ما هو الشيخوخة؟ يمكننا تعريفها بأنها عملية تراكم الضرر الجزيئي والخلوي الناتج عن التمثيل الغذائي الطبيعي. في حين لا يزال الباحثون لا يزالون يفهمون جيدًا كيف تسبب عمليات التمثيل الغذائي تراكم الضرر ، وكيف يتسبب الضرر المتراكم في علم الأمراض ، فإن الضرر نفسه - الاختلافات الهيكلية بين الأنسجة القديمة والشباب - يتم تصنيفه ودراسته جيدًا. تصحيح الأضرار واستعادة الحالة الشبابية السابقة - سليمة - للجسد ، سنجددها حقًا! يبدو هذا واعدًا جدًا ، وهو كذلك. وبالنسبة لبعض أنواع الضرر (على سبيل المثال ، لخلايا الشيخوخة) تبين أنها تعمل!
اليوم في الاستوديو الافتراضي الخاص بنا في مكان ما بين سانت بطرسبرغ الممطرة الباردة وماونتن فيو الدافئة المشمسة نلتقي بشخص مشهور. آمل أن يعرف الجميع أوبري دي جراي ، الرجل الذي سقط على الأرض لتغيير فهمنا للشيخوخة ، ومحاربته وإنقاذهم أخيرًا منه! بالنسبة لأولئك منكم الذين ليسوا على دراية بها ، فيما يلي ملخص موجز.
دكتور
أوبري دي جراي هو طبيب أمراض الشيخوخة الطبية الحيوية الذي يستكشف فكرة الشيخوخة التي لا تذكر في البشر وأسس
مؤسسة SENS للأبحاث . حصل على درجة البكالوريوس في علوم الكمبيوتر ودكتوراه في علم الأحياء من جامعة كامبريدج في عامي 1985 و 2000. دكتور دي جراي هو رئيس تحرير مجلة
Rejuvenation Research ، وعضو الجمعية الأمريكية لعلم الشيخوخة والجمعية الأمريكية للشيخوخة ، وهو عضو في الهيئات الاستشارية التحريرية والعلمية للعديد من المجلات والمنظمات. في عام 2011 ، ورث دي غراي ما يقرب من 16.5 مليون دولار من والدته. من بين هؤلاء ، خصص 13 مليون دولار لتمويل SENS.
لن أطرح على أوبري دي جراي كل هذه الأسئلة السخيفة التي يزعجها الصحفيون عادة حول مظهره واكتظاظه السكاني والمزيد. بدلاً من ذلك ، سنتحدث عن العلوم والهندسة ، التي سوف تجدد أجسامنا ، تتيح لنا أن نكون أصحاء ونعيش أطول (أعني حقًا لفترة أطول). بفضل الاختراقات الأخيرة في العديد من المجالات ، من الإلكترونيات والفيزياء التطبيقية إلى البيولوجيا الجزيئية والطب التجديدي ، قد يكون هذا (وأنا متأكد من ذلك) في وقت أقرب مما تعتقد.
المقابلة
فينرمان : مساء الخير ، دكتور دي جراي!
دي غراي : مساء الخير - شكراً لدعوتي إلى المقابلة.
