سيقوم جورج تشيرش بإنشاء كائنات مقاومة للفيروسات ، وزرع أعضاء الخنازير في البشر وعكس الشيخوخة

الشيء الرئيسي:

→ رأي الكنيسة حول ما إذا كان يمكن للعلماء إعادة إنتاج الذكاء البشري في السيارة

→ مناقشة العلوم المدنية وفكرة الموافقة المفتوحة في سرية الجينوم

→ خطاب مختصر عن CRISPR (ومراجعة لأدوات الهندسة الوراثية الأخرى)

← لماذا العلاج الجيني هو مستقبل الطب الدقيق

→ طرق الشيخوخة حقا

من المحتمل أنك تعرف العالم جورج تشيرش بعناوين غير عادية في وسائل الإعلام تشير بشكل ما إلى عمله - عودة الماموث ، واستخدام كريسبر في ترميز صور GIF المتحركة في الحمض النووي الحي وعلاج (أو علاج) الشيخوخة . في رأيه الشخصي ، يقول أستاذ في كلية الطب بجامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أشياء تبدو غير قابلة للتصديق.

قال تشرش: "الكثير من الأشياء التي قلتها عندما كنت صغيرا تم تجاهلها أو سخر منها من قبل الناس في مختبري الخاص". "الآن كل شيء مختلف ، وحتى إذا قلت أشياء سخيفة ، فإنهم لا يسخرون مني. وحتى أكثر الأشياء سخافة لها نسخة جادة ".

ما يجعل الكنيسة جديرة باللقب هو مزيج نادر من الخصائص: فهو رائد في العلوم ، ومدافع عن "العلوم المدنية" ، ومظهره طويل القامة ، مع النظارات والشعر الرمادي المتموج واللحية الرمادية الكبيرة - يبدو مثل ألبرت أينشتاين ، دوك براون وتشارلز داروين .

كانت هاتان الصفتان الأوليان اللتين جعلتنا نزور الكنيسة في مختبره في كلية الطب بجامعة هارفارد في نهاية عام 2017. نادرًا ما يشاهد العلماء مزيجًا من المدخلات العلمية والقدرة على جذب جمهور بأفكار عظيمة. تشمل مساهمة الكنيسة ، من بين أمور أخرى ، تطوير أول أساليب ومفاهيم تسلسل الجينوم المباشر التي تضع الأساس لتسلسل "الجيل التالي" (أي الذي يسمح بالتسلسل المتسلسل والسريع للجينومات الكاملة) والاستخدام الأول لـ CRISPR / Cas9 لتحرير الجينات في الخلايا الجذعية البشرية.

بالإضافة إلى أستاذ علم الوراثة في كلية الطب بجامعة هارفارد وأستاذ العلوم الطبية والتكنولوجيا في جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، تقود الكنيسة أو تقدم المشورة في عشرات الشركات (التسلسل والتشخيص والعلاج والمنظمات غير الربحية وما إلى ذلك) ؛ وهو مؤسس معهد Wyss للهندسة المستوحاة من الناحية البيولوجية ، حيث يقود اتجاه علم الأحياء الاصطناعية ؛ حصل على العديد من الجوائز ، بما في ذلك جائزة باور وجائزة الإنجاز العلمي ، وانتخب في الأكاديمية الوطنية للعلوم.

عندما وصلنا ، عمل تشرش وفريقه المكون من ما يقرب من 100 من أعضاء المختبر والمتدربين والعلماء الزائرين على مشاريع مثل الخنازير المعدلة وراثيا التي يمكن زرع أعضائها على البشر ، وتغيير الأنواع البرية للقضاء على الملاريا ومرض لايم ، وبناء الخلايا المقاومة ل جميع الفيروسات. تحدثنا عن هذه المشاريع وتأثيرها على صحة الإنسان. في حين أظهر الكنيسة انفتاحه وصداقته المعتادين ، مما سمح لنا بأن نكون في المنزل في المختبر - نصحنا بتجنب الطابق الخامس من المبنى ، غير موضح على لوحة أزرار المصعد.

قال: "نحن نمزح أن الطابق الخامس يتجاوز عالمنا". يقول الناس أن هناك ماموث ونياندرتال عليها. لا يمكنني تأكيد أو نفي هذه الشائعات ".

كنيسة جورج في كلية الطب بجامعة هارفارد في بوسطن ، ماساتشوستس

قبل البدء: مسرد المصطلحات

العلوم المدنية : تُعرف على نطاق واسع بأنها مشاركة عامة في البحث.

موافقة مفتوحة : فكرة تتعلق بالخصوصية الجينومية . بموافقة مفتوحة ، يقر المشاركون الذين يشاركون بياناتهم بالمخاطر من خلال الكشف عن معلومات عن أنفسهم.

علم الأحياء الاصطناعية : الهندسة الوراثية التي تستفيد من مجالات أخرى مثل الهندسة الكهربائية والميكانيكية والهندسة المدنية ، بينما تستخدم في نفس الوقت مجموعة واسعة من الأدوات والموارد من البرية (مثل CRISPR).

الهندسة الجينومية : مجموعة فرعية من البيولوجيا التركيبية ، بما في ذلك تجميع كروموسوم كامل من التسلسلات الجينومية الطبيعية .

إعادة التركيب المتماثل : تبادل سلاسل الحمض النووي من تسلسل نيوكليوتيد مماثل أو متطابق .

