ستيف هيل مقدمة
في LEAF ، نتحدث كثيرًا عن تقنية التجديد. شاركت إيلينا ميلوفا مؤخرًا في
القمة الدولية الأولى
حول طول العمر والحفظ بالتبريد في مدريد ، والتي تحدثت عن أفضل السبل للانخراط في جذب الجمهور لدعم البحث في مجال الشيخوخة والتجديد.
في المستقبل القريب سيكون لدينا عدد من المقالات المثيرة للاهتمام حول المؤتمر ، بما في ذلك المقابلات الحصرية وأكثر من ذلك بكثير ، ولكن أثناء إعدادنا لها ، قررنا أن نخبرك عن هذه الأخبار المثيرة.
أتيحت الفرصة لإيلينا للتحدث مع الدكتور أوبري دي جراي من صندوق أبحاث
SENS وطرحه على أحد أهم الأسئلة حول SENS: أين نحن الآن؟ هذا ما أخبرنا أوبري.
قسمت SENS الضرر إلى سبع فئات عريضة ، يمكن حل كل منها. قمنا بتلخيص جميع هذه
الإصابات أدناه ، وتحدثنا أيضًا عن التقدم المحرز في كل منها.
من المهم أن نلاحظ أن فئات SENS تختلف قليلاً عن فئاتنا في LEAF ، على الرغم من أنها متشابهة ، مع طرق مماثلة لإصلاح الضرر. نحن نعتبر نهجنا متوافقة ودعم كلاهما.
RepleniSENS: فقدان الخلايا وضمور الأنسجة
تتلقى خلايانا أضرارًا من مصادر مختلفة ، بما في ذلك الإصابات والتعرض للسموم البيئية والإجهاد التأكسدي والمزيد. في بعض الأحيان يتم إصلاح الخلايا التالفة ، وأحيانًا يتم تدميرها ، وتصبح غير فعالة وتتوقف عن الانقسام (الشيخوخة) ، وأحيانًا تتضرر لدرجة أنها تدمر نفسها (موت الخلايا المبرمج) لحماية الجسم.
يجب استبدالها بأخرى جديدة من مجموعة الخلايا الجذعية المتخصصة الخاصة بالأنسجة ، ولكن بمرور الوقت تقل هذه الاحتياطيات ، ويؤدي انخفاضها إلى إصلاح أقل وأقل فعالية.
على مدار الحياة ، تفقد الأنسجة طويلة العمر ، مثل الدماغ والقلب والعضلات الهيكلية ، الخلايا تدريجيًا وتعمل بشكل أسوأ. هذا يؤدي إلى فقدان قوة العضلات ، وتعافي ضعيف من الإصابات وضمور العضلات - ساركوبينيا - أحد الأسباب التي تجعل المسنين مؤلمين وضعفاء.
يفقد الدماغ أيضًا الخلايا العصبية ، مما يؤدي إلى الخلل المعرفي والخرف ، بالإضافة إلى انخفاض في حركات العضلات المتحكم بها ، وفي نهاية المطاف ، مرض باركنسون. يعاني جهاز المناعة أيضًا ، لأن الغدة الصعترية تتناقص تدريجيًا وتفقد القدرة على إنتاج الخلايا المناعية ، مما يجعلك عرضة للإصابة بالأمراض.
اين نحن الان
لحسن الحظ ، هذه بالفعل منطقة متطورة. لا تحتاج SENS إلى المشاركة فيها ، حيث أنها ممولة جيدًا وتتحرك بسرعة كبيرة. اكتشفنا هذا الشهر أولاً
الخلايا الجذعية
المكونة للدم ، وتتقدم الأبحاث في هذا المجال بمعدل هائل.
من المحتمل أن نتمكن في المستقبل القريب من إنتاج كل نوع من الخلايا داخل أجسامنا لتعويض الخسائر المرتبطة بالعمر. سيسمح لنا ذلك بتحسين جهاز المناعة ، وإصلاح الأضرار الناجمة عن الأمراض العصبية التنكسية ، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ، وتجديد الأعضاء.
OncoSENS: الخلايا السرطانية
يتراكم نوعان من الضرر في جيناتنا مع تقدمهما في العمر: الطفرات والنبضات. الطفرات هي نتيجة الأضرار المباشرة للحمض النووي نفسه ، والتلويحات هي الضرر للآليات التي تتحكم في التعبير الجيني. يؤدي كلا شكلي الضرر إلى تعبير جيني غير طبيعي ، ويثيران خللاً في الخلية. أكثر أشكال اضطراب الخلايا شيوعًا هو النمو غير المنضبط والمعروف باسم السرطان.
