كيفية التغلب على الشيخوخة - خطة العمل

الشيخوخة هي علم الأمراض الوراثية في كل واحد منا. هذا هو فيروس نقص المناعة البشرية 2.0 ، "الانهيار البشري المرتبط بالعمر". أعتقد اعتقادًا راسخًا أننا بحاجة ماسة إلى التخلي عن جميع جهودنا للعثور على وسائل علاجها ، أو على الأقل إيقافها. هل لدي خطة؟ يوجد! سأحاول شرحه أدناه وسأكون سعيدًا بأي انتقاد أو مقترحات بديلة. والنتيجة فقط هي المهمة بالنسبة لي - تمديد حياة الإنسان بنسبة 50٪ على الأقل.

حتى الآن ، لا توجد طرق مثبتة لزيادة متوسط ​​العمر المتوقع للإنسان بأكثر من 10٪. على مدى العقود الماضية ، تم اقتراح العديد من الأساليب المختلفة ، وكلها موحدة فقط من خلال مدى عدم فعاليتها. بدءًا من الجوع أو تقييد السعرات الحرارية ( كما أظهرت التجارب على الرئيسيات ) ، والميتفورمين ( على مرضى السكر ) ، والراباميسين (على الفئران أو الكلاب ) ، وانتهاءً بعدد من "geroprotectors" الضعيف بنفس القدر.

تمديد 10٪ لا يناسبني شخصياً. أعتقد أن البشرية بحاجة ماسة إلى البدء في تطوير طرق لإطالة العمر بنسبة 50٪ على الأقل ، وإلا فلن يبقى آباؤنا على قيد الحياة حتى يتم حل آليات الشيخوخة تمامًا ، ويمكن للعلم إيقافها في النهاية. لذلك ، فإن مهمتي الدنيا هي تطوير علاج يمكنه إطالة عمر الرئيسيات بنسبة 50٪ على الأقل. علاوة على ذلك ، فإن هذا العلاج ، الذي سيكون تأثيره المضاد للشيخوخة ملحوظًا بسرعة بعد استخدامه. يمكن ملاحظته من خلال أي مؤشرات حيوية موثوقة حسب العمر: على سبيل المثال ، الساعات اللاجينية أو معلمات الدم البيوكيميائية.

على من يقع اللوم؟

مهما فعلنا ، أنا متأكد أنه بدون التلاعب الجيني ، لا يمكننا تمديد حياتنا بشكل كبير. لأن الجينات هي التي تحدد العمر: لقد حددوا الفئران 4 سنوات ، والكلب 12 سنة ، ونحن حوالي 80. وهذا لا يعتمد على ما إذا كانت الشيخوخة مبرمجة أم لا ، هذه مجرد حقيقة تجريبية.

في نفس الوقت ، أرى الكثير من الأدلة المؤيدة لحقيقة أنها مبرمجة . علاوة على ذلك ، أعتقد أن هذه الميزة الخاصة لطبيعة الشيخوخة وراء حقيقة أن جميع محاولات هزيمة الشيخوخة أو إبطائها على الأقل على مدار الخمسين عامًا الماضية لم تكن ناجحة.

من المرجح أن يتم مراقبة وتنفيذ برنامج الشيخوخة ، كما أراه ، من خلال التنظيم الجيني للتعبير الجيني. من المعروف أن العديد من الكائنات الحية لديها " ساعة جينية " ترتبط ارتباطًا وثيقًا بكل من عمرها واحتمال الوفاة. ومع ذلك ، فإن الطبيعة تعرف كيف تتراجع أو تعيد تمامًا الساعة اللاجينية. يتم ذلك لكل جنين جديد وهذا هو السبب في أن كل حيوان جديد يولد "شابة" ، على الرغم من أن جميع خلاياه تنشأ من خلية الأم - وهي خلية عمرها الكامل (بعد كل شيء ، تكون بويضات الأم أثناء وجودها في الرحم) .

في عام 2006 ، تعلم العلماء اليابانيون Yamanaka و Takahashi استخدام هذه الآليات اللاجينية لصفر العمر باستخدام أربعة عوامل النسخ تحت اختصار OSKM. تعيد هذه العوامل أي خلية إلى حالتها الجنينية الفعلية. لحسن حظنا ، يفعلون ذلك تدريجيًا ، وإذا أوقفناهم قبل تغيير النمط الظاهري للخلية ، فسوف نحصل بشكل أساسي على خلية أصلية مجددة.

