كيف بدأ غاز الخردل في علاج السرطان (أكثر أو أقل)

في الآونة الأخيرة ، تحدثت عن طريق الخطأ مع شخص مصاب بسرطان الدم في العيادة ، وهذا دفعني إلى كتابة القليل عن أحد أدوية العلاج الكيميائي الأولى ، والتي لا تزال رئيسية ، لعلاج السرطان. والأهم من ذلك ، كيف تم إنشاؤها.

لكن أولاً ، القليل عن غاز الخردل. الخردل بعيد عن واحد ، وهناك العديد منهم وسأخبرهم جميعًا.
كان أول غاز الخردل ، الذي استخدمه الألمان أولاً ثم الحلفاء في الحرب العالمية الأولى - كبريتيد ثنائي كلورو ثنائي كلوريد 2،2 '- له الصيغة - S (C2H4Cl) 2 أو


إن استخدام OM لا يعني ببساطة أنهم "يغمرون" العدو بالقصف ، في الواقع ، كل OM لديه مكانة تكتيكية خاصة به ، غالبًا ما تكون ضيقة جدًا. يتمثل المجال التكتيكي لغاز الخردل في جعل بعض المناطق غير قابلة للوصول أو على الأقل يتعذر الوصول إليها لفترة طويلة نسبيًا. الخردل شديد السمية ، حتى قطرة صغيرة منه على الملابس لن تضر مالك الملابس فحسب ، ولكن أيضًا أي شخص سيكون في نفس الغرفة معه. علاوة على ذلك ، فإن إزالة الغاز منه تستغرق وقتًا طويلًا جدًا - يتم إذابة غاز الخردل وامتصاصه في جميع المواد تقريبًا - من الطوب إلى المطاط. على وجه الخصوص ، يرجع ذلك إلى معدل ساعتين من التواجد في قناع غاز واحد في منطقة مصابة بالخردل. ومع ذلك ، حتى في ظل الظروف المثالية ، لا يعتبر الخردل بسيطًا جدًا - فهو يتفاعل ببطء مع محاليل التبييض ، ويتطلب إزالة الغاز منه الخلط نظرًا لأنه إنها مادة تشبه الزيت. كمثال ، أحضر ذكريات ن. م. غوغيلو من كتاب ل.فيدوروف (الشخص الرئيسي في روسيا حول مشاكل الأسلحة الكيميائية):

"عمل والدي ، المدفعي عن طريق التدريب ، كرئيس لمخزن الفنون في أوديسا بعد الثورة ، وفي عام 1923 تم انتدابه إلى موسكو ، حيث تم تكليفه بالخدمة في ملعب التدريب الكيميائي في كوزمينكي. سرعان ما تلقى أبي هزيمة الخردل: عندما فتحت القذيفة ، سقطت قطرة على حذائه ، لم يلاحظ ، ولم يكن يعرف ، على الأرجح ، ما هو. لمدة ثلاثة أشهر جلس على الشرفة الأرضية (كان الصيف) بساقه ممتدة ، وكان ارتفاعها قرحة رهيبة. سمعت مقتطفات من المحادثات مع زملائه الذين زاروه وناقشوا الخصائص الخبيثة لغاز الخردل. في وقت لاحق ، أخبرني أبي أن مهمة هو وزملائه هي التعامل مع القذائف التي تم التقاطها - تصميمها وكيف يتم حشوها. بالتوازي مع خدمته في أرض التدريب الكيميائي ، درس بابا في كلية الكيمياء في MVTU (في تلك السنوات كانت هناك كلية كيميائية).

بالطبع ، لم يستخدم الخردل في شكله النقي ، وسيكون من الغريب توقع نقش على غلاف الخردل. وفقا للتسميات الألمانية لأوقات الحرب العالمية الأولى ، كان غاز الخردل هو المكون الرئيسي للقذائف الكيميائية "الصليب الأصفر" المحنك بمزيج من



في الوقت نفسه ، تمت إضافة أي نفايات ذات رائحة حادة من شركات التوليف العضوي إلى الخلطات - من ناحية ، قلل OM غير المألوف بشكل كبير من معنويات جنود العدو ، ومن ناحية أخرى ، جعل من الصعب تحليل الخليط.