يمكن أن يستخدم السرطان مسارين مختلفين: تعبير التيلوميراز وآلية تمديد التيلومير البديلة (ALT). كلاهما يسمح للسرطان بالحفاظ على التيلوميرات الخاصة به ، بينما يبقى خالدًا. يمكن الجمع بين العلاجات التي يمكن أن تمنع هذه المسارات ويمكن أن تهزم جميع أنواع السرطان.
اين نحن الان
تم تطوير علاجات ALT بعد نجاح
جمع التبرعات على Lifespan.io العام الماضي ، حيث
جمعت ما يصل إلى 72000 دولار. تقوم SENS بتطوير فحص عالي الإنتاجية لـ ALT ، مما يتيح التقييم الفعال لمرشحي الأدوية الذين يمكنهم تثبيط أو تدمير الخلايا السرطانية باستخدام ALT. يجب إنشاء شركة تستخدم علاج ALT خلال العام المقبل.
ويتم تطوير العلاجات المثبطة للتيلوميراز من قبل عدد من المنظمات والشركات ، لذلك لا تحتاج مؤسسة SENS Research إلى المشاركة فيها. إنهم يخضعون بالفعل لتجارب
سريرية وتمويل جيد.
MitoSENS: طفرات الميتوكوندريا
الميتوكوندريا هي محطات طاقة خلوية ؛ فهي تحول طاقة مادة من الطعام إلى طاقة كيميائية لجزيء ATP ، الذي يوفر وظيفة خلوية. على عكس العضيات الأخرى ، تمتلك الميتوكوندريا حمضها النووي الخاص بها ، والمعروف باسم mtDNA ، والذي يقع خارج نواة الخلية.
المشكلة هي أنه بما أن الميتوكوندريا تنتج ATP ، فإنها تولد أيضًا العديد من منتجات النفايات ، مثل الجزيئات النشطة للغاية التي تسمى الجذور الحرة. يمكن أن تصيب الجذور الحرة وتضر أجزاء من الخلية ، بما في ذلك mtDNA ، التي تكون عرضة جدًا لها بسبب قربها القريب من مصدر الجذور الحرة.
يمكن أن تسبب عمليات حذف في mtDNA ، تاركة الميتوكوندريا غير قادرة على إنتاج ATP. الأسوأ من ذلك ، أن هذه الميتوكوندريا الطافرة المتضررة تدخل حالة غير طبيعية للبقاء على قيد الحياة. إنها تنتج القليل من الطاقة وتولد الكثير من النفايات التي لا تستطيع الخلية إعادة تدويرها.
ومن المفارقات أن الخلية تحافظ على هذه الميتوكوندريا التالفة بدلاً من التخلص منها وترسل الخلايا السليمة لإعادة التدوير. للأسف ، يمكن للميتوكوندريا الطافرة ونسلهم التقاط خلية كاملة بسرعة. المزيد والمزيد من الخلايا التي تحتوي على الميتوكوندريا التالفة ، والتي تلوث الجسم ، مما يتسبب في زيادة الإجهاد التأكسدي ويحفز عملية الشيخوخة.
الحل لهذه المشكلة هو نقل الحمض النووي الميتوكوندري إلى نواة الخلية ، حيث ستكون محمية بشكل أفضل من الجذور الحرة. في الواقع ، بدأ التطور بالفعل في القيام بذلك في خلايانا ونقل حوالي 1000 جين ميتوكوندريا إلى النواة. صندوق أبحاث SENS يقدم تسريعًا
اين نحن الان
مولت مؤسسة SENS للأبحاث مشروع MitoSENS بنجاح على Lifespan.io في عام 2015. وقد
عرضوا النتائج في سبتمبر 2016 في المجلة المرموقة Nucleic Acids Research.
بفضل دعم المجتمع ، تمكنت MitoSENS من نقل جينات الميتوكوندريا إلى نواة الخلية لأول مرة في العالم. منذ ذلك الحين ، تقدم التقدم بشكل أسرع ، والآن قاموا تقريبًا بنقل 4 من أصل 13 جينًا من الميتوكوندريا. إنهم يطورون حاليًا علاجًا موحدًا يعتمد عليه.
ApoptoSENS: الخلايا القديمة
تحتوي خلايانا على آلية أمان مدمجة تُعرف باسم الاستماتة ، والتي تسمح لها بالانهيار عندما تتلف أو لا تعمل ، ويتم تمييزها لإزالتها بواسطة جهاز المناعة. ومع ذلك ، مع تقدمنا في العمر ، تتخلص الخلايا من نفسها بشكل أسوأ وأسوأ وتدخل حالة تعرف بالشيخوخة.
لا تتكاثر خلايا الشيخوخة ولا تفعل شيئًا لمساعدة الأنسجة التي تدخلها. بدلاً من ذلك ، يرسلون إشارات مؤيدة للالتهابات تسمم جيرانهم الأصحاء ، مما يجعلهم يتقدمون في السن.
