شخص تلقى تحديثًا لجهاز المناعة لمحاربة السرطان

كان ويليام لودفيغ حارس سجن متقاعد يبلغ من العمر 64 عامًا في 2010 وعاش في بريدجتون بولاية نيوجيرسي عندما تلقى توقعات سرطان ميؤوس منها تقريبًا. انتهت خيارات العلاج الكيميائي في مركز أبرامسون للسرطان في جامعة بنسلفانيا ، وتم استبعاد لودفيج من جميع التجارب السريرية تقريبًا ، حيث كان لديه ثلاثة أنواع من السرطان في وقت واحد - سرطان الدم ، سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الخلايا الحرشفية (سرطان الجلد). في مقابلة لاحقة ، وصف العلماء كارل جون حالة لودفيغ بأنها "ميتة تقريبًا".

أليسون لورين ، عالمة أورام من بنسلفانيا ، اعتنت بلودفيج لمدة خمس سنوات مؤلمة. إذا كان العلاج الكيميائي غير فعال على الفور ، فإن كل دورة جديدة تعطي نتائج أقل ، ووفقًا لها ، فإنها تصبح أكثر سمية. في حالة لودفيغ ، تبطل الآثار الجانبية السامة أي تقدم في مكافحة الخلايا السرطانية.

قام العلاج الكيميائي بقمع جهاز المناعة لدى لودفيج ، حيث أن الخلايا اللمفاوية البائية ، وهي خلايا الجهاز المناعي ، كانت بالتحديد تلك الخلايا التي استهدفها العلاج الكيميائي. لقد تأثروا بالسرطان الذي انتشر بشكل لا يمكن السيطرة عليه في نخاع العظام. ظهرت عدوى من فيروس جدري الماء القديم في عينه اليمنى. أصبح السرطان متحركًا ، أو ، كما يقول الأطباء ، "متحركًا" ، يصل إلى أبعد الأماكن في جسده. يعتقد لورين أن سرطان جلد لودفيغ بدا كما لو أنه انتشر من خلال النقائل من عظامه.

في ذلك الوقت تقريبًا ، اقترح لورين ولودفيج خدعة جديدة ، ظهرت في مجموعة من أطباء المعهد. كانت الاستراتيجية محلية وجذرية وخطيرة للغاية. تقول لورين: "إن وليام شخص رائع ومتواضع". - لا أعتقد أنه فهم كيف كانت ثورية في ذلك الوقت. اعتبره أمرا مفروغا منه. نظر إلي وتجاهل: "سأحاول".

باختصار ، أراد علماء الجامعة استخدام الحيل الهندسية لإعادة الدقة الموجودة في الأجسام المضادة - البروتينات على شكل حرف Y ، والتي يوجد بها ملايين الخيارات - لاستهداف علامة سرطان لودفيج. ترتبط الأجسام المضادة عادةً بمستضدات الواسمات الجزيئية ، مع ملاحظة أنه يجب التخلص منها بخلايا التطهير. يمكن أن تستهدف الخلايا البائية والخلايا الأخرى ذات المستضدات المستضد. ثم تلاحظ خلايا أخرى من الجهاز المناعي ، T-helpers ، البنية النهائية ، وتعلقها وتعطي تيارًا غاضبًا من جزيئات الإشارة ، السيتوكينات ، لتحفيز الاستجابة المناعية. كما ينظم القتلة T هجمات قاتلة على الميكروبات التي تحمل مستضدات غير مشروعة. الخلايا التائية نفسها قادرة على إيصال الضربات ، لكنها لا تكون فعالة للغاية بدون استهداف دقيق للأجسام المضادة.

اكتشف زليج إيشار ، عالم المناعة في معهد وايزمان في إسرائيل ، كيفية الجمع بين هذه الأساليب. بحلول عام 1989 ، اخترع "مستقبلات مستضدات الخلايا التائية الكيميرية" ، CAR-T ، واصفا إياها بـ "الأجسام التائية". تم إنشاؤها من فيروسات مختلطة تحمل جينًا بشريًا جديدًا. اخترقت الفيروسات سرا في الخلايا البشرية ، ونقل هذا الجين. في المكان ، خلق الجين مستقبلًا جديدًا على الخلايا التائية يحاكي وظيفة استهداف الأجسام المضادة ، مما يساعدها على استهداف الخلايا السرطانية. قام يونيو ، بروس ليفين ، وزملاؤهم في وقت لاحق بتحسين خلايا CAR T للمساعدة في نموها في الأنظمة البيولوجية الحقيقية.

