واقترح حتى أن الدواء الجديد سيساعد رواد الفضاء على الحفاظ على الصحة خلال المستقبل رحلات إلى المريخ. لاحظ العالم نفسه أن أسبوعًا كاملًا من العلاج كان كافياً لمنع خلايا الفئران القديمة من التمييز عن خلايا الأفراد الصغار - أعادت NMN الحمض النووي بشكل جيد بعد التلف. حتى نهاية هذا العام ، سيتعين على "حبة الشيخوخة" أن تثبت فعاليتها وسلامتها في البشر - ستُجرى الاختبارات في مستشفى بيرجام للنساء في الولايات المتحدة الأمريكية (مستشفى بريجهام للنساء ، بوسطن ، الولايات المتحدة الأمريكية).
بالطبع ، أريد حقًا أن أصدق متخصصًا محترمًا ، ولكن التخلص من الشكوك حول عمل معجزة النيكوتيناميد أمر صعب للغاية. ليس فقط "تاريخ السوق" لهذا الطليعة NAD + يمنع ذلك ، ولكن أيضًا تاريخ Sinclair نفسه ، الذي أبلغ بالفعل قبل عدة سنوات عن اختراق لا يقل إثارة للإعجاب.
أظهر نسل Sinclair السابق ، ريسفيراترول ، نتائج ممتازة في التجارب على الحيوانات: ليس فقط قمع الالتهاب وساعد على التعامل مع عمليات الأورام ، ولكن أيضًا زاد متوسط العمر المتوقع للكائنات النموذجية. تؤمن شركة Big Pharma بالاكتشاف: اشترت شركة GlaxoSmithKline (GSK) الحقوق من Sinclair and Co. مقابل 720 مليون دولار أمريكي ، وقضت عدة سنوات أخرى والعديد من الأموال في دراسة الجزيء. للأسف ، لم تعثر جلاكسو أبدًا على دليل على فعالية الريسفيراترول في البشر ، على الرغم من أنها حاولت مرتين (
1 ،
2 ). ونتيجة لذلك ، تم
إغلاق المشروع في عام 2013.
هل يمكن لشركة Sinclair إقناع المستثمرين مرة أخرى بجدوى التكنولوجيا المتقدمة؟ بالكاد. حتى الآن ، قصة NMN تجعلك تشعر deja vu وتذكّر ، من ناحية ، بفشل ريسفيراترول ، ومن ناحية أخرى ، العديد من المكملات الغذائية الأخرى التي تبدو رائعة في السوق ، ولكنها لا يمكن أن توفر امتدادًا جذريًا للحياة.
خلايا الشيخوخة
Senolitics - أي الأدوية التي تحارب الخلايا السنية - تدعي عنوان أداة تمديد الحياة الأكثر جاذبية تجاريًا اليوم التي أزالت التيلوميراز ومن غير المحتمل أن تسمح لـ Sinclair مع nicotinamide بالاعتراف بها. ويتجلى ذلك ، على سبيل المثال ، في نجاح شركة Unity Biotechnology الناشئة ، والتي كان يعتقدها كبار المستثمرين مثل منشئ PayPal Peter Thiel والرئيس التنفيذي لشركة Amazon Jeff Bezos ، واستثمروا 116 مليون دولار.
تكمن خصوصية الخلايا المسنة في أنها لا تؤدي وظائفها المباشرة بالفعل ، فهي لا تؤدي
إلى موت الخلايا المبرمج
hara-kiri ، ولكنها تبدأ في إنتاج العديد من عوامل الإشارة التي تثير العمليات الالتهابية في الجسم. كان العلاج لإزالتها
قادرًا على إطالة عمر الفئران بنسبة 25 ٪ . حتى الآن ، يهدف فريق Unity Biotechnology في المقام الأول إلى مكافحة تصلب الشرايين ، ولكن من الناحية النظرية يمكن استخدام إمكانات senolytics لمكافحة الأمراض الأخرى التي ترتبط بطريقة ما بطريقة الشيخوخة.