ولكن هل يمكننا استخدام عوامل OSKM في الجسم الحي لتجديد الكائنات الحية بأكملها؟ اتضح نعم. تم توضيح ذلك من قبل مجموعة Belmonte في عام 2016 : باستخدام الحث الأسبوعي لـ OSKM ، تمكنوا من زيادة متوسط ​​العمر المتوقع للفئران البروجيرية بنسبة 33-50٪ (يوضح المنحنى الأزرق الفئران التي تتلقى العلاج ، وتبين المنحنيات الثلاثة المتبقية مجموعات التحكم):

وبالتالي ، فإن فرضيتي هي أن الشيخوخة هي برنامج وراثي يمكن إرجاعه من خلال الحث الدوري لأي عوامل نسخ وراثية (مثل OSKM). في الواقع ، هذه هي خطتي بالكامل: ترجمة هذه الفرضية إلى علاج آمن ، والذي سيعطينا تجديدًا ملحوظًا وملحوظًا.

ماذا تفعل

لتجديد كامل الجسم بشكل موثوق ، نحتاج إلى دحر العلامات اللاجينية لمعظم خلايا الجسم ، إن لم يكن كل خلية على الإطلاق. بفضل عمل مجموعة Belmonte ، نعلم أنه يمكننا القيام بذلك عن طريق توصيل عوامل OSKM (أو عوامل النسخ الأخرى) إلى الخلية. ومع ذلك ، فإن عملية التراجع مهمة صعبة ، وعرضة لـ "مشكلة المعتدل": التراجع ضعيف للغاية ، ولن نحصل على تأثير كبير مضاد للشيخوخة ؛ التراجع أكثر من اللازم ، يمكن أن يصاب بالسرطان ، لأن الخلايا ستفقد نمطها الظاهري وتعود إلى الطاولة ، الحالة المتعددة القدرات.

في الواقع ، كانت القدرة على إعادة الخلايا بشكل فعال إلى حالة متعددة القدرات كانت بمثابة معيار الاختيار الرئيسي لياماناكا لاختيار 4 عوامل OSKM من المرشحين الأربعة والعشرين الأوليين. وهكذا ، على الرغم من أن عوامل OSKM أظهرت فعاليتها للتجديد عن طريق التراجع الجزئي ، وهي "حلمة في اليد" ، فهي بعيدة عن المثالية لغرض التجديد الآمن. أعتقد أنه من الجدير الاستمرار في البحث عن عوامل جينية أكثر أمانًا للتراجع. ربما يكون من المنطقي أن تبدأ بالتحقق من العوامل العشرين المتبقية من عوامل Yamanaki الـ 24 الأصلية . من المفيد أيضًا التحقق من طرق إعادة البرمجة الأخرى التي تم تطويرها في السنوات الأخيرة.

إيجاد أفضل العوامل هو نصف المعركة فقط. النصف الآخر هو كيفية توصيلها بأمان ورخص الثمن. برنامج الشيخوخة اللاجينية عنيد جدًا حتى في مواجهة الرشاوى الأسبوعية ، كما أظهر عمل مجموعة Belmonte. لذلك ، من أجل تحقيق تجديد كبير في الناس ، على الأرجح ، سيكون عليك تنشيط عوامل التراجع اللاجيني على أساس شهري أو حتى أسبوعي (بغض النظر عما إذا كانت هذه عوامل OSKM أو غيرها).

وبالتالي ، فإن الطريقة الأكثر اقتصادية لتحقيق هذا الهدف هي دمج كاسيت جين خاص غير نشط افتراضي (يحتوي على جينات لعوامل الانسحاب) في كل خلية في المريض تقريبًا ، ويفترض استخدام الفيروسات المعوية أو طريقة توصيل متكاملة أخرى. علاوة على ذلك ، يجب تنشيط هذا الكاسيت بشكل دوري من قبل وكيل فريد وخامل يمكن تطويره بشكل منفصل وسيجعل هذا العلاج براءة اختراع. (اليوم ، يتم تنشيط هذه الأشرطة ، على سبيل المثال ، التتراسيكلين أو الدوكسيسيكلين ). باستخدام هذا النهج ، سيتم تحديد تكلفة الحث الأسبوعي للعوامل المضادة للشيخوخة فقط من خلال تكلفة عامل الحث (يفترض أن يكون جزيء صغير أو ببتيد) - أي أنها ستكون رخيصة نسبيًا.

