ستيف هيل مقدمة
من المحتمل أن الكثير منكم يعرف بالفعل البروفيسور جورج تشرش ، لأنه عضو مهم في مجتمع البحث يشارك في علاج عمليات الشيخوخة ، هدفه هو منع أو عكس الأمراض المرتبطة بالعمر ، ناهيك عن جميع أنواع التطبيقات الأخرى للهندسة الوراثية. بالنسبة لأولئك الذين ليسوا على دراية بها ، يتبع سيرة ذاتية قصيرة.
جورج تشيرش هو أستاذ في جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، وشارك في تأليف أكثر من 425 بحثًا و 95 منشورًا لبراءات اختراع وكتاب
إعادة التكوين . طور طرقًا للتسلسل الأول للجينوم مرة أخرى في عام 1994 ، ولعب دورًا مهمًا في خفض
سعره ، باستخدام التسلسل من الجيل التالي ، المسام النانوية والباركود ، تجميع الحمض النووي على رقاقة ، وتحرير وتسجيل وإعادة ترميز الجينوم.
بدأ مشاريع الجينوم في 1984 و 2005 لإنشاء وتفسير البيانات الطبية الشخصية الوحيدة المفتوحة في العالم. كما شارك في إطلاق
مبادرة الدماغ في عام 2011.
تمكنا من التحدث معه ، وكان لطيفًا بما يكفي للإجابة على أسئلتنا حول عمله ورؤيته لما يمكن أن نتوقعه من اختراقات في مجال أبحاث الشيخوخة في المستقبل القريب.
مقابلة مع جورج تشيرش
هيل : مرحبًا يا أستاذ ، لقد تعرفت مؤخرًا على
تورنتو صن ، حيث "توقعت أننا سنضع نهاية لعملية الشيخوخة. في السنوات الخمس القادمة - بدون فشل! " على الرغم من أن التقدم في التكنولوجيا الحيوية لإعادة الشباب سريع جدًا حقًا ، فهل يمكنك توضيح ذلك ، هل يستغرق تحقيقه في الخلايا البشرية أو التجارب السريرية أو كيف بالضبط خمس سنوات؟
الكنيسة : على مدى خمس سنوات ، كانت التجارب السريرية التي تمت الموافقة عليها من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير في الكلاب أكثر من مجدية - العلاجات الجينية التي تهدف إلى الشيخوخة بشكل عام ، ولكن على الأرجح مخصصة لعلاج أمراض معينة (وبعد ذلك بقليل في البشر).
هيل : كيف تقترح الخضوع لعمليات الشيخوخة المختلفة تحت السيطرة الطبية؟
الكنيسة : مزيج من العلاجات الجينية التي تهدف إلى معظم آليات الشيخوخة المعروفة ، على الرغم من وجود مشاكل خطيرة في الولادة الفعالة.
هيل : هل توافق على أن التغييرات اللاجينية الموصوفة في
علامات الشيخوخة هي الأسباب الرئيسية لعملية الشيخوخة ، ويمكننا استخدام عوامل إعادة برمجة الخلايا OSKM بأمان (OCT4 ، SOX2 ، KLF4 و MYC) وربما عوامل إضافية لـ علاج شيخوخة الخلايا لدى البشر ، كما أجرى
Belmonte ومجموعته مؤخرا في الفئران؟
الكنيسة : نعم. علم الوراثة اللاجيني مهم جدًا ، ولكن هذا ليس سوى جزء من السمات المميزة للشيخوخة - و OSKM ، بدورها ، ستكون جزءًا فقط من هذا. ومن الأمثلة الأخرى عوامل الجنب غير المتجانسة. قد تعتمد الكفاءة على الأنسجة المختلفة.
ملاحظة يمكن تحويل الخلايا إلى خلايا جذعية مستحثة (iPS) باستخدام التعبير خارج الرحم من OCT4 ، SOX2 ، KLF4 و MYC (OSKM). هذا يعيدهم إلى حالة سابقة ، ويصبحون أقل تمايزًا ويتم تحويلهم بسهولة أكبر إلى أنواع أخرى من الخلايا. في العام الماضي ، أظهر Belmonte ومجموعته أنه من خلال تحفيز هذه العوامل الأربعة مؤقتًا في الخلية ، يمكنك إعادة تعيين عمرها دون تغيير نوع الخلية. سمح هذا لأنسجة وأعضاء محددة بالحفاظ على هيكلها ووظائفها ، وتجديد الخلايا وزيادة عمر الفئران.هيل : يجب تصميم الفئران بحيث تستجيب للدوكسيسيكلين للتعبير عن هذه العوامل. هل يوجد حل أنيق لا يتضمن جزيئات صغيرة وكل الآثار الجانبية المرتبطة بها؟
الكنيسة : بما أنه يمكن تغيير الجزيئات الصغيرة وعلاقتها بالجينات المرتبطة بالعمر ، يمكننا اختيار الجزيئات الصغيرة الأكثر أمانًا. على سبيل المثال ، نقوم بتطوير بدائل للدوكسيسيكلين على أساس السكرالوز وعشرات الجزيئات الأخرى المعترف بها على أنها آمنة (GRAS).