تسلسل الجيل التالي : مصطلح عام لتقنية تسلسل الحمض النووي الحالية لتسلسل الجينومات الكاملة بسرعة.

عوامل النسخ : البروتينات التي تنظم النسخ الجيني.

قليل النوكليوتيدات : جزيئات DNA أو RNA قصيرة.

نوكلياز : إنزيمات تقطع الأحماض النووية (DNA و RNA). وهي تلعب دورًا في الآلية الطبيعية لإصلاح الحمض النووي للخلايا وهي أدوات مهمة في تحرير الجينوم.

العلوم المدنية والعلاج الجيني وعلاج الشيخوخة

EH : أريد أن أبدأ بسؤال لفت انتباه الجمهور. في بودكاست مع زميلك ، الأستاذ في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومعهد مستقبل الحياة ، ماكس تيجمارك ، ناقش طبيعة الوعي ، الذكاء الاصطناعي الخارق ، وما إذا كان الذكاء يعتمد على حامله. أخبرنا بكل شيء تعرفه ، سيكون لدينا سيارات ذكية فائقة؟

الكنيسة : أميل إلى الشك. أعتقد أن هناك ميم أو فكرة قديمة أنه يمكننا إعادة إنتاج ذكائنا في سيارة. على وجه الخصوص ، عقل فردي ، مثلك أو عقلي ، في آلة فردية ، وليس بعض الأجهزة العامة التي يمكنها إضافة أرقام أو تشغيل الأفلام.

نادرًا ما يتم استخدام الكلمات "مستحيل" في مختبري. إذا كانت الأولوية قصيرة المدى ، يمكنك استخدامها. إذا سألت ما هو أذكى جهاز كمبيوتر في العالم ، مع قدرة حوسبة مذهلة ، فهذا هو الدماغ البشري. يمكنه أن يفعل أشياء مثل عمل آينشتاين في عام 1905 ، وخمسة أعمال في الفيزياء ، يمكن لأي منها أن يحصل على جائزة نوبل ، وقد تلقى أحدهم ذلك . سيكون من الصعب محاكاة ذلك باستخدام آلة.

الأمر ليس أقل صعوبة بالنسبة للآخرين ، ولكن الحقيقة هي أن الناس قادرون على ذلك - وبقوة 20 واط. فقط للتغلب على شخص في مهمة بسيطة ، مثل الشطرنج أو Jeopardy أو Go ، فأنت بحاجة إلى آلة 100 كيلووات. وهذا شيء محدود للغاية حيث الناس ليسوا جيدين للغاية. سيكون مثل شخص يتنافس مع محرك نفاث. هذا ليس شيئًا تطوره الناس ، لذلك ليس من المستغرب أنهم لا يستطيعون القيام بذلك. الأشياء التي يجيدها الناس هي بعض الأشياء الأكثر قيمة: التفكير خارج الحدود ، والتفكير في المستقبل ، والعرض الدبلوماسي ، والتدريب على الأخلاقيات. نحن نتعامل بشكل جيد للغاية مع هذه المهام المعرفية ، ونعلمها آلات سيئة للغاية.

EH : سبب وجود نقاط النهاية ولماذا نجري هذه المقابلات هو تشجيع المشاركة في العلوم. ما هو شعورك تجاه دور غير العالم في العلم؟

الكنيسة : تاريخياً ، كانت هناك "علوم مدنية" مختلفة: الطقس والفلك والبستنة وعلم الأنساب. وأرى أنه من المهم للغاية أن يكون لدينا علم مدني. لقد شاركت في بيولوجيا DIY منذ البداية الأولى لهذه الحركة في سان فرانسيسكو ونيويورك وبوسطن.

نحن بحاجة إلى إلهام الجيل القادم ، مثل وكالة ناسا والرسوم المتحركة ديزني ، ألهمني عندما كنت صغيرًا. من المهم بنفس القدر اتخاذ قرارات في عالم تكنولوجي متزايد. نحن بحاجة إلى مواطنينا وقادتنا ليكونوا على دراية فنية. لا يجب أن يكون لديهم شهادات - على سبيل المثال ، بصفته أحد أعضاء الكونغرس ، بيل فوستر ، ولكن إذا لم نأخذ رعاية مسبقًا ، فهذا سيضعنا في وضع غير مؤات.

EH : أحد مشاريعك الرئيسية التي تشجع مشاركة المواطنين هو مشروع الجينوم الشخصي . ما هذا

الكنيسة : كان الهدف الأصلي هو توفير الجينومات وغيرها من البيانات والبيانات الطبية حتى يتمكن العلماء من العثور على الأسباب والآثار ، أو على الأقل الارتباط بين الوسائط والجينات. نقوم أيضًا بتطوير علاجات الخلايا ، والعلاجات الجينية ، والبيولوجيا الاصطناعية ؛ الآن يمكن اختبارها على خلايا PGP ، والكثير منها منجم ، ولكن يمكن أن تكون من أي شخص. يمكن أن يرتبط ذلك بمجموعات البيانات المختلفة المتاحة بشكل مفتوح.

يعتمد PGP بشكل أساسي على القياس ، وليس على التعديل ، ولكن أعتقد أن القياس جزء مهم من أي بحث. تهدف PGP إلى توفير طريقة يمكن من خلالها للدراسات المختلفة تبادل المعلومات. من حيث المبدأ ، يمكننا أن نكون ممثلين للعالم: نعطي الموافقة ، ويمكن للعالم استخدام البيانات والمواد بطرق مختلفة. أعتقد أننا المشروع البحثي الطبي الحيوي الوحيد في العالم الذي يمنح الناس الكشف الكامل ، والنشر الكامل لأي جانب.

الآن هذا مشروع دولي في خمس دول ، وآمل أن نضيف هذا الخريف إلى الصين ومنغوليا. نحن لا نحتاج إلى كل 7.5 مليار شخص ، على الرغم من أنه سيكون لطيفًا. أكثر مرحا.

EH : هل يمكنك شرح مفاهيم الإفشاء الكامل والموافقة المفتوحة؟

الكنيسة : عندما كنت أقوم بتطوير تقنية تسلسل أخرى ، أدركت أنه يمكننا تبديل الجينومات البكتيرية بسرعة إلى البشر. وفعلنا ذلك.

تصورت أننا سنحتاج إلى الحصول على موافقة مجلس المراجعة المؤسسية (IRB) للقيام بأي شيء في الأماكن العامة ، حتى في التسلسل ، لذلك استأجرت طالب قانون ، دان ورهاوس ، والأخلاق ، ونشرنا العديد من المقالات حول هذا و مفهومة: لا يمكنك أن تعد بالهوية في عالم يمكن فيه تحديد كل من DNA وسماتك ؛ لا يمكنك أن تعد بعدم سرقة معلوماتك في عالم ويكيليكس ، وحيث يمكن اختراق جميع السجلات الطبية تقريبًا لأنها ذات قيمة.

لذلك ، تحولنا إلى آلية قمنا ، بدلاً من تقديم وعود كاذبة ، بتخفيف العواقب بقدر ما نستطيع ، وعلى الأقل تأكدنا من أن الناس يعرفون ما كانوا ينغمسون فيه. وبالتالي ، فإن الموافقة المفتوحة صريحة فقط مع الناس حول واقع الطب والحياة بشكل عام ، وهذا هو أن بياناتك ستهرب وستتم إعادة تحديدها.

تكمن المشكلة في أنك إذا وافقت على شيء أقل من الإفشاء الكامل ، ثم حدث شيء ما - اختفت البيانات أو تم تحديدها ، فقد انتهكت ثقتك وعقدك. هذا غير مقبول. لا يتعلق الأمر "سنبذل قصارى جهدنا لمنع حدوث ذلك". يعطي شعورا أنه يمكن منعه. إذا كان من الممكن منع ذلك ، لكان بإمكان وزارة الدفاع والحزب الديمقراطي منعه ، لأن المعدلات هناك أعلى بكثير من تلك الخاصة بمريض فردي.

EH : بهذه الطريقة ، يمكن للشخص مشاركة جينومه مع PGP. ما هي ميزة هذا؟

الكنيسة : أولاً ، إذا كان لديك مرض عائلي وأجبرت عائلتك على الاكتشاف ، فمن المحتمل أن يحصل المرض على أولوية أعلى. بدلاً من الضغط على الكونغرس للحصول على تمويل إضافي ، استخدم المشروع. المزيد من المعرفة الشخصية. بعض المشاريع لا تشارك فقط بياناتك مع علماء آخرين ، ولكنها لا تشاركها مع الشخص الذي تبرع بها ، الأمر الذي ضربني. فكرة حمايتك من بياناتك الخاصة سخيفة.

هذه فرصة لتكون جزءًا من النظام البيئي للعلماء والمرضى القادرين على المساهمة.

EH : هل فعلت PGP أي شيء؟

الكنيسة : قمنا بتطوير CRISPR على الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها PGP (كانت خلاياي) ، وهو أول استخدام لـ CRISPR للخلايا الجذعية البشرية وركز على طرق بديلة مختلفة لتحقيق تحرير دقيق. لدينا أيضًا أول مجموعة كاملة من عوامل النسخ البشري. يمكننا تحويل خلايا الجلد إلى أي خلية في الجسم. استخدمنا هذا أيضًا لعكس الشيخوخة ، حيث استخدمنا عوامل النسخ للتغير الجيني في حالة الخلية. كل هذا كان في ثقافة الخلية.

تحرير الجينات ، أربع طرق

كريسبر : أداة تحرير الجينوم تم إنشاؤها من نظام لحماية البكتيريا من الفيروسات والبلازميدات. هنا شرح مفصل .

ميغا نوكلياز : مجموعة من نوكليازات مفيدة في الهندسة الوراثية بسبب تسلسل التعرف الأطول ، مما يعني أن لديهم فرصة أقل للخطأ.

تالين : نوكلياز المستجيب مثل المنشط . أداة تحرير أخرى مستمدة من البكتيريا. يمكن للعلماء إعادة ترتيب الأحماض الأمينية في TALEN للتعرف على تسلسل DNA معين.

لامدا الأحمر : مشتق أيضًا من البكتيريا. على عكس أدوات التحرير الأخرى ، لا يضاعف لامدا الأحمر سلسلة الحمض النووي. بدلاً من ذلك ، يستخدم DNA المتبرع أثناء العملية الطبيعية لتكاثر الخلايا.

EH: ما هي الفرص التي يوفرها لنا كريسبر؟

الكنيسة: أنا هادئ بشأن كريسبر. أحاول التقليل من شأن ذلك لمواجهة الخداع. لا تشمل مشاريع تطوير الجينوم الأكبر والأكثر كفاءة والأكثر دقة CRISPR. سجلنا لـ CRISPR - والرقم القياسي العالمي - يتغير 62 على الفور في خلايا الخنازير . سجلنا لأدوات تحرير الجينوم الأخرى هو 62000 لكل مشروع ، وقد تم ذلك باستخدام أحمر لامدا.

لم يكن كريسبر أول أداة لتحرير الجينوم. نحن ومجموعات أخرى استخدمنا نوكلياز ، تالين ، لامدا ريد وغيرها. يواجه CRISPR العديد من المشاكل ، لذا فإن أحد مشاريعنا هو تطوير البدائل. نحن نبحث عن أشياء لا تسبب دموعًا مزدوجة - لأن هذا بسبب السمية وعدم القدرة على الحصول على تحرير دقيق.

كريسبر هي الطريقة الرئيسية الرابعة لتصنيع النيوكلياز. CRISPR أخف قليلاً من TALEN. في كل حالة ، عندما تريد تغيير الموضع في الجينوم الذي تستهدفه ، فأنت تطلبه. في حالة واحدة ، [CRISPR] أنت تطلب RNA مشيرًا ، وإلا فإنك تطلب TALEN. وفي الواقع ، تأتي TALEN في مجموعة ، لذا بمجرد حصولك على المجموعة ، لم تعد بحاجة إلى طلب أي شيء. أنت تقطر فقط. إلى حد ما ، يمكنك القول أن هذا أسهل من CRISPR ، لأنك لست بحاجة إلى طلب الكثير. ولكن هذا يعني أنهم أكثر تعقيدًا ولا يمكنك جعلهم. لذا فإن الفرق هو سهولة الاستخدام.

فرق آخر هو مدى فعاليتها عندما يدخلون الخلية؟ وبعبارة أخرى ، بمجرد دخولك القفص ، ما هي فرص حصولك على ما تريد؟ إذا كنت ترغب في إيقاف تشغيل شيء ما ، فإن CRISPR فعال للغاية. في بعض الحالات ، يمكن أن يكون أفضل من مرتين إلى أربع مرات.

معظم الناس "كتاب" يسميه تحرير إغلاق الجينات. هذا ليس تحرير دقيق للغاية. تحرير دقيق - على سبيل المثال ، لديك جين فقر الدم المنجلي وتريد تغيير A إلى T. وهذا أمر مؤكد. إذا كنت تريد التخلص من جين الهيموجلوبين ، فإن CRISPR هي أداتك لهذا الغرض.

ولكن إذا كنت تريد أن تفعل شيئًا دقيقًا ، فستحصل على السباق بين إصلاح السلسلة المزدوجة العشوائية والدقيقة. لماذا هناك حاجة إلى أشياء مثل أحمر لامدا. بالنسبة لـ CRISPR ، أنت بحاجة إلى حمضين نوويين: دليل الحمض النووي الريبي والحمض النووي للمتبرع. في أحمر لامدا ، تحتاج فقط إلى إدخال الحمض النووي للمتبرع ، وهذا أمر مؤكد ، لأنه لا يتضاعف. يغزو النسخ المتماثل الطبيعي عندما يكون لديك عدد قليل من السلاسل ذات الشريط الواحد ، ويستبدل قطعة واحدة. (عندما تقوم بنسخ الحمض النووي ، يكون لديك قطعًا قصيرة تكون مفردة بشكل طبيعي ، فهي ترتبط بها فقط.)

EH : لماذا الناس متحمسون لـ CRISPR؟

الكنيسة : أعتقد أن هناك ميلًا لإنشاء أيقونات. شعار Apple ليس له علاقة بالتفاح. وخلفه الإلكترونيات والبرمجيات والتصميم والاختبار والقوة والعوامل البشرية ، كل هذا. لكن الجميع يقول أن هذه هي شركة آبل. نفس الشيء عن كريسبر. هذا ليس كريسبر. هذا قيد التحرير.

هذا خطبي الصغير.

EH : قبل أن نبدأ في تحرير الجينات ، دعنا نأخذ خطوة كبيرة إلى الوراء ونتحدث عما تفعله في المختبر الخاص بك بشكل عام.

الكنيسة : ما نقوم به ككل هو تطوير التقنيات التحويلية ، وهو شيء مثالي بمكون فلسفي مذهل ، ومكون تكنولوجي بعامل مليون مرة ، وليس مرتين ، وفوائد اجتماعية. أنت تحاول أن تأخذ كل هذا في الاعتبار.

ومن الأمثلة على الأشياء التي شاركنا فيها تسلسل الجيل التالي ، القادر على تسلسل الجينوم البشري بأقل من 1000 دولار ؛ التسلسل الموضعي ، حيث يمكنك رؤية تسلسل المكونات في الخلية ؛ كتابة الجينومات الجديدة ، وليس فقط تحريرها ، ثم استخدامها لإنشاء كائنات وأعضاء ونظم إيكولوجية دقيقة وغير مكلفة. يتعلق معظم ما نقوم به بالأمن والسعر والتوزيع المتساوي للتكنولوجيا.

EH : تُعرف هذه التقنيات التحويلية أحيانًا باسم "البيولوجيا التركيبية" ، وفي حالة Wyss ، "الهندسة المستوحاة بيولوجيًا". ماذا يعني هذا؟

الكنيسة : سأصفها بهذه الطريقة. CRISPR عبارة عن مجموعة فرعية صغيرة من التحرير. التحرير هو مجموعة فرعية صغيرة من التكنولوجيا الجينومية. العلاج الجيني هو مجموعة فرعية من الهندسة الوراثية. الهندسة هي مجموعة فرعية من علم الأحياء الاصطناعية. علم الأحياء الاصطناعية هو مجموعة فرعية من الهندسة المستوحاة من الناحية البيولوجية والتي تشمل الهندسة البيولوجية ، بالإضافة إلى الأشياء التي ليست في الواقع بيولوجية أو طبية حيوية ، مثل النحل الآلي الصغير وتقنيات السرب.

يمكنك أيضًا أن تقول أن البيولوجيا الاصطناعية هي هندسة وراثية حقيقية مع جميع مزايا المجالات الأخرى ، مثل الهندسة الكهربائية والميكانيكية والهندسة المدنية ، ولكن أيضًا بمزاياها الخاصة: مجموعة واسعة من الأدوات والموارد التي جاءت من البرية ، على سبيل المثال CRISPR . كان الأمر معقدًا للغاية ، وتمكنا من تكييفه من البكتيريا إلى الثدييات. كان الأمر صعبًا ، لكننا فعلنا ذلك في غضون عام. إذا حاولنا اختراع كريسبر من الصفر من الذرات ، فسيكون الأمر أكثر تعقيدًا.

لدينا آلات نانوية متطورة للغاية من الطبيعة ، بالإضافة إلى القدرة على الانخراط بشكل مستقل في التطور. باستخدام الهاتف المحمول أو السيارة ، يمكنك الحصول على نموذج أولي واحد أو زوجين. باستخدام التكنولوجيا الحيوية ، يمكنك إجراء تريليونات من الاختبارات. يمكنك عمل مليارات من النماذج الأولية في المختبر واختبارها في نفس الوقت.



EH : لذا ، لنتحدث عن تحرير الجينات. ما هي التطبيقات؟

الكنيسة : نستخدمها لـ "أنسنة" الخنازير حتى نتمكن من أخذ أعضائها . نستخدمه في الأنواع البرية بحيث تكون مقاومة لمرض لايم والملاريا . يتطلب الأمر الكثير من الجهد الهندسي لجعلها مستدامة ، لأنك لا تريد انقراضها. تريد بقاء الفئران أو البعوض مستقرًا. أكثر أشكال التحرير تطرفًا تجعل المضيف مقاومًا لجميع الفيروسات ، حتى تلك التي لم ترها من قبل. اتضح أن الفيروسات ليس لها رمز جيني خاص بها. يعتمدون على المالك. يمكنك تغيير المالك بطريقة لا تؤذيه ، ولكن لا يمكن للفيروس أن يبدأ في التطور فيه.

لقد أظهرنا ذلك من خلال تغيير الشفرة الجينية لكائن حيوي صناعي واحد ، والآن نقوم بتوسيع المدخول إلى العديد من الكائنات الحية واختبارات أكثر صرامة لمقاومة جميع الفيروسات.

EH : وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية هذا العام على العلاج الجيني الأول ، كما قلتم ، لمجموعة فرعية من الهندسة الوراثية. لماذا تعتبر العلاجات الجينية ذات قيمة؟

الكنيسة : العلاج الجيني جذاب لنا بشكل خاص لأنه يمكنك الانتقال من النظرية إلى الفرضية والعلاج على الفور تقريبًا. لا تحتاج لفتح جزيء صغير. الجزيء الصغير هو نهج غير مباشر. إذا كنت تعرف هدفك الجزيئي ، فأنت لا تعرف بالضرورة تكوين الجزيء الذي يؤثر عليه. إذا كنت تعرف الظاهرة ، فأنت لا تعرف بالضرورة غرضك أو تكوين الجزيء. إذا كانت لديك نظرية تعرف فيها الآلية ، يمكنك المتابعة فورًا للعلاج الجيني دون أي مشاكل. سننتقل من نظرية يمكن أن تعمل في بعض الكائنات الحية البسيطة ، إلى اختبار إما في الكائنات العضوية البشرية أو في الفئران ، ثم على الكلاب والناس.

حجة أخرى لصالح العلاج الجيني هي حقيقة أنه ، من حيث المبدأ ، يمكنك تغيير الخلية بشكل دائم. إنه مثل قانون نيوتن: الحركة لا تتغير حتى تفعل شيئًا. هذا يعني أنك لست بحاجة إلى تناول حبوب منع الحمل مرة واحدة أو عدة مرات في اليوم. ميزة محتملة ، لكنها لم تتحقق ، لأنه لا يوجد العديد من العلاجات الجينية في السوق. سيكون قريبا . أنا متأكد تمامًا من أن العلاجات الجينية ستصبح واحدة من أكثر الآليات دقة وأمانًا لدينا ، لأنها قابلة للبرمجة بسهولة. من السهل جعلهم أذكياء: حيث يتم تسليمهم ، وما يفعلونه ، ومنطق التحقق من أنهم يفعلون الشيء الصحيح في المكان المناسب في الوقت المناسب. [فيما يلي وصف موجز لكيفية عملها.]

ميزة الدواء الذكي المستقل عن الشخص الذي يحتاج إلى تذكر الكثير. أنت تشرب جهازًا لوحيًا بشكل أعمى إذا لم تأخذ عينات من الدم وتحللها على جهاز كمبيوتر يخبرك بموعد وماذا تفعل. يتم تناول معظم الحبوب بشكل موحد. أحصل على نفس الجرعة التي تحصل عليها ، بغض النظر عن الوزن والوقت من اليوم ، بغض النظر عن ضغوطي وما إلى ذلك. نحن نسعى جاهدين من أجل الطب الدقيق ، لكننا لم نصل إليه بعد. العلاج الجيني هو أفضل فرصة لدينا للطب الدقيق. هو آلي في مقياس النانو.

EH : كيف يمكن إجراء العلاجات الجينية الدقيقة؟

الكنيسة : يمكن تسليمها عن طريق الوريد في تسليم النظام. لدينا بعض الأدلة على أنه يمكننا الحصول على مستويات صغيرة على الأقل في العديد من الأنسجة المختلفة. يمكن أن تكون عضلية ، أو في الشبكية ، الدماغ ، من خلال الأمعاء. يمكن أن يكون حتى حبوب منع الحمل. سيتعين عليها المرور عبر عصير المعدة ، ثم من خلال الحاجز المعوي ، وبعد ذلك ، إذا كنت تريد الدخول إلى الدماغ ، فيجب عليها عبور حاجز آخر إلى الدماغ.

EH : سمعت أنك تعمل على علاج جيني مضاد للشيخوخة ، لذلك دعونا نتحدث عن الشيخوخة. هل هناك نظرية سببية مقبولة للشيخوخة؟

الكنيسة : هناك فرضيات ومدارس فكرية مختلفة. لم يكن ذلك الوقت مناسبًا لتوافق الآراء. عدد قليل نسبيا من مجالات علم الأحياء المثيرة للاهتمام حيث يوجد إجماع. هناك مدرسة تقول أن هذا هو كل الضرر ، ويجب عليك استعادة الضرر الذي حدث. هناك مدرسة أخرى حول التنظيم وعلم الوراثة اللاجينية ، وإذا حصلت على خلية في حالة الوراثة اللاجينية الصحيحة ، فيمكنها إصلاح الضرر نفسه ؛ تكون الخلية الفتية أكثر فعالية في الإصلاح.



هناك أيضًا بصمات الشيخوخة - حوالي تسعة مكونات - وربما يجب عليك إصلاحها كلها لتجديد شبابها. أنا أحب هذا الإصدار ، حيث يتحدثون عن آليات بيولوجية محددة. إذا قاتلتهم أو استخدمتهم ، فستحصل على أفضل فرصة لعلاج الشيخوخة.

لذا ، فإن السؤال: "لماذا" نحن في الشيخوخة أقل فائدة بكثير من آلياتها ، ولكن مع بعض الحدس لماذا آليات الشيخوخة مثل هذه ، يمكن أن تساعدك على التلاعب بها. وفي كثير من الأحيان تريد التعامل معها بطريقة غير طبيعية ، وهذا يتطلب فهمًا أعمق. إذا كنت تحاول القيام بشيء طبيعي تمامًا ، فإن البروتوكول الخاص بك واضح. إذا وجدت أننا في العالم الغربي تناولنا الكثير من بقرة الرخام ، التي لم تكن في العصور القديمة ، كل ما عليك فعله هو التخلص من بقرة الرخام ، وهذا كل شيء. من ناحية أخرى ، إذا كنت تحاول جعل الناس يعيشون لأكثر من 150 عامًا ، فلا توجد سابقة لذلك. لا يمكنك النظر في كتب التاريخ والعثور على ما يأكله الناس عندما عاشوا متوشالح ، لأنه لم يكن كذلك.

أعتقد أن هناك ميلًا معينًا لخلط الأمل بالواقع ، وأن هناك مصدرًا للشباب ، وبعض الماء الذي يمكنك شربه ، وبعض الطعام الذي يمكنك تناوله ، والذي سيحل المشكلة.

EH : حل المشكلة وحل الشيخوخة. كيف سيتم تحقيق ذلك؟

الكنيسة : بالطبع ، إذا تمكنت من إصلاح جميع العلامات التسعة في وقت واحد ، فسيكون ذلك جيدًا. وقد ظهر انعكاس الشيخوخة في الحيوانات البسيطة . بعض الناس سوف يرفضونها على أنها بسيطة للغاية - لأن حياتهم قصيرة جدًا ، فليس من المستغرب أن تجعلهم يعيشون لفترة أطول. لكن أعتقد أنه من الواضح جدًا أن الشيخوخة مبرمجة بطريقة ما. لا يعني ذلك أنك مبرمج للموت في سن معينة ، ولكن كسول التطور أدى إلى حقيقة أن برنامجك لم يتجنب الموت.

على مدار الوقت التطوري ، لاستخدام القياس ، كان من غير العملي استثمار الكثير من طعامك الثمين من أجل العيش لفترة أطول ، لأن الذئب لا يزال يأكلك. الآن لدينا الكثير من الطعام الزائد ، وبدلاً من تركه يعاني من السمنة ، دعنا نعيش لفترة أطول من خلال إنفاق ATP إضافي للإصلاح والتجديد. يمكن للأطفال البالغين من العمر 20 عامًا القيام بذلك بسهولة ، ولكن بعد 60 عامًا لا تكون جيدًا في التعامل معهم.

EH : كيف ستصلح هولماركس؟

الكنيسة : إحدى مشاركاتي السابقة ، João Pedro de Magalhães ، لديها قاعدة بيانات يستخدمها العديد من الباحثين تحت اسم GenAge . يحتوي على حوالي 304 جينات تتوفر بيانات عنها في البشر ، وكذلك الديدان والذباب والخميرة ، وأكثر من ذلك. الفكرة هي أخذ مجموعة فرعية من الجينات التي ثبت أنها تلعب دورًا في طول العمر أو عكس الشيخوخة في الكائنات الصغيرة وإعادة تكوينها لاستخدامها في العلاج الجيني. أنت تغير الجين إلى نسخة طويلة الأمد ، مما يتطلب إدخاله في خط الجرثومة ، وفي الواقع ليست استراتيجية جيدة للناس ، لأن معظمنا الذين يريدون طول العمر قد كبروا بالفعل ، وسنقوم بإعادة تكوينه كعلاج جيني باستخدام الأدينو المرتبط الفيروس. هذا علاج جيني إضافي ، وليس مطروحًا ، مثل CRISPR.

كما قلت ، من السهل جدًا التحول من النظرية إلى العلاج الجيني. لقد وضعنا أولوية أعلى حيث لا نحتاج إلى تسليم 100٪ لكل خلية. إنه في المستقبل. نبدأ بأشياء ليست خلايا مستقلة أو يمكن أن تؤثر بطريقة أو بأخرى على أكثر من خلية واحدة.

EH : كيف سيبدو عكس الشيخوخة لشخص؟

الكنيسة : في الواقع ، يجلب العلامات الحيوية الخاصة بك إلى مظهر أكثر شبابا. العديد منها جزيئي ، لكنها أيضًا فسيولوجية: القوة والذاكرة ومقاومة العدوى ، والقائمة تطول. إذا كان لديك شيء نظامي حقًا ، فيجب أن يكون هناك ارتباط مع مظهرك.

EH : كم يبعد؟

الكنيسة : الجواب البسيط ، لا أدري. ربما في العام أو العامين المقبلين سنرى الاختبارات الأولى على الكلاب. إذا نجحت ، ستمر المحاكمات البشرية في عامين آخرين وستنتهي في ثماني سنوات. بمجرد حصولك على أول نتائج جيدة ، سيكون لديك دورة ردود فعل إيجابية.

EH : وأنت تعمل في الواقع على تجارب الكلاب.

الكنيسة : نعم ، ونموذج الكلب الذي نستخدمه يعاني من مشكلة في أمراض القلب. لا تزال Rejuvenate Bio شركة شبه مخفية في وضع الحضانة ، لكن المحاكمات ليست سرية. الكلاب نفسها هي سوق. هذا ليس مجرد كائن كبير قريب من الشخص. هم ما سيدفع الناس مقابله. وفي إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، يكون الحل أسرع بكثير بالنسبة للكلاب منه بالنسبة للأشخاص - أكثر قليلاً من عام مقابل تسع سنوات أو نحو ذلك. سنجري اختبارات للكلاب ، وستكون منتجًا ، وستدفع مقابل توسيع نطاق التجارب البشرية.

EH : هل تحتاج إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA إلى تصنيف الشيخوخة كمرض من أجل معالجته؟

الكنيسة : لا ، إنهم يفعلون ما يحتاجون إليه. إذا كان لديك بالفعل شيء يمكن أن يؤدي إلى عكس الشيخوخة ، فسوف يوافقون عليه. ستستخدمه بعبارات عادية ، ولكن قد يكون له فوائد إضافية. وبعبارة أخرى ، إذا كان لديك شيء يعمل على إصلاح مشكلة واحدة ومجموعة من الآخرين ، فلن تحتاج إلى وضعها على الملصق. لا تمنعك إدارة الأغذية والأدوية FDA من استخدام الأشياء لأغراض أخرى أو علاج شيئين في وقت واحد.

EH : ما رأيك في تجارب الميتفورمين والأدوية والمكملات الأخرى؟

الكنيسة : علينا أن نحاول بكل الطرق. على الرغم من أن بحثي لا يركز على الجزيئات الصغيرة ، إلا أنني سعيد لأن الناس ينظرون إليها. نحن لا ندرس الجزيئات الصغيرة ، لأننا نعتقد أن هناك العديد من الأشياء التي يجب إصلاحها على مستوى أساسي للغاية ، وهذا يتطلب العديد من الجزيئات الصغيرة. حتى إنتاج دواء واحد ناجح هو مشروع بقيمة مليار دولار من الأفضل القيام به في شركة أدوية. في تجربتنا ، يمكنك القيام بالعديد من العلاجات الجينية في وقت واحد وبسعر مناسب.

إنها ليست مجرد تكلفة. أفكر في الكفاءة والتوسع. التجربة العامة هي أنه كلما كان الدواء أقوى ، كلما كان المرض الذي تتعامل معه أكثر صعوبة ، والشيخوخة ، بالطبع ، مرض صعب للغاية ، لأن هناك فرصة بنسبة 100 ٪ أن تموت منه إذا لم يحدث شيء في وقت أقرب. من غير المحتمل أن يكون لديك مزيج بسيط من المركبات التي تعمل على نطاق واسع في البشر ولا تتطلب آليات تغذية راجعة.





EH : تحدثت جينيفر دودنا ، المخترعة المشاركة لـ CRISPR ، في كتابها " صدع في الخلق: التحرير الجيني والقوة التي لا يمكن التفكير فيها للتحكم في التطور " عن إمكانية أن نوسع عدم المساواة الاقتصادية في الطب من خلال تحرير الجينات. ما رأيك بهذا؟

الكنيسة : لقد قللنا تكلفة وسعر العديد من الأشياء ، بما في ذلك قراءة الجينوم ، بمقدار ثلاثة ملايين مرة. في إنشاء قليل النوكليوتيدات الاصطناعية ، وأكثر من ذلك. في التحرير ، أكثر تواضعا: ربما 100 مرة. لكن أعتقد أننا نستطيع فعل المزيد. لا أرى أي سبب معين لعدم تمكن علم الأحياء من القيام بتكاليف زهيدة. يتعلق الأمر بتكاليف التجارب السريرية ، وبأي كتلة من السكان يمكنك استهلاك تكاليف التجارب. إذا كان لديك اختبار صغير يعمل على عدد كبير من السكان ، فستعيد أموالك بسرعة.

والشيخوخة سوق محتمل لـ 7.5 مليار شخص ، على عكس علاج ، على سبيل المثال ، أمراض العيون الخاصة ، مثل LCA الذي نقوم به في إديتاس ، والذي يمكن أن يكون واحدًا في المليون. تتمثل إحدى طرق تقليل السعر في إبقاء البحث صغيرًا ، ولديه شيء يتمتع بأمان داخلي عالٍ ويحتاجه عدد كبير من الأشخاص. أفعل كل ما سبق. ولكن ، بطبيعة الحال ، فإن تاريخ المستحضرات الصيدلانية هو عكس ذلك. تستمر التكاليف في الزيادة. أعتقد أن كل شيء يمكن أن يتغير.

EH : مع جميع منتجات الحماية الصحية الموجودة وفي الأفق ، ما هو الملف الشخصي المثالي للمعلومات الشخصية إذا كنت ترغب في تعظيم صحتك؟

الكنيسة : أعتقد أنه لأغراض التشخيص الجينوم الموروث هو الأكثر قيمة ، والتشخيص أكثر فعالية من حيث التكلفة من العلاج ، لأن العلاجات هي علاجات جينية ، تكلف حوالي مليون دولار ، وقليل منها تمت الموافقة عليه. التشخيص هو حقًا أقل من الواقع وغير مكلف. يولد خمسة بالمائة من الأطفال بمرض وراثي خطير جدًا ويمكن تجنبه. يمكنك استخدام وسائل منع الحمل مقدمًا ، أو عن طريق الإجهاض ، إذا لم يكن ضد إيمانك ، ولكن يمكنك تجنب هذه الأمراض الخطيرة والمؤلمة والمكلفة للغاية.

من الناحية المثالية ، يتم ذلك عن طريق التسلسل الجينومي الكامل ، بدلاً من SNPs التقليدية ، كما هو الحال في 23andMe . إنهم لا يشخصون النطاق الكامل لأمراض مندلية المتنحية والمسيطرة ، لكن شركات مثل فيريتاس تفعل ذلك بالضبط. في السابق ، كان سعره ثلاثة مليارات دولار ، والآن 999 دولارًا ، مما يمكن أن ينقذك من مرض وراثي ، وهذه ليست مشكلة على الإطلاق.

بالنسبة للميكروبيوم ، فإن تسلسل الجينوم الكامل لجميع البكتيريا سيكون مكلفًا وربما مفرطًا ، ولكن لم يحقق أحد هذا المستوى العالي حقًا ، وهذا سيكون أكثر من اللازم. ولا أعتقد أن تحليل الميكروبيوم سيكون ذا قيمة كبيرة ، لكن العلاج ، مثل ترقيع البراز لعلاج Clostridium difficile ، كان قيمًا للغاية.

في بعض الأحيان يكون التشخيص مهمًا ، وأحيانًا العلاج. في بعض الأحيان لا يكون أي منهم جاهزًا للاستخدام.

EH : لماذا لا يطلب المزيد من الناس تسلسل الجينوم الكامل؟

الكنيسة : في الولايات المتحدة الأمريكية ، لدينا علاقات غريبة للغاية مع الطب ، والتي تختلف عن أي منتج آخر نشتريه. إذا كنت ترغب في ترقية هاتفك المحمول أو السيارة أو المنزل ، يمكنك شرائه. أنت لا تقول: "سأنتظر لأرى ما إذا كنت سأحصل على تعويض؟"من الجنون ببساطة أن نحصل على تعويض. نهج يكسر الابتكار. يمكنك المرور بعدة دورات من الابتكارات التنافسية للغاية في الهواتف المحمولة لأن الجميع يشترونها بناءً على الدوافع والاحتياجات والقيم - ولكن في الطب تشتري ما يتم سداده.

وبالتالي ، فإن المشكلة هي إقناع الناس بالدفع من الجيب في نظام يتم فيه توزيع معظم الخدمات الطبية إما من قبل الحكومة أو من قبل شركة تأمين. كان التأمين في الأصل مخصصًا لحالة طارئة عندما لا يستطيع الشخص تحمل أي شيء. لم يكن المقصود شراء حزمة من الأجهزة اللوحية. من الواضح أن هذا يحتاج إلى إصلاح.

---