بسبب خصائص غاز الخردل ، كانت فعالية استخدامه عالية جدًا - فالقذائف التي تطلقها على العدو ، بالطبع ، ليست تلك المواقع التي كان من المفترض أن تتخذها قواتهم ، ولكن تلك المواقع التي كان يجب إخراج العدو منها. أو يصيب الخردل بقطعة أرض حتى لا يتمكن العدو من عبوره. من الناحية التكتيكية ، هذه فرصة استثنائية. تذكر آلات الري السوفياتية بين الحربين ، والتي تم بناؤها على أساس المعدات الألمانية لتلوث منطقة المواد العضوية. تم نقل المعدات ، بالإضافة إلى جزء معين من تقنيات إنتاج المواد العضوية ، إلى اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفياتية من قبل جمهورية فايمار في أواخر 1920s.



غاز الخردل سام للغاية. على الرغم من اختلاف البيانات الموجودة على LD وقد تبدو منخفضة نسبيًا ، فإن النتيجة الرئيسية لنظام التشغيل هي النتيجة العملية للتطبيق ، والتي غالبًا ما تختلف بشكل كبير عن مؤشر LD. على سبيل المثال ، يعتبر توكسين البوتولينوم مع LD50 أقوى سم وفقًا للبيانات الحديثة 1.3-2.1 * 10-9 جم / كجم. يحتوي VX LD50 على 70 * 10-6 جم / كجم فقط. يبدو أن الفرق سيكون بأكثر من أربع مرات من حيث الحجم. في التجارب ، اتضح أنه عندما تكون المنطقة مصابة ، يكون توكسين البوتولينوم أدنى من فعالية VX. لذلك ، يمكننا أن نستنتج أن الخردل كان يستخدم "ملك السموم" في عشرينيات القرن العشرين ، ليس بدون سبب. بالنسبة لغاز الخردل ، فإن الخاصية الرئيسية هي تأثير سام للخلايا - القدرة على التسبب في موت خلايا الجسم التي تتلامس معها. يتسبب التلامس مع غاز الخردل على الجلد في حدوث نخر حاد في منطقة المفاصل - آفات تؤدي إلى فقدان حركة المفاصل في العين - العمى ، تناول الخردل الفموي - بشكل عام ، الموت ، إلخ. تعود النظرة الحديثة لآلية غاز الخردل إلى حقيقة أنها تقوم بألكلة الحمض النووي ، مما يؤدي إلى إتلافه ، ونتيجة لذلك يتم تنشيط آلية التدمير الذاتي في الخلية. رد الفعل التخطيطي للغاية يبدو كالتالي:



كما ترون ، فإن جزيء الخردل يتحول إلى كاتيون وهو حمض لويس ، لذلك ، لا يوجد شيء غير عادي في تفاعله مع قاعدة لويس - مجموعة أمينية في الحمض النووي - لا.
وفقًا لويكيبيديا ، يعتبر غاز الخردل عاملًا مؤلكلاً ، وهو ليس صحيحًا تمامًا من وجهة نظر كيميائية. والحقيقة هي أنه في التفاعلات الكيميائية العادية لا تكاد تظهر تأثير الألكلة - فهي تتفاعل مع الأمونيا فقط عند تسخينها في أمبولة محكمة الغلق ، وتتفاعل مع الأمينات في وجود قاعدة ضعيفة ، وتتفاعل بشكل سيئ جدًا مع الأحماض الأمينية (التي هي أساس البروتينات). فقط التفاعلات مع الأمينات الثانوية تكون أكثر أو أقل نشاطًا. لذا يمكننا القول أن "المحظوظ" بغاز الخردل موجود هنا - فهو نشط بما يكفي لإتلاف الحمض النووي ، ولكنه ليس نشطًا جدًا بحيث يفقد القدرة على الدخول إلى الخلية نفسها بعد التحلل المائي ، بالإضافة إلى خصائصه الفيزيائية الملائمة (ارتفاع سائل الغليان). وبسبب هذا ، تم تكريس جهود الكيميائيين في العديد من البلدان خلال فترة ما بين الحربين لتوليف غاز الخردل ، والبحث عن المزيد من نظائرها السامة وتحسين الخصائص التشغيلية. وبمعنى سمية العلماء التي كانت تنتظرها مفاجأة غير سارة - تم العثور على العديد من المواد ذات الخصائص السامة للخلايا المشابهة للخردل ، لكن الخردل كان تقريبًا سمًا استثنائيًا. تم اعتماد ما يسمى فقط في الواقع. خردل الأكسجين وخردل النيتروجين.