يمكن للعلماء ترميز جهاز موجه في خلايا T في لودفيج ، واستخدام عدد صغير منهم كمرتزقة أصلية يقاتلون على جانب الحرس الوطني لجهازه المناعي. تم تطوير هذا الجين على جهاز كمبيوتر ثم تم الخلط بينه وبين فيروس نقص المناعة البشرية المحايدة ، مضيفًا الشفرة الوراثية التي تم الحصول عليها من الفئران والأبقار والمارموت. إذا كانت "الوهم" تعني نوعًا جديدًا ، هجينًا لم يكن موجودًا في الطبيعة ، فإنه في هذه الحالة كان جزيء دنا خيمري. وأشار جون إلى أن تجزئة الرمز هذه تشبه عمل Rub Goldberg ، وكانت "حديقة حيوانات حقيقية".

وصف لورين لودفيغ بالتفصيل. سيتم سحب الدم من وريده ، مدفوعًا بجهاز يفصل العديد من خلايا T الخاصة به. سيتم تحرير هذه الخلايا عن طريق إرسال فيروس إليها ، والتي ستصل إلى نواتها وتثبت جينًا صناعيًا هناك في موقع عشوائي في الجينوم الخاص بها. يشفر هذا الجين المصمم بروتينًا لبناء مستقبل يسمح للخلايا التائية بالتعرف على علامة سطح الخلية المحددة ، التي تسمى CD19 ، في خلايا B السرطانية في لودفيغ ، والتي ستعطيها نظام توجيه دقيق. مع مجموعة من الظروف الناجحة ، بعد عودة الخلايا المحررة إلى الدورة الدموية ، ستشارك في هجوم. ومع هذه الخلايا ، يمكن أن يصبح جهاز المناعة لدى لودفيج متحركًا ومتجاوبًا وقويًا بما يكفي لهزيمة السرطان. كانت هناك فرصة أنها ستظهر نشاطًا محمومًا ، أو أن الخلايا التائية المحررة لن تكون قوية كما هو متوقع. لم يتمكن الفريق الطبي ببساطة من التأكد من النتيجة. لا أحد جرب هذا من أي وقت مضى. في تلك اللحظة ، أصبح ويليام لودفيغ معروفًا بالمريض رقم واحد.

تم إدخاله إلى المستشفى في 31 يوليو 2010. لم يحدث شيء مثير للاهتمام بعد أيام قليلة من عودة الخلايا المعدلة إلى نظام الدورة الدموية. أعطي دفعة أخرى. لكن بعد ذلك بعشرة أيام ، حتى الفوضى الثالثة ، اندلعت الفوضى. بدأ جسد لودفيج في الاهتزاز. أقلعت نبضه وانخفض ضغطه. بدأت حمى.

"تم وضعي في العناية المركزة. يتذكر لودفيج: "لم يكن ينبغي لي أن أنجو". ثم لا تزال الممرضات لا تعرف ذلك ، لكن خلايا T بدأت تقتل السرطان. أخبرتني لورين: "عاصفة سيتوكين". "تم تحصين الخلايا التائية المحررة" في جسده ، والتقت بالمستضدات المستهدفة ، وهاجمت بتيارات السيتوكينات ". يتم تشغيل جزيئات الإشارة هذه في الجهاز المناعي ، مما يسبب الحمى وفتح الشعيرات الدموية بحيث يمكن للخلايا المناعية الاندفاع عبر الأوعية وتحقيق الأهداف. تشرح لورين: "الآن ، بعد ملاحظات العديد من المرضى ، نعلم أن الاستجابة المناعية القوية تعني أن العلاج نجح". استمرت عاصفة لودفيغ لساعات ، لكنه كان أضعف بكثير مما يشعر به معظمنا بالإنفلونزا الحادة. بمجرد أن بدأت العاصفة ، توقفت.

بعد شهر تقريبًا ، جاء الأطباء إلى جناح لودفيج يوم الثلاثاء لإجراء اختبار نخاع العظم للفحص. قال لي لودفيغ: "هذا ليس لطيفًا للغاية ، ولست من النوع الذي يمكنك أن تطلبه بسهولة لأخذ عينة من نخاع العظام". على مضض ، وافق. تقول لورين: "بيل لا يحبهم". اخترقت فخذه بإبرة وأخذت عينة من نخاع العظم بطول 1-2 سم ، مما يدل على تكوين الخلايا المتداولة في الجسم. تُظهر خزعة نخاع العظم الصحية توازنًا بين خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية والخلايا المناعية ومزيج من الخلايا المكونة للدم. يسود نوع واحد من الخلايا ، الخلايا الليمفاوية ، في الدماغ السرطاني.