فاينرمان : في عام 2012 ، قرأت مقالًا بقلم ديفيد سينكلير كتب فيه كيف أعاد وظائف الميتوكوندريا في خلايا الفأر القديمة باستخدام NAD +. شعرت بشيء من التغيير. كانت السنوات الخمس الماضية مذهلة! أقرأ كل يوم مقالات وأخبار جديدة حول علاج الشيخوخة. على مدار ثلاث سنوات ، تم إنشاء عدة عشرات من شركات الهندسة الحيوية الجديدة ، والغرض الرئيسي منها هو معالجة الشيخوخة. يتم استثمار مليارات الدولارات في هذا المجال. أعتقد أننا سنتذكر السنوات 2016-2017 باعتبارها الأهم. هل تشارك مشاعري؟
ملاحظة: ستكون المرحلة الأولى من تجارب علاج الشيخوخة البشرية (GDF ، Myostatin) في غضون عام أو عامين ، ويتحدث جورج تشيرش عن تجديد شباب الجسم كله! تم إنشاء الإصدار الأول من CRISPR / Cas9 البشري في عام 2013 وهو الآن جاهز للاستخدام. في عام 2015 ، بدأ eGenesis في العمل على الخنازير لزراعة الأعضاء ، والآن أعلنوا عن إنشاء الخنازير الصحيحة! في عام 2016 ، أعاد خوان كارلوس بيلمونتي برمجة الخلايا باستخدام عوامل خاصة و "ترجم" الساعة البيولوجية في الفئران الحية. وهذا ليس سوى جزء صغير من الأخبار!دي جراي : نعم ولا. نعم ، بمعنى أن هناك المزيد والمزيد من الإنجازات العلمية المثيرة في المختبر ، وبالطبع ، أنا فخور جدًا بأن مؤسسة SENS مسؤولة عن بعضها. ولكن لا ، بمعنى أنه لا يزال أمامنا طريق طويل جدًا ؛ نحن بحاجة إلى إصلاح العديد من الأشياء المختلفة من أجل التخلص من الشيخوخة ، وفي بعضها ما زلنا في مرحلة مبكرة جدًا من البحث.
فاينرمان : قال جورج تشيرش إن مختبره يعكس بالفعل شيخوخة الفئران ، وقد تستغرق التجارب البشرية بضع سنوات فقط. قال: "لدينا 65 علاجًا جينيًا يتم اختبارها في الفئران والحيوانات الكبيرة. إذا سارت الأمور على ما يرام ، فسنبدأ تجارب بشرية ". تتوقع الكنيسة أن عكس الشيخوخة سيصبح حقيقة في غضون 10 سنوات نتيجة للتطورات الجديدة في الهندسة الوراثية. ومع ذلك ، يحذر من أن عكس الشيخوخة على المستوى الجزيئي لا يعني بالضرورة أن كل شيء آخر يتم تجديده. لا أحد يعرف ماذا يعني ذلك للناس. على أي حال ، كل هذا يبدو واعدًا جدًا!
دي غراي : إن جورج محق تمامًا ، في مثابرته وتفاؤله ، وفي تحذير حول قلة المعلومات التي لا نزال نعرفها.
فاينرمان : لقد غيرت رأي المجتمع العالمي ، ولكنك الآن خلف الكواليس. أقرأ بانتظام عن الإنجازات العلمية الجديدة في الأخبار ، لكني لا أرى الكثير عن عملك ، على الرغم من أن البحث في SENS هو أكثر أساسية بشكل عام! عندما ذهبت إلى موقع SENS ، كنت مسرورًا بما تفعله. غير عادل للغاية ، وكيف يمكننا المساعدة؟
دي غراي : أوه ، ما زلت ملحوظة للغاية - ما زلت أتحدث في الأماكن العامة كثيرًا. إذا ، إلى حد ما ، طغت مساهماتي الآن على اختراقات الآخرين ، فهذا أمر جيد! لطالما قلت إن هدفي هو دفع الحملة الصليبية بما يكفي حتى أتمكن من الذهاب إلى الغموض المجيد ، لأن الآخرين يقومون بعملي أفضل مني.
فاينرمان : بالنسبة للعديد من الناس ، فإن مظهرهم لا يقل أهمية عن صحتهم. عندما تقول أن لوحة SENS 1.0 يمكنها تجديد شباب الأشخاص من 60 إلى 30 ، فهل سيبدو ظاهريًا في 30؟
دي غراي : بالتأكيد ، نعم. عندما نجدد شبابنا بالكامل من الداخل ، يكون الخارج هو الأخف!
فاينرمان : هل يمكن القول إن الهندسة الطبية الحيوية والتكنولوجيا الحيوية دخلت مرحلة أسية؟
دي جراي : أفترض أننا نستطيع أن نقول نعم. هذا مثير للغاية.