ملاحظة هذا يعني أنه يمكن للعلماء إنشاء جزيئاتهم الخاصة لتحفيز OSKM دون آثار جانبية. وهذا يفتح الباب أمام إعادة برمجة الخلايا في الثدييات وإسقاط عمر الخلية دون الحاجة إلى تصميم الجسم وراثيًا. في نهاية المطاف ، يمكن أن يؤدي إلى استعادة وظيفة الشباب للخلايا والأنسجة في البشر بمجرد أن تمر التكنولوجيا من خلال التجارب السريرية في المستقبل.هيل : يعتقد أن تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي في تقدمنا في العمر. هل من الممكن استعادته من خلال التأثير على TFAM (عامل النسخ A ، سلائف الميتوكوندريا) لزيادة كمية NAD (الإنزيم المساعد في جميع الخلايا الحية التي تعزز إنتاج الطاقة) ، والمعروف لتسهيل إصلاح الحمض النووي؟
الكنيسة : لقد عملنا على TFAM ونجحنا في رفع مستوى NAD. الإصلاح المعتمد على NAD ليس هو الطريقة الوحيدة - يمكننا منع تلف الحمض النووي (من خلال التحكم الجذري الحر) ، ومنع آثار مثل هذا الضرر (على سبيل المثال ، تكرار الجينات الكابتة للورم) ، ودعم أنواع معينة من الإصلاح (تحويل الجينات والاتصال الطرفي غير المتماثل - طريقة ، الذي يعيد فواصل خيطين في الحمض النووي) أو يحث على موت الخلايا المبرمج في الخلايا التي تكتسب طفرات محتملة للأورام.
ملاحظة عامل النسخ A ، سليفة الميتوكوندريا (TFAM) ، هو جزيء ينظم وظيفة الميتوكوندريا ويسهل تكوين الطاقة الخلوية من خلال نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD) ، وهو إنزيم موجود في جميع الخلايا الحية ويلعب دورًا في إصلاح الحمض النووي.هيل : السرطان ناتج عن جينوم غير مستقر ناجم عن تلف الحمض النووي ، ويمكن اعتباره نتيجة للأمراض المرتبطة بالعمر ، هل يمكننا استخدام كريسبر لهزيمته؟
الكنيسة : يتم تطبيق تحرير الجينوم (TALEN ، CRISPR ، وما إلى ذلك) والأساليب المعدلة وراثيا (CART) "بنجاح" ، ولكن لا يوجد دليل على العمومية والغفران على المدى الطويل. البدائل الفعالة هي وقائية - اللقاحات ضد بعض العوامل الـ 11 المعدية المسببة للسرطان (مثل فيروس الورم الحليمي البشري) ، وتسلسل الجينوم ، والاستشارة الوراثية ، والجراحة الوقائية والوقاية من عوامل الخطر البيئية.
قد تكون بعض الاستراتيجيات التي تعمل في الوقاية من السرطان في الفئران مفيدة في هندسة الخط الجرثومي أو تقديم العلاج الجيني بشكل أكثر كفاءة (نظرًا لأن الخلايا المفردة أكثر أهمية في السرطان من أي مرض آخر).
هيل : أظهرت
مقالة حديثة أن CRISPR-cas9 يسبب العديد من الطفرات غير المرغوب فيها ، في رأيك ، هل يمكننا حل مثل هذه المشاكل باستخدام CRISPR-cpf1 أو الخيارات الأخرى الأكثر ملاءمة لخلايا الثدييات؟
الكنيسة : لاحظت ثلاث مجموعات ، بما في ذلك مجموعتنا ، مشاكل خطيرة في النتائج التي توصلوا إليها
هنا وهنا هنا . درست العديد من المجموعات الطفرات غير المرغوب فيها منذ
المقالة الأولى حول استخدام كريسبر لتجنب الاستهداف الخاطئ. قد تكون الطفرات غير المرغوب فيها أقل من معدل الطفرات التلقائية ، وربما تكون أقل من 0.01 ٪ منها ضارة.
هيل : مع تقدمنا في العمر ، يقل الغدة الصعترية ويفقد القدرة على إنتاج الخلايا التائية ، مما يجعلنا عرضة للعدوى والمرض. ماذا سيكون قرارك؟
الكنيسة : نقوم بتطوير طرق متقدمة لإنتاج الخلايا والأعضاء المزروعة (على سبيل المثال ، في
Juno و
Egenesis ). في البداية ، ستهدف إلى فشل الأعضاء والسرطان ، ولكن في إطار ذلك ، تشمل أيضًا تطوير نظام مناعي لعلاج التسامح المناعي والالتهابات والشيخوخة ومسببات الأمراض.
ملاحظة: التسامح المناعي هو عدم القدرة على إنشاء استجابة مناعية لمستضد. يمكن أن يكون في شكلين:
- طبيعي. هذا هو عدم القدرة على مهاجمة البروتينات الخاصة بالجسم والمستضدات الأخرى. إذا كان جهاز المناعة يستجيب لجسمك ، فقد يحدث مرض المناعة الذاتية.
- المستحثة. هذا هو التسامح مع المستضدات الخارجية. ومن الأمثلة على ذلك: التلاعب بالجهاز المناعي لتقليل الاستجابة المناعية المفرطة من الحساسية ، وخفض الاستجابة المناعية للأعضاء المزروعة والبكتيريا المفيدة في الأمعاء.
هيل : ما هو برأيك أفضل مؤشر حيوي للشيخوخة عند البشر؟
الكنيسة : من المهم استخدام مجموعة كاملة من المؤشرات الحيوية - من الجزيئية (DNA 5mC و SA-beta-gal و telomeres) إلى الوظائف النظامية (المناعة وقوة العضلات ووقت إصلاح الضرر والاختبارات المعرفية).
ملاحظة من حيث المبدأ ، تكون لوحة كبيرة من المؤشرات الحيوية هي الأفضل ، حيث أن لكل منها عيوب محتملة ، ويساعد استخدام علامات أفضل على بناء صورة أكثر اتساقًا وموثوقية لما يحدث. تحدثنا عنها بالتفصيل في مقال سابق .هيل : هل تعتقد أنه يمكننا الحصول على المعرفة المفيدة التي تنطبق على الناس من تسلسل الجينومات الكاملة للأنواع طويلة العمر ، مثل قرش غرينلاند البالغ من العمر 400 عام؟
الكنيسة : من المرجح أن تأتي المعلومات الواعدة من جينومات الكائنات الأقرب إلى الناس العاديين ، مثل الفئران العارية ، وحيتان وحيد القرن والكبد البشري الطويل جدًا.
والأهم من ذلك هو اختبار فرضيات غير مكلف وعالي الدقة يعتمد على هذه التسلسلات ، بالإضافة إلى مئات الفرضيات من الكائنات النموذجية وبيولوجيا الخلية (انظر قاعدة بيانات
GenAge ).
هيل : برأيك ، هل من الممكن إدارة أمراض مثل شكل الشيخوخة من مرض الزهايمر بالعلاج الجيني؟ إذا لم يكن الأمر كذلك ، فما هي الأساليب الأخرى التي تبدو واعدة للغاية لأمراض الأعصاب؟
الكنيسة : نعم. الاستشارة الوراثية كإجراء وقائي ربما تكون أكثر اقتصادية وأخلاقية وإنسانية من البدائل الموجودة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تطوير العديد من العلاجات الجينية واختبارها (على سبيل المثال ، NGF ، NEU1 ، NGFR ، miR-29b ، BACE1-siRNAs ، الأجسام المضادة لمكافحة الأميلويد ، APP-sα). ويمكن الكشف عن نماذج جديدة واختبارها باستخدام نماذج AD العصبية في المختبر ، كما هو الحال في
مختبر Yankner .
نود أن نشكر البروفيسور تشيرتش على تخصيص الوقت للتحدث معنا ونتمنى له كل النجاح في جميع مساعيه. عمله يلهمنا هنا في LEAF ، وعندما يقول أن عملية الشيخوخة ستكون تحت السيطرة الطبية بعد مرور بعض الوقت ، لا يسعنا إلا أن نعجب بمستقبلنا.