هل سيكرر Senolitics مصير التيلوميراز / النيكوتيناميد والوسائل الأخرى لتمديد جذري للحياة؟ لا يزال من الصعب القول بالتأكيد ، ومع ذلك ، من خلال الإشارات غير المباشرة ، فإن الإجابة على هذا السؤال ستكون على الأرجح إيجابية.
أولاً ، قدم أحد أكثر علماء الأحياء الروسية نجاحًا في الخارج ، أندريه جودكوف ، الذي يشارك أيضًا في دراسة الخلايا الشيخوخة ، بيانات جديدة (وثورية جدًا!) مؤخرًا حول هذا الموضوع ، والتي يمكن قراءتها
هنا ، وعلى ما يبدو ، يعتقد أنه من الضروري البحث عن أدوات للتأثير على آليات الشيخوخة الأخرى إذا أردنا تحقيق زيادة كبيرة في متوسط العمر المتوقع.
ثانيًا ، حقيقة أن Senolitics ليست دواءً لكل داء لكبار السن يجعلنا نفكر في الخطوات التي اتخذها رئيس نفس التقنية الحيوية في الوحدة ، نيد ديفيد.
لقد التقى
مرارًا وتكرارًا بحبيبتي Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte) ، الذي يقدم طريقة مختلفة تمامًا للتعامل مع تدهور الجسم المرتبط بالعمر. ربما يريد نيد بالفعل إيقاف "مسار الشيخوخة" غير الواعد؟ لكن أول الأشياء أولاً.
خوان كارلوس إسبيسوا بيلمونتيسر الشباب الأبدي
إذا اعتبرنا عملية الشيخوخة بمثابة حادث ونتيجة لعيوب أجسامنا ، والتي تتراكم الانهيارات مع التقدم في السن ، فإن مكافحة الخلايا الشيخوخة والتيلوميرات القصيرة وأعراضها الأخرى تبدو منطقية تمامًا. ومع ذلك ، فإن الإخفاقات التي مر بها الباحثون مرارًا وتكرارًا وعلى الأرجح لن تمر ، والأسلوب الأكثر جاذبية للاستثمار اليوم - Senolitics - يجعلنا نعتقد أنه ربما حان الوقت لإيلاء اهتمام وثيق للفرضية البديلة ، والتي يجب أن تكون ربما سيساعد ذلك على كسر الجائزة الكبرى المطلوبة وإيجاد علاج فعال للشيخوخة.
يتعلق الأمر بالطبع بافتراض أن
الشيخوخة برنامج متأصل في جيناتنا ومع بداية البلوغ ببطء ولكن لا محالة يؤدي بنا إلى الموت. هذا ، في رأيي ، يوضح جزئياً إخفاقات السوق: كيف يمكن إبطاء برنامج الانتحار
التطوري فينا ، الذي يؤثر على أي جزء منه؟ إذا قبلنا أن الشيخوخة مبرمجة ، فهناك سؤال آخر ينشأ بشكل طبيعي: هل هناك ثغرة في هذا البرنامج تسمح لنا بإبطائه أو حتى تعطيله تمامًا؟
الأمل الذي أتيحت لنا مثل هذه الفرصة قد منحنا في عام 2006 من قبل زينيا ياماناكا ، الأستاذ في معهد العلوم الطبية المتقدمة في جامعة كيوتو. تمكنت العالمة اليابانية من الاقتراب من الكشف عن سر الشباب الأبدي الذي تمتلكه الطبيعة: يتعلق الأمر بقدرتها على إعادة تعيين عمر الخلايا التي تستخدمها لكل جنين - لأنه يبدأ رحلته من البويضة ، وهو نفس عمر والدته. تعلم ياماناكا تحويل أي خلية بالغة إلى الجذع ، أو متعدد القدرات ، من خلال التعبير المشترك عن عوامل النسخ الأربعة لجينات Oct4 و Sox2 و Klf4 و c-Myc (OSKM - "عوامل Yamanaki"). بالمناسبة ، جلب هذا الإنجاز في عام 2012 اليابانيين جائزة نوبل ودخلوا في جولة جديدة من الأبحاث حول عمليات الشيخوخة.
كسينيا ياماناكاطريقة أخرى
لفترة طويلة لم يكن هناك فهم لا لبس فيه سواء كانت عملية "التفريق" - أي التحول العكسي للخلية إلى متعددة القدرات باستخدام "عوامل Yamanka" - حادة أو تدريجية. ومع ذلك ، في ديسمبر من العام الماضي ،
أظهر فريق من معهد سالك تحت قيادة خوان كارلوس إسبيسوا بيلمونتي المذكور سابقًا أن عملية التراجع الجيني هذه ، بالنسبة إلى سعادتنا الكبيرة ، تدريجي تمامًا: عن طريق اختيار جرعة معينة من "كوكتيل جيني" ، يمكنك حفظ النمط الظاهري للخلية ، قليلاً فقط التراجع "سنها مرة أخرى.
نتيجة للتلاعب بها ، زاد متوسط العمر المتوقع للفئران التجريبية بنسبة 33 ٪ -50 ٪ اعتمادًا على المجموعة الضابطة ، والأهم من ذلك ، فقد لاحظوا انخفاضًا في العديد من العلامات الرئيسية للشيخوخة - بما في ذلك الخلايا الشيخوخة ، وفواصل الحمض النووي ، وعلامات الالتهاب ، والجذور الحرة ، وما إلى ذلك. ن. علاوة على ذلك ، تطول التيلوميرات في الفئران التي تتلقى العلاج. أي أن مجموعة Belmonte لاحظت بالضبط تلك الآثار التي أتوقع رؤيتها مع الشيخوخة المبرمجة. اقرأ المزيد عن هذا العمل
هنا . بالإضافة إلى ذلك ، تم
تأكيد نتائج Belmonte في دراسة مستقلة أجرتها ماريا بلاسكو ، والتي تحولت من التيلوميراز إلى "عوامل Yamanaki".
على الرغم من حقيقة أن التجارب أجريت على فئران شيخوخة سريعة النشأة خصيصًا ولم يتم بعد تأكيد النتائج على الحيوانات العادية ، إلا أن هذا الاكتشاف قد ألهم بالفعل التفاؤل في مكافحة الشيخوخة. تم
الاعتراف بنجاح المجموعة من معهد Salk حتى من قبل "منافسهم" David Sinclair ، لكنني ذكرت بالفعل رئيس Unity Biotechnology واجتماعه مع الإسباني العظيم. وعن "العظيم" ، أتحدث بدون أي سخرية: إذا تم تأكيد نتائج Belmonte على الفئران العادية ، فإن جائزة نوبل مضمونة له.
بالطبع ، لم يتم إتقان التكنولوجيا بعد: يجب على المتخصصين العثور على النسب الأكثر ملاءمة من كوكتيل Yamanaki ، والتوقيت ، وأفضل طريقة لإيصال هذه الجينات إلى جسم بالغ ، وحماية أنفسهم من حدوث الأورام المسخية (الأورام السرطانية) ، وأكثر من ذلك بكثير. ومع ذلك ، في رأيي ، تم بالفعل اتخاذ الخطوة الأكثر أهمية - تم العثور على واحدة من الآليات المحتملة للتجديد
الجذري ، ولم تعد جميع الصعوبات الأخرى تبدو غير قابلة للتغلب عليها.
ومن المأمول ألا يمر المستثمرون باختراق مجموعة Belmonte - ربما تكون تقنية التراجع الجيني التي ستوفر ظهورًا في السوق لوسيلة فعالة حقًا لهزيمة الشيخوخة. بعد كل شيء ، إذا كان المستثمرون يؤمنون بسينولتيكس ، فلماذا يجب أن يظلوا غير مبالين باتباع نهج واعد أكثر بكثير؟
The Last Aging Man (إطار من فيلم السيد لا أحد
)