"إنهاء الشيخوخة"
فينرمان : كتابك الشهير ،
إنهاء الشيخوخة ، صدر قبل 10 سنوات. هل تخطط لإصدار جديد؟
دي غراي : ربما ينبغي لي في مرحلة ما ، ولكن هذه ليست أولوية ، حيث أن النهج العام الموصوف في الكتاب صمد أمام اختبار الزمن: لقد أحرزنا تقدمًا كبيرًا ولم نواجه أي عقبات غير متوقعة تجبرنا على تغيير المسار فيما يتعلق بأي من الأضرار.
ملاحظة: إذا لم تكن قد قرأت Ending Aging ( النسخة الروسية ) حتى الآن ، فإنني أوصي بأن تفعل ذلك في أقرب وقت ممكن ، وأن تكون أكثر ارتياحًا للأفكار التي نناقشها أدناه ، فإنني أوصي بشدة بقراءة مقدمة موجزة لدراسة SENS . أيضًا ، إذا كنت مهتمًا بأحدث الأخبار والمراجعات حول الشيخوخة والتجديد ، فإن Fight Aging هو أفضل مكان للبحث ! مدونة. أخيرًا ، إذا كنت مستثمرًا أو تتساءل فقط ، فأوصيك بإلقاء نظرة على كتاب جيم ميلون " Juvenescence ".فاينرمان : أنت تبحث عن بكتيريا تتغذى على الكائنات الميتة للعثور على الإنزيمات التي تدمر
الجلوكوزيبان . هل فكرت في الحشرات؟ يمكنهم تناول أي شيء تقريبًا - وأسرع بكثير!
دي جراي : فكرة جيدة ، لكننا نبحث عن أنواع أخرى. الحشرات تأكل الطعام وتفرز شيئًا لا يمكنها هضمه ، مثلنا. البكتيريا أكثر تنوعًا.
فاينرمان : العديد من الحشرات لا تحتوي على إنزيمات محددة ، بل تعتمد على البكتيريا التي تقوم بكل العمل. على أي حال ، فهي مكان جيد للنظر!
دي غراي : ليس حقًا. تحتوي الحشرات على بكتيريا متداخلة ، تمامًا مثل البكتريا. بشكل عام ، ومع ذلك ، فإن البكتيريا التي تعيش بحرية في البيئة أكثر تنوعًا من تلك الموجودة في أحشاء الحيوانات.
فنرمان : كيف تبحث عن البكتيريا المفيدة؟
de Gray : نستخدم استراتيجية "
metagenomic " لتحديد الإنزيمات التي يمكن أن تدمر الجلوكوزيبان: نأخذ بكتيريا E. coli القياسية ، ونوقف تشغيل واحد أو اثنين من جيناتها حتى لا تتمكن من توليف مادة أو أخرى (في حالتنا ، عادة أرجينين أو lysine) ، لذلك يحتاجون إلى أخذه من بيئتهم ، ثم نضيف الحمض النووي العشوائي من البيئة (التي يمكن أن تأتي من أي بكتيريا ، حتى غير مزروعة) إلى ثقافة الإشريكية القولونية. عن طريق الصدفة ، يمكن للحمض النووي الجديد أن يشفر إنزيمًا يكسر الجلوكوزيبان ، وإذا كان الأمر كذلك ، فإن البكتيريا ستنمو حتى بدون أرجينين أو ليسين في البيئة إذا (ولكن فقط إذا) أعطيناهم الجلوكوزيبان بدلاً من ذلك ، وهم يدمرونه لإنشاء الأرجينين واللايسين .