نظرت لورين من خلال المجهر. تقول: "لقد بدا الأمر غير معقول". لم يكن هناك خلايا سرطانية في النخاع العظمي. لقد شاهدت طبقات مخططة من الخلايا من خلال نفس المجهر قبل شهر. بعد ذلك بيومين ، تم إجراء اختبار آخر من لودفيج. لا خطوط. "لم أستطع أن أصدق ذلك. أخبرني لورين أن هذا لا يحدث في الطب. نظرت إلى الغرفة الأسبوع المقبل مع لودفيج. واشتكى لها لودفيغ متذمرا: "لن تصدق ذلك - قام الموظفون بخلط العينات ، واضطررت إلى تكرار اختبار نخاع العظام". قال "لا ، ليس هذا". - كان الاختبار الأول سيئًا ، وكان ملوثًا بالدم. وقالت: "لم نعتقد أن الاختبار الأول كان صحيحًا". - بصراحة ، لا نعرف ماذا نقول. ويليام ، لم يعد هناك سرطان في جسمك ".

مرت الشهور. قالت لي: "كنا جميعًا ننتظر الخدعة". بعد عام من العلاج ، سألها لودفيغ: "أليسون ، لماذا لا تخبرني أنني شُفيت؟" أوضح له لورين أن تعريفات العلاج تستند إلى عقود من البحث ، مئات المرضى ، جبال من البيانات. قالت له: "وليام ، أنت الوحيد".

هزمت مجموعة صغيرة من الخلايا المرتزقة السرطان. لكن هذا العدد من الخلايا قد لا يبقى. سألت لودفيغ ماذا سيحدث عندما ماتت مجموعة صغيرة من الخلايا ، والحراس الاصطناعيين ، وبقيت فقط قوات الحرس الوطني للدفاع عن الجسد. هل سيكون نظام دفاع قوي بما فيه الكفاية؟ أو هل يمكن أن يعود السرطان؟ قال: "كان هذا هو السؤال الأول الذي طرحه الجميع". "لا أحد يعرف."

يعتقد جون أن خلايا T التي تم إنشاؤها صناعيًا أزالت كيلوغرامًا من خلايا سرطان لودفيج في أقل من شهر. وقال جون لصحفي "الأدوية لا تستطيع أن تفعل ذلك". سرعان ما ظهر المريض رقم اثنين ، ثم المريض رقم ثلاثة. لاحظ الأطباء تدمير 2 إلى 4 كيلوغرامات من السرطان على مدى عدة أيام في ثلاثة مرضى مختلفين. لعدة سنوات ، شاهد مئات المرضى أجسادهم تطهر من السرطان. أبلغت مجموعة جامعة بنسلفانيا وزملاؤها من مستشفى الأطفال في فيلادلفيا في شهر يونيو عن نجاحات لا تصدق في استخدام CAR-T لعلاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد وسرطان الطفولة. ظهرت إميلي وايتهيد ، 7 أعوام ، من فيلادلفيا ، وأفيري ووكر ، 10 أعوام ، من ريدموند ، أوريغون ، في الصحف المركزية. "أخبار سارة لمريض شاب مصاب بالسرطان: مغفرة كاملة!" - أعلنت صحيفة فيلادلفيا إنكوايرر. وأعلنت صحيفة نيويورك تايمز أن "الأمل الأخير للفتاة ، الخلايا المعدلة في جهاز المناعة ، هزم سرطان الدم".

ولكن لم يكن لجميع المرضى استجابة إيجابية. لم يعرف أحد لماذا تسبب العلاج الجيني في حدوث مثل هذه التشنجات والهزات الشديدة في بعض المرضى كما في لودفيغ ، وفي حالات أخرى - وهي حمى طفيفة. خضعت وايتهيد نفس الإجراء لعلاج سرطان الدم في الطفولة ، وكان رد فعل جسمها سيئًا لدرجة أنها ماتت تقريبًا. ولكن بعد أيام قليلة ، اختفت الحمى ، وكذلك السرطان. كما تم علاج ووكر. قال والدها آرون ووكر لصحيفة فيلادلفيا إنكوايرر: "كنا جميعًا في انتظار عاصفة كبيرة". ولكن كان لديها فقط حمى طفيفة. لسوء الحظ ، عانى ووكر وماديسون جورمان في وقت لاحق من الانتكاس وماتوا.

يواجه العلماء الذين يقومون بتحرير الخلايا التائية لمحاربة السرطان العديد من العوائق الفنية. تم ضبط خلايا CAR T بحيث تكون مستقبلاتها أشبه بالعلامات الأكثر شيوعًا في الخلايا السرطانية ، من أجل استهداف هذه الخلايا بشكل مفضل. في إحدى الدراسات ، أظهر علماء من جامعة بنسلفانيا أنهم كانوا قادرين على تطوير خلايا T قريبة جدًا من الأهداف التي يتم التعبير عنها جيدًا في الخلايا السرطانية مثل سرطان الثدي. لكن العديد من هذه الجينات توجد بكميات صغيرة في الأنسجة الرقيقة مثل القلب أو الغدة الصعترية . في عام 2013 ، أبلغ يونيو وزملاؤه عن قضية مهمة: بدأت الخلايا التائية التي تم إنشاؤها عبر TCR والتي ترتبط بمستضدات السرطان المخبأة داخل الخلية السرطانية ، والمصممة للتواصل مع MAGE-A3 في الخلايا السرطانية ، في الارتباط بمنتجات جين تي تي تي المنتجة ، أكبر البروتينات البشرية. في بعض المرضى ، تسبب هذا في مشاكل في القلب.

منذ ذلك الحين ، عاد الباحثون إلى لوحة الرسم للعمل على التعديلات والتغييرات في الخلايا التائية ، لتشكيل اتصالات أضعف مع الخلايا المستهدفة. تشير ورقة نشرت في مجلة علم الأورام السريرية إلى أن الأطباء لديهم القدرة على استخدام المؤشرات الحيوية للتنبؤ بالمرضى الذين قد يكون لديهم رد فعل معادي لإدخال خلايا CAR T. لكن حوادث الخلايا التائية المحررة ما زالت تحدث. في مارس ، أوقف يونيو التجارب السريرية لخلايا T المصممة للتواصل مع CD19 على سطح خلايا سرطان الخلايا البيضاء بعد وفاة 5 من 38 مريضًا في التجارب بسبب تفاعل التهابي غامض في الدماغ. في مايو ، أبلغت شركة كايت فارما ، وهي شركة لمكافحة السرطان ، عن وفاة مماثلة.

ومع ذلك ، فإن شركة Novartis ، عملاق التكنولوجيا الحيوية السويسري الدولي ، على وشك تسويق العلاج. في يوليو 2017 ، أوصت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بالموافقة على أول خلايا T CAR لسرطان الدم في مرحلة الطفولة ، والتي سيتم تسعيرها بـ 300000 دولار. كانت إميلي وايتهيد أول طفل يعالج بهذه الخلايا في عام 2012 ، والآن لم تصاب بالسرطان لمدة خمس سنوات. تم علاجها بعد بضعة أشهر فقط من المريض رقم واحد ، وليام لودفيج.

اتصلت به في عام 2013 ، بعد ثلاث سنوات من العلاج. كان قد عاد لتوه من رحلة برية إلى نيويورك مع زوجته وأحفاده ، وكان على وشك الانطلاق إلى جبال آديرونداك . افترضت أنه بخير - لكن هل كان الأمر كذلك حقًا؟ قال: "بالطبع ، لم أعد شابًا ، ولكن يبدو لي أنني متمسك بشكل طبيعي بعمري." كان لديه نمو غير نمطي في الجلد ، وسعال مزمن ، وعدوى في الجيوب الأنفية ، وسوائل في رئتيه ، وفيروس في عينه اليمنى ، وحرقة شديدة. لكن لم يكن هناك سرطان.

قال لودفيغ: "أحيانًا تغمرني الأفكار بأنني المريض الأول". "كنت أعرف أن أيامي معدودة". لم يكن لدي ما أخسره. " كانت زوجته معه لأكثر من عشر سنوات ، بينما كان يعاني من المرض - "شخص رائع" ، على حد قوله. بعد أقل من أسبوع من المحادثة ، قاد لودفيغ وزوجته مدربيهما إلى كوبرستاون مع زوجين آخرين لمشاهدة الأطفال يلعبون البيسبول. كان الصيف أخضرًا ، وكانت النوافذ مفتوحة ، وكان الأزواج يرتدون قمصانًا بأكمام قصيرة يتدحرجون على طول طريق ولاية نيويورك السريع مع ضوء النجوم النظيف والمشرق.

جيم كوزوبيك هو متخصص في معالجة البيانات مركزه كامبريدج ، ماساتشوستس. وهو مؤلف كتاب بروميثيوس الحديث: تحرير الجينوم البشري بتقنية Crispr-Cas9 .