نفس الإشارات المؤيدة للالتهابات تمنع نشاط الخلايا الجذعية وتمنعها من إصلاح الأنسجة. مع تقدمنا في العمر ، تتراكم المزيد من هذه الخلايا وتؤدي إلى ضعف متزايد في إصلاح الأنسجة وتجديدها. الحل لهذه المشكلة هو إزالة الخلايا الشيخوخة بشكل دوري للمساعدة في إصلاح الأنسجة والحفاظ عليها. تُعرف المواد التي تزيل خلايا الشيخوخة باسم
senolytics ، وفي العام الماضي جذبت الكثير من الاهتمام.
اين نحن الان
في العام أو العامين الماضيين ، كان هناك اهتمام كبير بالخلايا الشيخوخة ، وهناك عدد من الشركات التي تقوم بتطوير Senolitics. حددت
Unity Biotechnology تجارب سريرية للجيل الأول من Senolytics في البشر هذا العام. بعد تمويل ناجح من جيف بيزوس من أمازون والعديد من كبار المستثمرين الآخرين.
ومع ذلك ، يستمر السباق ، حيث اقتربت شركات أخرى من إزالة خلايا الشيخوخة باستخدام أساليب أكثر تعقيدًا ، على سبيل المثال ، حلول البلازميد من
Oisin Biotechnologies والحل البيولوجي الاصطناعي من
CellAge ، والذي تم
تمويله بنجاح
من قبل
Lifespan.io العام الماضي.
تعمل مؤسسة SENS Research أيضًا على
مشروع مشترك مع
معهد تانك لأبحاث خلايا الشيخوخة ، مع التركيز على جهاز المناعة.
GlycoSENS: تشابك البروتين
يتكون معظم الجسم من البروتينات التي يتم إنشاؤها في سن مبكرة. لا يتم استبدال العديد من أجزائنا على الإطلاق ، أو تتجدد ببطء شديد. تعتمد صحتهم على البروتينات التي تجعلهم يحافظون على هيكلهم الصحيح.
هذه البروتينات مسؤولة عن مرونة الأنسجة ، على سبيل المثال ، في الجلد والأوعية الدموية ، بالإضافة إلى شفافية عدسة العين. لسوء الحظ ، يتفاعل جلوكوز الدم والجزيئات الأخرى مع هذه البروتينات الهيكلية ، وعندما يرتبط بها ، يخلق روابط متقاطعة.
يربط التشابك البروتينات المجاورة معًا ، مما يعطل حركتها ووظيفتها. في جدار الشريان ، يمنع الكولاجين المتصالب من انحناء الشريان أثناء النبض ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وزيادة ضغط الدم.
يزداد فقدان المرونة بمرور الوقت ، وتنتقل طاقة الدم مباشرة إلى الأعضاء ، مما يؤدي إلى إتلافها ، ولا يتم امتصاصها في جدار الأوعية الدموية. بمرور الوقت ، يؤدي هذا إلى تلف الأعضاء وزيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية.
اقترح صندوق أبحاث SENS إيجاد طرق لكسر هذه الروابط المتقاطعة من أجل استعادة البروتينات الهيكلية وبالتالي عكس آثار تكوينها. هناك عدة أنواع من الروابط المتقاطعة التي تتراكم في الجسم ، ولكن التركيز الرئيسي هو على الجلوكوزيبان ، وهو النوع الرئيسي من الروابط المتقاطعة ويتم تدميره ببطء شديد في الجسم.
اين نحن الان
لسنوات عديدة ، كانت المشكلة هي الحصول على الكثير من الجلوكوزبان لاختبار العلاج. بفضل التمويل المقدم من مؤسسة SENS ، وجدت جامعة Yale طريقة للحصول على الكثير من الجلوكوز ، ويمكن للباحثين الآن دراستها والبحث عن الأجسام المضادة والإنزيمات لحل الروابط المتراكمة.
تم العثور بالفعل على بعض الأجسام المضادة للجلوكوزوبان في جامعة ييل. من المتوقع أن تكون الأجسام المضادة وحيدة النسيلة متاحة بحلول نهاية العام ، وقد اكتشف العلماء البكتيريا التي تحتوي على إنزيمات تدمر الجلوكوز.
AmyloSENS: تجمع خارج الخلية
عادة ما يتم تدمير البروتينات المطوية بشكل غير صحيح التي تكونت في الخلية ومعالجتها فيها. ومع ذلك ، مع تقدمهم في العمر ، تتراكم المزيد من البروتينات المتراكمة ، وتشكل تجمعات لزجة. تعمل هذه البروتينات المشوهة على تعطيل عمل الخلايا والأنسجة.
يُعرف الحطام خارج الخلية باسم النشواني ويمكن أن يكون بأشكال مختلفة. تساهم الأميلويد في تطوير مرض الزهايمر ومرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري وأمراض أخرى مماثلة في الدماغ. تم العثور على amyloids Islet في داء السكري من النوع 2 وداء النشواني القلبي.
الحل هو إزالة هذه التجمعات من الدماغ ومناطق أخرى من الجسم باستخدام الأجسام المضادة المتخصصة التي تستهدفهم وإزالتها من الأنسجة. يمكن أن يساعد في منع أو عكس الأمراض المختلفة المذكورة أعلاه.
اين نحن الان
بدأ عمل SENS ، الذي بدأ في UT Houston في مختبر Sudhir Paul ، في شركته
Covalent Biosciences . نأمل أن نسمع أخبارًا جيدة منهم في المستقبل القريب.
لحسن الحظ ، هناك عدد من البدائل قيد التطوير ، مثل نظام
GAIM ، الذي تم تمويله من قبل مؤسسة مايكل جيه فوك ، وهو قادر على قطع عدة أنواع من الأميلويد ، بما في ذلك تلك المرتبطة بمرض الزهايمر ومرض باركنسون والداء النشواني. يستخدم نظام استهداف البروتين
AdPROM في التحلل الانتقائي للأميلويد والبروتينات الأخرى لعلاج الأمراض المرتبطة بالعمر.
LysoSENS: تجمع داخل الخلايا
بمرور الوقت ، تتلف البروتينات والمكونات الأخرى لخلايانا بسبب البلى. تحتوي الخلايا على عدد من الأنظمة لكسر هذه البروتينات. ليسوسوم واحد منهم. يمكن اعتبار الليزوزوم نوعًا من محرقة النفايات التي تحتوي على إنزيمات قوية لتدمير المواد الضارة.
ومع ذلك ، في بعض الأحيان يكون الحطام شديد التحمل ، ولا يمكن حتى لليزوزوم تدميره. يبقى الحطام في الخلية ، ومع مرور الوقت ، يتراكم المزيد والمزيد منه حتى يبدأ في تعطيل وظيفة الليزوزوم. هناك مشكلة كبيرة للخلايا طويلة العمر ، مثل الخلايا القلبية والخلايا العصبية ، ومع ازدياد عدد الخلايا التي لا تعمل بسبب مشاكل في الجسيم ، تظهر الأمراض المرتبطة بالعمر.
بالنسبة لأمراض القلب ، على سبيل المثال ، تكون البلاعم مسؤولة عن تنظيف المنتجات الثانوية لاستقلاب الكوليسترول السام لحماية الشرايين. تبتلع البلاعم هذه المواد السامة وترسلها إلى الليزوزوم للتخلص منها ومعالجتها.
ومع ذلك ، مع مرور الوقت ، تمتلئ الليزوزومات الخاصة بهم بمواد سامة لا يمكنهم تدميرها ، مما يقتلهم في نهاية المطاف ، وهم عالقون في جدار الشريان. بمرور الوقت ، يزداد عدد هذه البلاعم غير الوظيفية ويشكل لويحات تسبب تصلب الشرايين. في نهاية المطاف ، تزداد اللويحات ويتضخم الضرر ويسبب نوبات قلبية وسكتات دماغية.
الحل لهذه المشكلة التي اقترحها SENS هو تحديد الإنزيمات الجديدة القادرة على التخلص من هذه النفايات غير القابلة للذوبان وتزويدها بالبلاعم.
اين نحن الان
تستخدم
علاجات Ichor تقنية SENS لعلاج التنكس البقعي بعلاج يزيل مشتق فيتامين أ الذي يتراكم في العين ويسبب العمى. أكملت Ichor بنجاح المرحلة الأولية وحصلت على 15 مليون دولار. في أقل من عام ، نحن في انتظار التجارب السريرية على البشر.
الاستنتاجات
نحن مليئون بالتفاؤل. الأفكار التي اقترحها SENS منذ أكثر من عشر سنوات والتي تم انتقادها على نطاق واسع في الماضي يستخدمها العلماء الآن حيث أصبح من الواضح أكثر فأكثر أن الشيخوخة قابلة للعلاج. ما سخر منه قبل أكثر من عشر سنوات بقليل أصبح الآن نهجًا مقبولًا بشكل عام لعلاج الأمراض المرتبطة بالعمر ، بالإضافة إلى نهج قائم على الإصلاح للشيخوخة - أكثر شيوعًا.
ومع ذلك ، ما زلنا نفتقر إلى المعرفة بالعديد من التغييرات المرتبطة بالعمر. هذا هو السبب في أن دعم البحث الأساسي حول الآليات الكامنة للشيخوخة يجب أن يظل الأولوية الأولى لمجتمعنا.