على أي حال ، فإن الطريقة التي تظهر بها عوامل الانسحاب داخل الخلايا ، على الرغم من أهميتها ، لا ترتبط بعملية التجديد نفسها. نحتاج فقط إلى توصيل العوامل المحددة للداخل بأفضل طريقة. هذه المشكلة ليست معنا فقط - إن صناعة العلاج الجيني بأكملها تبحث عن طرق لحلها. اليوم ، هناك بالفعل عدة طرق لتحقيق ذلك: المتجهات الفيروسية ( lentiviruses ، AAV ) ، mRNAs التي تخترق خلايا البروتين . يلوح CRISPR سيئ السمعة يلوح في الأفق.

يبدو لي أن أفضل خطة هي التحسين المتكرر خطوة بخطوة للنهج المثبت بالفعل (تحريض عوامل OSKM باستخدام دوكسيسيكلين ؛ يمكن تسليم مثل هذا الكاسيت مع عوامل OSKM إلى الجسم باستخدام حامل عدسي متاح في السوق اليوم) وتطوير مواز للعلاج المثالي (بأمان وفعالية قدر الإمكان) العوامل التي ينشطها عامل فريد خامل وحاصل على براءة اختراع).

وبالتالي ، يمكن تقسيم البحث إلى ثلاثة مشاريع متوازية:

• تطوير نظام الجرعات الأمثل باستخدام 4 عوامل مصدر OSKM
• العودة إلى عوامل Yamanaki الرابعة والعشرين الأصلية للعثور على عوامل أكثر أمانًا (لا تؤدي إلى إزالة التمايز التام)
• إيجاد أفضل وسائل توصيل الجينات (يفضل أن تكون براءة اختراع)

بمجرد أن تنتج المشاريع حول فعالية وطريقة التسليم أول علاج رائد مع الحد الأدنى المقبول من تمديد الحياة في الفئران (50 ٪ على الأقل) ، يمكن البدء في جميع الدراسات اللازمة للموافقة عليها من قبل وكالات FDA / EMA.

بدأت القواعد التنظيمية للعلاج الجيني في التبلور. لذلك ، سيكون من المستحسن عقد اجتماع تمهيدي ما قبل IND مع إدارة الأغذية والأدوية (أو التقدم بطلب للحصول على "نصيحة علمية EMA") في أقرب وقت ممكن من أجل الاستماع مباشرة للتجارب التي ستطلبها هذه السلطات التنظيمية كدليل على سلامة العلاج المقترح.

بعض الاعتبارات:

• دراسات ADME لا معنى لها في سياق العلاج الجيني ، ولكن من شبه المؤكد أنها ستكون ضرورية للمنشط (جزيء صغير ، ما لم يتم استخدام منشط معروف بالفعل ، مثل الدوكسيسيكلين)
• تنطبق اعتبارات مماثلة على دراسات علم السموم.
• من المحتمل أن تكون هناك حاجة لدراسات مسخية عن مزيج من الكاسيت الجيني والمنشط ، ولكل من هذه الأجزاء على حدة
• يمكن إجراء جميع الدراسات المذكورة أعلاه تقريبًا على الفئران والجرذان والكلاب
• إذا رغبت في ذلك ، إذا كانت الميزانية تسمح بذلك ، فسيكون من الرائع إجراء دراسة عن الرئيسيات. بالطبع ، تستغرق دراسات متوسط ​​العمر المتوقع في الرئيسيات وقتًا طويلاً ، ولكن يمكن استخدام الرئيسيات البالغة / المسنة ، ويمكن استخدام تحسن كبير في المؤشرات الحيوية الشيخوخة (الساعات اللاجينية و / أو تحسين وظيفة القلب / الرئة / وظائف الكلى ، وما إلى ذلك كنقاط النهاية الرئيسية للدراسة). ) ، وليس متوسط ​​العمر المتوقع.

بضع كلمات عن الاقتصاد

ما وصفته أعلاه هو خطة غير عادية للغاية. هدفه الرئيسي ليس كسب المال ، ولكن هناك شيء أكثر أهمية: تطوير أول علاج فعال لمكافحة الشيخوخة.

ومع ذلك ، إذا تم تحقيق الهدف الرئيسي ، فسيكون العائد المالي بالمليارات ، إن لم يكن تريليونات الدولارات. في الواقع ، حجم السوق لمختلف المكملات الغذائية "المضادة للشيخوخة" ، الإجراءات التجميلية أو الجراحية هو مليارات الدولارات ، على الرغم من الغياب شبه الكامل لأي تأثير مضاد للشيخوخة على جميع هذه المنتجات. بمجرد ظهور العلاج الحقيقي لمكافحة الشيخوخة ، سيكون الطلب عليه مرتفعًا جدًا ، بالإضافة إلى استعداد الناس لدفع أموال كبيرة مقابل ذلك.