فاينرمان : في كتابك ، اقترحت
اعتراض الجسم بالكامل على إطالة التيلوميرات (WILT) - قطع التيلوميراز من خلايا الجسم كله لمنع السرطان ، وإعادة زراعة الخلايا الجذعية على أساس منتظم. هل هناك نجاحات؟ ألن يكون من الأسهل استخدام علاج التيلوميراز غير المدمج لتوسيع التيلوميرات بأمان؟ كيف يتم تطوير النهج بواسطة
Sierra و
BioViva ؟
دي جراي : لقد أحرزنا تقدمًا ، نعم ، على سبيل المثال ،
أظهرنا أن إعادة زرع الخلايا الجذعية بدون تيلوميراز يعمل للدم . ومع ذلك ، فإن مشكلة التيلوميراز غير المدمجة هي أنها ستزيد من تيلوميرات السرطان ، مثل تيلوميرات الخلايا الطبيعية. أنا أؤيد هذه الدراسات ، ليس أقلها أنه قد يكون هناك اختراقات في مكافحة السرطان بطرق أخرى (خاصة جهاز المناعة) ، وفي هذه الحالة سيكون من الأسلم بكثير تحفيز التيلوميراز بشكل منهجي.
فاينرمان : لدينا الآن
CRISPR دقيق للغاية ، وإزالة الجينات أسهل من الإدخال ، لأنه يمكنك استهداف الخلية نفسها أكثر من مرة. عندما نحل مشكلة التسليم ، هل يمكننا تطبيق WILT؟
دي غراي : نعم بالطبع.
فنرمان : لماذا لا نزيل التيلوميراز محليًا في الأنسجة المريضة؟
de Gray : لقد حاولنا ، ولكن من الصعب جدًا جعل عملية الإزالة انتقائية.
فاينرمان : هناك أدلة متزايدة على أن التغيرات اللاجينية منظمة للغاية وقد تكون أحد أسباب الشيخوخة. سمحوا لبعض الباحثين أن يجادلوا بأن الشيخوخة هي برنامج. ومع ذلك ، لا يهم كيف يرونهم - كبرنامج أو كضرر. لكن باستعادة ملف التعريف الجيني السابق باستخدام
عوامل إعادة برمجة خاصة ، يمكننا تحويل الخلية القديمة إلى خلية شابة ، وإسقاط الملف الشخصي يمكننا تحويل خلية بالغة إلى جذع متعدد القدرات. وقد أظهرت التجارب أن استعادة الملامح الجينية للعديد من الخلايا
في الجسم الحي تجدد كامل الجسم. ما رأيك؟ ربما يجب أن نعتبر التغييرات الجينية كضرر في نموذج SENS؟
دي غراي : نحن بحاجة إلى أن نكون أكثر دقة مع التعريفات للإجابة على سؤالك. يمكن تقسيم التغيرات الجينية إلى فئتين رئيسيتين: التحول والضوضاء. Shift يعني التغييرات التي تحدث بطريقة منسقة بين جميع الخلايا من نوع ونسيج معين ، بينما تعني الضوضاء التغييرات التي تحدث في خلايا مختلفة ، مما يزيد من تقلبية هذا النوع من الخلايا. تحدث التحولات بسبب نوع من البرامج (التغيرات الجينية في بيئة الخلية) ، لذا نعم ، يمكن تغييرها عن طريق استعادة البيئة وبدء البرنامج في الاتجاه المعاكس. من ناحية أخرى ، لا يمكن عكس الضوضاء. ولسنوات عديدة نعمل على تحديد ما إذا كان ذلك مهمًا في حياة اليوم. ليس لدينا إجابة قاطعة ، ولكن لا يبدو أن الضجيج اللاجيني يتراكم ببطء شديد لإحداث فرق ، ربما باستثناء السرطان (الذي ، بالطبع ، نقرر خلاف ذلك).
فاينرمان : هل يجب أن نستخدم عوامل إعادة البرمجة لعكس البرنامج الجيني؟
دي غراي : ربما لا. قد تكون هناك بعض المزايا لهم كطريقة لاستعادة عدد أنواع معينة من الخلايا الجذعية ، ولكن يمكننا دائمًا القيام بذلك بشكل مختلف (خاصة زرع الخلايا الجذعية المباشرة) ، لذلك لا أعتقد أننا سنفرق بين الخلايا
في الجسم الحي .
فاينرمان : هناك شيء واحد يبقيني مستيقظًا في الليل: الخوف من أن يؤدي التلف العرضي للحمض النووي والطفرات النووية إلى لعب دور كبير في الشيخوخة. قبل عشر سنوات ، اقترحت أن معظم الخلايا التي لديها طفرات حرجة في الحمض النووي أ) تخضع لاستماتة الخلايا ، ب) تصبح مسنة ، أو ج) سرطانية. ولكن إذا لم تكن الطفرات حرجة ، فإن الخلايا ستعيش وتراكمها - بروتين خاطئ هنا وآخر هناك - وستؤدي في نهاية المطاف إلى خلل في العضو.
دي جراي : لا تقلق. فهي لا تتراكم بالسرعة الكافية لإيذاءنا ، لأنه يتم منعها بنفس الآلية التي تمنع السرطان خلال الحياة الطبيعية ، ويمكن للسرطان أن يقتلنا ، لأن خلية واحدة فقط تفعل الشيء الخطأ. ستحتاج الطفرات غير الحرجة إلى التقاط عدد كبير من الخلايا من أجل التأثير على وظيفة الأنسجة.
فاينرمان : إذا ثبت أن تلف الحمض النووي النووي والطفرات تلعب دورًا في الشيخوخة ، فهل يتبقى لديك شيء؟ أنا متأكد من أنك فكرت بالفعل في ذلك. كيف نصلح المشكلة؟ ربما العلاج بالخلايا العالمية (على سبيل المثال ، استقلاب الخلايا المستحث في الجسم)؟
دي جراي : هذا صحيح. لكنهم لا يلعبون دورًا.
ملاحظة: استقلاب الخلايا المستحث في الجسم - دوران الخلايا المستحثة للجسم كله (WICT) - استبدال المجموعة الكاملة من الخلايا الداخلية للمريض بالخلايا الخارجية (نفس عدد ونوع الخلايا الداخلية التي تحل محلها) ، التي تم الحصول عليها من الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية وتوجيهها متباينة في المختبر قبل إدخالها. تم اقتراح فكرة WICT لأول مرة في عام 2016 وتم تحسينها في عام 2017 .
الهدف من WICT هو إزالة الحطام الخلوي والخلوي المتراكم الموجود في الخلايا الداخلية للمريض ، بما في ذلك الحد من التيلومير ، وتلف الحمض النووي والطفرات النووية ، وتلف الحمض النووي للميتوكوندريا والطفرات ، والشيخوخة التكرارية ، والتغيرات المرتبطة بالعمر الوظيفية الضارة في التعبير الجيني والتراكم الخلوي والخلوي التجميع.فينرمان : ما رأيك في WICT؟ عند دمجها مع WILT ، فإنها تبدو وكأنها حل الكل في واحد عند تنفيذها.
دي غراي : الفكرة العامة لتسريع تغيير الخلايا جيدة بالتأكيد. هذا يشبه إلى حد ما فكرة استبدال الأعضاء الكاملة: إذا قمت باستبدال الهيكل بأكمله ، فلن تحتاج إلى إصلاح الضرر الذي يحتويه هذا الهيكل. ومع ذلك ، مثل استبدال الأعضاء ، فإن له عيوبًا محتملة ، لأن التطور أعطانا معدلًا معينًا من تغير الخلايا الفردية ، وتم تحسين وظيفة كل نوع من أنواع خلايانا لذلك. لذلك يمكن أن يكون هذا صعبًا ، مع العديد من الإيجابيات والسلبيات.
فاينرمان : في حين أن العلاجات الأخرى المضادة للشيخوخة (مع احتمال استبعاد OncoSENS ، ربما) يمكن تحقيقها في المستقبل القريب ولا تتعلق بالهندسة الوراثية الخاصة ، فإن التعبير التلاؤمي الكامل هو طريق طويل جدًا. ما رأيك ، على سبيل المثال ،
NMN ، مما يرفع مستوى
NAD + ويعيد وظيفة الميتوكوندريا في الخلية؟
دي غراي : قد يساعد قليلاً في الحفاظ على الصحة ، ولكن أعتقد أنه من غير المرجح أن يطيل العمر أكثر من عام أو عامين في المتوسط (وربما أقل). لكننا نعمل بجد لتطوير طرق أكثر فعالية للعلاج الجيني يمكن أن تجعل التعبير التماثلي عمليًا في وقت أقرب مما يعتقد الناس.
فينرمان : أوه ، هل يمكنك فتح الحجاب؟
de Gray : نحن نجمع بين تقنيتين آمنتين جدًا (بمعنى أن لديهم تواترًا منخفضًا جدًا لتلف الحمض النووي العرضي) ، ولكن لديهم قيود متبادلة. واحد منهم هو CRISPR ، والذي يمكنه إجراء تغييرات صغيرة بأمان شديد في موقع محدد في الجينوم ، ولكن لا يمكنه إدخال أكثر من كمية صغيرة جدًا من الحمض النووي الجديد. الآخر هو نظام قليل الاستخدام للغاية يسمى BXB1 ، والذي يمكنه إدراج أجزاء كبيرة من الشفرة ، ولكن فقط في مكان غير موجود في الجينوم الثديي. فكرتنا هي استخدام CRISPR لتعيين "منصة الهبوط" BXB1 في المكان المناسب ، ثم استخدام BXB1 لإدخال جيناتنا الهندسية المختارة إليها. نقوم بتطوير أسلوبنا في معهد تانك في
مختبر بريان كينيدي .
فينرمان : شكرًا
لتفسيرك ! ومع ذلك ، هناك مشكلة كبيرة في جميع العلاجات الجينية. نحن بحاجة إلى تغيير كل خلية في الجسم ، والآن هذا مستحيل. إن أفضل أنظمة التوصيل لدينا ، مثل
الفيروسات المرتبطة بالفينو (AAV) ، المتوفرة اليوم ، فعالة بنسبة 10-50٪ فقط. وكفاءة إدخال الجين أقل. يجب أن نعترف بصدق أنه لا يزال لدينا أداة عالمية لإدخال جينات جديدة في جسم شخص بالغ. كيف تحل هذه المشكلة؟
دي جراي : نعتقد أن النهج الذي وصفته في إجابتي السابقة سيحقق كفاءة أعلى بكثير ، لأن عدم وجود تأثير غير مناسب يعني أنه يمكن استخدامه مع عيار أعلى بكثير.
Finaynerman : إن النهج الأساسي لـ SENS هو تجديد أجسادنا ، ولكن هناك أيضًا طب
تجديدي ، يشمل هندسة الأنسجة والأعضاء. أليس من الأسهل طباعة أو زراعة أعضاء جديدة بدلاً من تجديد الأعضاء القديمة؟ بالطبع ، لا يمكننا استبدال كل شيء ، ولكن يمكننا استبدال بعض الأجزاء الحرجة: يمكننا أن ننمو قلبًا جديدًا وكبدًا وعضلاتًا وبالطبع جلدًا.
ملاحظة: هندسة الأنسجة والأعضاء هي واحدة من أسرع المناطق نموا في الطب التجديدي. قام المهندسون بالفعل بطباعة أو زراعة جميع الأعضاء البشرية تقريبًا في المفاعلات الحيوية. الآن يتم استخدامها بشكل رئيسي لاختبار العلاجات والأدوية الجديدة. المشكلة الرئيسية لماذا لا يمكن استخدامها في الزرع هي مشكلة الأوعية الدموية. , . , Organovo , .: . , SENS , . , .
: , , SENS . , , . ?
: , , « » – , , , . – .
: , , ? , – .
: . , , . , .
: , , ?
: , , , , . , , ,
Unity , ,
Ichor . , !
: ,
- . ? , ?
: , , . , .
: , –
per se , 2, . – .
: , . , , . : , , , .
: « » « ». ? «» ? ?
: – , , . , , , () .
– –