خردل الأكسجين مع الصيغة



تم الحصول عليه مباشرة في خليط مع غاز الخردل العادي عن طريق عمل حمض الهيدروكلوريك المركز على ثيودجليكول عند درجة حرارة مرتفعة (المملكة المتحدة). لا شيء ملحوظ في التاريخ ، لم يميز نفسه.

ما لا يمكن أن يقال عن خردل النيتروجين ، الذي تم تطويره بنشاط أكبر في الولايات المتحدة (على الرغم من أنه في ألمانيا في نهاية الحرب تم اكتشاف حوالي 2 ألف طن من خردل النيتروجين التي حسب معايير المواد العضوية ليست كثيرة). تذكر صيغة غاز الخردل في البداية. وهنا يوجد أمين تريس (2-كلورو إيثيل) يشبهه تمامًا ، على الرغم من أنه تمت دراسته بالتفصيل فقط في منتصف الثلاثينيات



اتضح أن عمل هذه المادة يشبه إلى حد كبير تأثير غاز الخردل ، علاوة على ذلك ، فقد كان له مزايا معينة عليه. على وجه الخصوص ، كان أكثر مقاومة للأكسدة ؛ لذلك ، كان من الصعب إزالته من غاز الخردل. تم التوليف الصناعي بواسطة كلورة ثلاثي إيثانول أمين

N (C2H4OH) 3 + 3SOCl2 = N (C2H4Cl) 3 + 3SO2 + 3HCl

إذا لاحظ شخص ما ، فإن ثلاثي إيثانول أمين جزء من العديد من تدفقات اللحام ، على سبيل المثال LTI-120. بقدر ما أعرف ، على الرغم من أن ثلاثي إيثانول أمين موجود على قائمة السلائف لإنتاج OM ، يمكن لأي شخص شرائه. بالمثل ثيديوجليكول ، بالمناسبة ، المادة الخام الرئيسية للخردل العادي. بالحديث عن ثلاثي إيثانول أمين ، يمكن ملاحظة أنه من خلال سميته ، فهو بالطبع بعيد جدًا جدًا عن خردل النيتروجين ، ومع ذلك ، لا يمكن وصفه بأنه غير ضار تمامًا ويتطلب معالجة دقيقة.

وبالعودة إلى خردل النيتروجين ، أظهرت الدراسات أن وجود مجموعتين - CH2CH2Cl في ذرة نيتروجين واحدة هو الأكثر أهمية ، وقد تكون المجموعة الثالثة مختلفة. لذلك ، تم اعتماد اثنين من الخردل النيتروجين أكثر من ثنائي كلورو إيثيل أمين 2



وثاني ميثيل أمين (2-كلورو إيثيل)



بالتوازي مع العمل على دراسة الكلوروإيثانولامين ك OM ، في جامعة ييل (الولايات المتحدة الأمريكية) ، تم إجراء بحث حول استخدامها الطبي. في تلك الأيام ، كان العلاج الإشعاعي أيضًا في طفولته ، ومن الواضح أنه ليس من الصعب رسم موازٍ بين تأثير الإشعاع المؤين على الجسم وتأثير غاز الخردل لأن في كلتا الحالتين ، الأعراض متشابهة إلى حد ما. ربما هذا دفع A. Gilman و L. Goodman إلى محاولة علاج السرطان بغاز الخردل. كانت الأدوية الأولى التي استخدموها في أوائل أربعينيات القرن العشرين بالضبط ثلاثة خردل من النيتروجين ، وربما كان الدواء الأول مكرر (2-كلورو إيثيل) ميثيل أمين تحت أسماء كلورميثين وميكلوريثامين ، وفيما بعد في اتحاد شيوخ الاتحاد السوفياتي. على الرغم من أن هذه المادة لا تزال تجد تطبيقًا في الطب ، لا ينبغي للمرء أن يتوقع حدوث معجزة في ذلك الوقت - في البداية غادرت الأورام ، ثم عادت مرة أخرى ، علاوة على ذلك ، مع فقدان الحساسية للكلوروميثين.

ومع ذلك ، لا يزال هذا الدواء يجد في وقت لاحق مكانته في علاج سرطان الدم. لم تكن النتيجة الإيجابية تمامًا هي الاختراق في ذلك الوقت ، فقد تسبب نشرها المتأخر إلى حد ما في حدوث موجة من البحث في مجال الأدوية المضادة للورم الكيميائي ، خاصة مشتقات الخردل النيتروجيني. ونتيجة لذلك ، تم تصنيع عدد كبير من الأدوية مع نفس المجموعة –N (C2H4Cl) 2 أو = N (C2H4Cl) التي كان لها تأثير أكثر أهمية على الورم وتأثير أقل تدميراً على الجسم. ومع ذلك ، احتفظت الأدوية بالخصائص الخطرة لخردل النيتروجين.

من المثير للاهتمام أن جميع أنواع الخردل مسرطنة - نظرًا لتلف الحمض النووي للخلايا السليمة ، فهي قادرة حقًا على إثارة السرطان. يتم تضمين الخردل في المجموعة الأولى من المواد المسرطنة من IARC ، أي مجموعة من المواد التي ثبت تأثيرها المسبّب للسرطان على البشر. تاموكسيفين ، وهو دواء مضاد لسرطان الثدي يستخدم على نطاق واسع ، موجود في نفس القائمة. كيف تسبب الأدوية التي تعالج السرطان في حد ذاتها؟ هذه مجرد مفارقة واضحة ، كل شيء منطقي تمامًا - إذا تسببت مادة في موت الخلايا العادية ، فسوف تتسبب بالتأكيد في موت الخلايا السرطانية ، خاصة أنها أكثر "عطاء".

في أحد الأيام ، صادفت بالصدفة مقطع فيديو باللغة الإنجليزية في شكل أسئلة وأجوبة حول السرطان (أو الأورام فقط) ، والتي ربما لم أكن أتذكرها إذا لم يكن هناك سؤال مثل "لماذا لا تتناول أدوية السرطان عن طريق القياس بالفيتامينات لتجنبها "؟ لول الآن يفهم القارئ أن استخدام مثل هذه الأدوية على شخص سليم سيزيد من سوء صحته على الأقل ، ويمكن أن يسبب السرطان ، وسوف تقتل جرعة زائدة ، لأنها تقتل غاز الخردل.

حسنًا ، من أجل الاهتمام ، أحضر صيغًا للأدوية المضادة للعلاج الكيميائي التي يمكن للقارئ أن يجد فيها بسهولة أساس خردل النيتروجين:



Uramustine ، chloroethylaminouracil ، uracil mustard ، dopan



ملفلان "الكيران" ، "ساركوليزين"



كلورامبوسيل



بنداموستين



مانوموستين ، ديجراندول



بريدنيموستين



Estramustine



نوفمبيخين



Pafencil



لوفينال



سيكلوفوسفاميد



Ifosfamide



مافوسفاميد



تروفوسفاميد ، Ixoten



بيرفوسفاميد ، بيرجاميد



هيدروكسي سيكلوفوسفاميد



ألدوفوسفاميد



جلوفوسفاميد
إلخ.

تلخيصًا لما سبق ، يمكن للمرء أن يسأل عن عدد الأشخاص الذين ماتوا نتيجة لاستخدام غاز الخردل (على الفور ، من العواقب ، أثناء إنتاج غاز الخردل ، في عملية التخلص منه ، وما إلى ذلك) وكم سنة إضافية ، وأحيانًا عقود ، تم الحصول عليها نتيجة لاستخدام العلاج الكيميائي المخدرات الخردل؟ أنا شخصياً متأكد من أن رقم الثانية تجاوز عدد الأول لفترة طويلة ، لذلك في هذه الحالة يعمل المثل "لا توجد بطانة فضية". لنقل ، لولا استخدام العوامل الغازية للجلد خلال الحرب العالمية الأولى ، لكان استخدام الأدوية المضادة للسرطان قد انتقل إلى الأمام لعدة عقود ، وربما لفترة أطول. حدث الشيء نفسه مع كيمياء الزرنيخ - البحث عن مركبات عضوية جديدة تعتمد على الزرنيخ أعطى دفعة قوية لأدوية العلاج الكيميائي لمرض الزهري (ومع ذلك ، كيمياء مركبات الزرنيخ العضوية التي تطورت في فترة ما قبل الحرب).