وتجدر الإشارة إلى أن العلاج الذي أقدمه ، في حالة النجاح العلمي ، سيكون قادرًا على توليد الدخل الأول قبل الإذن باستخدامه في الأشخاص بوقت طويل. يمثل تجديد الحيوانات الأليفة إمكانات سوقية ضخمة مع انخفاض كبير في الحواجز التنظيمية. ونظرًا لأن عوامل Yamanaki تعمل في العديد من الأنواع ، فإن العلاج نفسه (المعدل لتوافق الجينات) سيكون فعالًا في الكلاب والقطط والبشر.

علاوة على ذلك ، حتى قبل تطوير نسخة كاملة من العلاج للبالغين (أي قبل إنشاء الآلية المثلى لإيصال الجينات إلى الجسم البالغ) ، يمكن دمج الكاسيت الجيني في أجنة الحيوانات المنزلية "المصممة" الذي سيكون أصحابه قادرين على البدء في تجربة إطالة عمر حيواناتهم الأليفة في وقت مبكر جدًا. أعتقد أنه سيكون هناك الكثير ممن يريدون شراء كلب من المحتمل أن يعيش 40 عامًا وليس 12 عامًا.

من الناحية النظرية ، يمكن دمج نفس الكاسيت الجيني في الأجنة البشرية. إذا ثبت أن هذا الكاسيت آمن بنسبة 100٪ ، فستكون المشكلات الأخلاقية المتعلقة بدمجها في الأجنة متطابقة تقريبًا مع القضايا الأخلاقية المتعلقة بالقدرة على دمج هذا الكاسيت في شخص بالغ. علاوة على ذلك ، يتم تخفيف هذه المشكلات الأخلاقية من خلال حقيقة أن الجينات المدرجة لن تكون نشطة افتراضيًا حتى يتم تنشيطها بواسطة منشط فريد.

الملخص

على مدى العقود الماضية ، كانت هناك العديد من الارتفاعات في نشاط مكافحة الشيخوخة. تميزت كل زيادة بظهور بعض النهج الجديد: مثبطات mTOR ، sirtuins ، wnt-الوسطاء ، منشطات التيلوميراز ، والآن - Senolytics.

للأسف ، أظهرت جميع هذه الأساليب إما فشلها بالفعل في ضمان زيادة كبيرة في متوسط ​​العمر المتوقع ، أو محكوم عليها بالفشل السريع. إن الموجة الكبيرة القادمة ، في رأيي ، متوقعة في مجال التجديد اللاجيني. وأعتقد ، على عكس جميع الأساليب السابقة ، أن هذا النهج العلمي لديه فرص عالية للنجاح. لحسن الحظ ، لست الوحيد الذي يعتقد ذلك:

في الختام ، نعتقد أن دليل مفهوم إعادة البرمجة في الجسم الحي لتجديد الأنسجة واستراتيجيات التملص من الورم الورقي التي نوقشت هنا تمثل شرطين أساسيين أوليين يجب أن يشجعان على إجراء مزيد من البحث نحو الاستخدام السريري. نأمل أن يبنوا ما يكفي من الثقة لمواصلة السير على الطريق الطويل إلى الترجمة السريرية لإعادة برمجة الخلايا الحية في الجسم الحي لتجديد الأنسجة وتجديد شبابها.

دعونا نفكر معًا في العلاج الأكثر فعالية وأمانًا والذي يمكن أن يطيل عمرنا وأحبائنا بشكل جذري. إذا كنت على دراية جيدة بالبيولوجيا الجزيئية أو علم الوراثة التطبيقي ، فيرجى التعليق على الخطة المذكورة أعلاه. أو إذا كان لديك أصدقاء على دراية جيدة بهذا ، اطلب منهم التعليق. لا تصمت ، أسقط بضع كلمات لدعم هذا النهج ، إذا بدا لك أنه يمكن تحقيقه ، أو تحدث ضده إذا لم يكن كذلك. ومن الناحية المثالية ، قدم شيئًا أفضل. يمكنك في مساء ، إذا كنت لا ترغب في القيام بذلك علنا.

للأسف ، كما يحدث في كثير من الأحيان ، خلاص الغرق هو عمل الغرق أنفسهم. لذلك ، أعتقد أنه لا يجب أن تنتظر الطقس من البحر. حان الوقت لبدء العمل بيديك.

ملاحظة: سأخبركم المزيد عن تجربة Belmonte هنا: