كيف يمكن للأوساخ إنقاذ البشرية من نهاية العالم المعدية

لا أحد يجوب سنترال بارك حتى الآن بحثًا عن الأدوية مثلما يفعل شون برادي [ في المصطلحات العامية الأمريكية ، يُشار إلى المخدرات والأدوية بكلمة المخدرات / تقريبًا. perev. ]. في يوم الخميس المزدحم ، يقفز إلى سيارة أجرة صفراء ، ويعبر الجادة الخامسة ، ويندفع على طول مسار ترابي. نحن محاطون بالرعد الشامل لطائرة هليكوبتر ، وصفارة السيارات تكسر الأشجار. برادي ، وهو كيميائي سريع الحديث عمره أكثر من 40 عامًا ، ذو شعر رمادي قصير وقص وبدون نظارة ، يمزح ساخرًا وسخرية ذاتيًا حول بحثه الهادف للغاية. يقطع الدوائر بلا كلل. بالقرب من البحيرة نتجه على طول منحدر صخري إلى مكان منعزل. برادي تميل وتلتقط القليل من التربة المغبرة. ويقول: "من رقعة التربة هذه ، يمكن استخراج ما يكفي من المواد لتحليل الحمض النووي". يمسك التربة في يده لفترة وجيزة ، ثم يرميها بعيدًا. تتلألأ حبيبات زجاج الكوارتز في ضوء الشمس.

يصنع برادي الدواء من الطين. إنه متأكد من أن الطبقات العليا من تربة كوكبنا هي مصادر لا تنضب من المضادات الحيوية غير المكتشفة ، والأسلحة الكيميائية التي تستخدمها البكتيريا للحماية من الكائنات الحية الدقيقة. ليس فقط أنه يفكر في الأمر نفسه ، ولكن المشكلة هي أنه لا يمكن زراعة معظم البكتيريا في المختبر - وهذه خطوة ضرورية في زراعة المضادات الحيوية.

وجدت برادي طريقة حول هذا القيد ، ممهدة الطريق لجميع هذه البكتيريا غير المستخدمة التي تعيش في الطين. من خلال استنساخ الحمض النووي المستخرج من حساء الطين وإدخال تسلسلات الجينات الغريبة هذه إلى كائنات دقيقة يمكن زراعتها في المختبر ، طور طريقة لاكتشاف المضادات الحيوية التي ستتمكن قريبًا من علاج الأمراض المعدية ومكافحة الكائنات الدقيقة المقاومة للأدوية. في أوائل عام 2016 ، افتتح برادي لودو ثيرابيوتيكس (لودو بالإسبانية والبرتغالية تعني "الأوساخ") لتوسيع نطاق الإنتاج ومساعدة البشرية في نهاية المطاف على تجاوز الأمراض المعدية التي تقع على عاتقنا. يسمي بعض الزملاء هذا النهج "نزهة في المنتزه" [ عبارة تعني "نزهة في المنتزه" تعني حلًا سهلًا جدًا لمشكلة / تقريبًا. perev. ]. في الواقع ، أرسل المختبر مؤخرًا مجموعتين من الطلاب المتطوعين لجمع الأوساخ في أكياس في 275 موقعًا مختلفًا في نيويورك.


يبحث شون برادي عن سبل لإحياء صناعة المضادات الحيوية

نتبع في مساراتهم إلى المختبر ، نخطو الأحذية على علاج محتمل لجميع الأمراض التي يمكن تصورها تقريبًا. "إنه لأمر مدهش ، أليس كذلك؟" - يقول برادي ، يتنفس بصعوبة. "هنا يمكننا ... العثور على ... جميع الأدوية ... في العالم. هذا رائع. "

في اللحظة التي أتجول فيها أنا وبرادي حول سنترال بارك ، يتم إحضار امرأة تبلغ من العمر 70 عامًا إلى المستشفى في رينو ، جهاز كمبيوتر. نيفادا ، مع عدوى لا يمكن لأي طبيب علاجها. سقطت امرأة خلال رحلة إلى الهند ، وتراكم سائل الأنسجة تحت جلد الفخذ. عادت إلى الولايات المتحدة ، ثم توفيت بعد ذلك بأسبوعين. يشير تقرير صادر عن المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها إلى أن الكائنات الحية الدقيقة التي قتلتها يمكن أن تعيش في وجه 26 مضادًا حيويًا مختلفًا. المدعى عليه ، كليبسيلا الالتهاب الرئوي ، ليس الكائن الحي الوحيد المضاد للمضادات الحيوية الذي يخترق حماية البشرية - إنه ينتمي إلى عائلة البكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيم . Carbapenems هي الملاذ الأخير للعقاقير ، ويعتبر مركز مكافحة الأمراض والوقاية منها أن الكائنات الحية التي لا تستجيب لهذه الأدوية "كوابيس".

إحدى مشاكل مقاومة المضادات الحيوية هي أنه بالنسبة لمعظم الناس تظل هذه المعلومات مجردة إلى حد ما - حتى الآن هناك عدد قليل نسبيًا من الوفيات. قلة منا فقدوا أحبائنا بهذه الطريقة. تقتل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) 20000 شخص سنويًا في الولايات المتحدة ، مقارنة بـ 600.000 من ضحايا السرطان. لذلك ، من الصعب إلى حد ما تصور مستقبل يشبه الماضي عندما لم تكن هناك مضادات حيوية - عصر المكورات العنقودية التي لا تقهر ، والمكورات العقدية ، والسل ، والجذام ، والالتهاب الرئوي ، والكوليرا ، والدفتيريا ، والحمى القرمزية ، والحمى ، والزحار ، والتيفوئيد ، والتهاب السحايا ، والغرغرينا الغازية .

ولكن هذا المستقبل بالتحديد هو الذي نتجه إليه. إن الاستخدام اليومي للمضادات الحيوية والتعامل غير المسؤول معها يسرع من ظهور المقاومة لها في البشر والحيوانات. نحن ننتقل بسرعة إلى عالم يبدأ فيه معدل الوفيات في مرحلة الطفولة ، حيث يموت الأطفال المبتسرون ، حيث يصاب المواليد بالعمى بسبب السيلان. تؤدي الإصابات العادية إلى عدوى تهدد الحياة. قد تفقد أحد أطرافك ، أو الحياة ، من التعامل غير اللائق مع سكين تقشير الخضار أو من السقوط العرضي في الهند. إن مخاطر عمليات زرع الأعضاء أو الغرسات الطبية ستتغلب على أي فوائد محتملة. قم بزيارة روتينية لجراح الأسنان وينتهي بك الأمر في حقيبة جثة. الأوبئة الفيروسية المتفجرة مثل الأنفلونزا تكون مميتة بشكل خاص إذا ظهرت بالاقتران مع الالتهابات البكتيرية مثل المكورات العقدية. هذا الوباء لا يهددنا - فهو بالفعل بيننا ، ويجلب معه نهاية الدواء ، كما عرفناه. هذا هو السبب في أن البحث عن برادي ، الذي يهدف إلى إحياء اكتشافات المضادات الحيوية ، مهم للغاية.


دعا برادي الناس من جميع أنحاء العالم إلى إرسال التربة له ، ونتيجة لذلك ، قام بتجميع غرفة كاملة من الحقائب المضغوطة مع الأوساخ.


يصف برادي عمله في بعض الأحيان بأنه نوع من المواقع الأثرية: يدرس بقايا الحضارات الميكروبية.

منذ عام 1939 ، عندما قام رينيه جولس دوبوت ، الباحث في جامعة روكفلر ، بتلطيخ الأوساخ على طبق بتري وعزل المضاد الحيوي جراميسيدين ، كان البحث عن المضادات الحيوية مرتبطًا بشكل أساسي بالثقافات البكتيرية وكان محدودًا بنسبة البكتيريا والفطريات التي تنمو في المختبر. وإذا كانت فرصة العثور على مضاد حيوي جديد في عينة تربة عشوائية تُقدَّر ذات مرة بـ 1 من 20000 ، فقد انخفض هذا الاحتمال الآن إلى واحد في المليار. تم العثور على جميع الخيارات السهلة بالفعل.

تاريخيا ، هذا البحث مليء بالاكتشافات العشوائية. ظهرت سلالة من الفطريات المستخدمة في صنع البنسلين على شمام متعفن. تم العثور على الكينولونات في دفعة الكينين الملوث. قام علماء الأحياء الدقيقة أولاً بعزل باسيتراسين ، وهو مكون رئيسي في مرهم نيوسبورين ، من جرح مصاب لفتاة سقطت تحت شاحنة. ظهرت مضادات حيوية أخرى في أماكن برية ونائية من العالم: جاء السيفالوسبورين من مجاري في سردينيا. الاريثروميسين من الفلبين ؛ فانكومايسين من جزيرة بورنيو ؛ ريفامبيسين من الريفيرا الفرنسية ؛ رابامايسين من جزيرة الفصح. من خلال إقناع الميكروبات اللازمة للنمو في ظل ظروف معينة ، نكتشف كيمياء طبية تحارب أعدائنا المجهريين. ولكن على الرغم من التقدم التكنولوجي في مجال الروبوتات والتوليف الكيميائي ، واصل الباحثون إعادة اكتشاف العديد من المضادات الحيوية التي يمكن التعرف عليها بسهولة ، وهذا هو السبب في أن طريقة "المدرسة القديمة" هذه تلقت لقبًا ساخرًا: "طحن واكتشاف".

لأن برادي وآخرون تحولوا إلى علم ميتاجينوميات - دراسة المعلومات الوراثية المستخرجة من بيئة معينة. ظهرت التقنية في أواخر الثمانينيات عندما بدأ علماء الأحياء الدقيقة في استنساخ الحمض النووي مباشرة من مياه البحر والتربة. يمكن عمل الحمض النووي الطبيعي ، الذي يتم استخراجه وتقطيعه إلى قطع ، في المختبر عن طريق إدخال أجزاء من الجينات الغريبة في البكتيريا مثل E. coli ، مما يخلق ما يعرف باسم "الكروموسوم الاصطناعي". تحتوي هذه المستنسخات على مكتبات ، وهي مستودع حي لجميع الجينومات لجميع الميكروبات الموجودة في أماكن معينة.

باستخدام تسلسل الحمض النووي عالي الأداء ، بدأ العلماء في البحث في هذه المكتبات ، وأسفر تعدادهم عن مثل هذا التنوع البيولوجي الفلكي لدرجة أنهم بدأوا في إضافة فروع جديدة إلى شجرة الحياة. وفقًا لبعض التقديرات ، يعيش أكثر من تريليون نوع من الكائنات الحية الدقيقة على الأرض. يمكن أن يحتوي جرام واحد من التربة على ما يصل إلى 3000 نوع من البكتيريا ، ولكل منها أربعة ملايين زوج أساسي من جرح الحمض النووي على كروموسوم دائري واحد. تملي الخطوات التالية بمنطق بسيط: العثور على تنوع جيني جديد والعثور على تنوع كيميائي جديد.


في لودو ، يقوم الكيميائيون باستخراج وتنقية الجزيئات العضوية ، بحثًا عن هياكل كيميائية جديدة ، وربما الجزيء الوحيد الذي يمكن أن ينقذ ملايين الأرواح.

في عام 1998 ، عمل برادي على فريق قام بإعداد استراتيجية بسيطة لاستخراج الحمض النووي من الكائنات الحية الدقيقة التي تعيش في الأوساخ ، والتي تنطوي على خلط الأوساخ بمنظف ، وإدخال شظايا الجينات في E. coli ، ونشر المستنسخات في أطباق بتري لفهم ما فعلوه. بحلول الوقت الذي أنشأ فيه برادي مختبره الخاص في جامعة روكفلر في عام 2006 ، كان قد أنشأ بعض الهياكل المعقدة الجديدة. بعضها له خصائص مضادة للسرطان ، والبعض الآخر يعمل مثل المضادات الحيوية. درس الحمض النووي من صهريج في كوستاريكا مملوء بالبروميلياد ، وخلق بالميتويلبوترسسين ، مضاد حيوي يعالج بشكل فعال الأشكال المقاومة لعصيات القش في المختبر. أدرك برادي أنه لم يكن بحاجة إلى حرث النظم البيئية البعيدة والنائية من أجل دراسة التنوع البيولوجي في العالم. يمكن العثور على المواد اللازمة لإنشاء عقاقير جديدة أقرب بكثير إلى المنزل.

طوال هذا الوقت ، شاهد برادي أن مقاومة المضادات الحيوية تجاوزت تباطؤ سلسلة الاكتشافات. بالنسبة للجزء الأكبر ، فإن صناعة الأدوية هي المسؤولة. يستغرق الأمر في المتوسط ​​10 سنوات وعدة مليارات من الدولارات لإجراء دواء جديد من خلال التجارب السريرية واختباره على البشر. في أفضل سيناريو ، ينجح أحد الأدوية الخمسة ، لذلك لا تتطابق العوائد المالية مع القيمة الهائلة التي تمثلها المضادات الحيوية للمجتمع. يكمن جزء من اللوم في طبيعة الأدوية واستخدامها: كلما زاد استخدامنا للمضادات الحيوية ، أصبحت أقل فعالية ؛ كلما زاد الضغط الانتقائي الذي نطبقه ، زاد احتمال ظهور سلالات مقاومة.

لذلك ، يتم تخزين المضادات الحيوية ، مثل carbapenems ، المستخدمة لعلاج أكثر مسببات الأمراض فتكًا ، كملاذ أخير في حالة عدم وجود أي شيء آخر يساعد. يأخذ المرضى المصابون بالوفاة المضادات الحيوية من المنعطف الأخير ، ويموتون أو يتعافون ؛ على أي حال ، لا يمكن أن يطلق عليهم عملاء منتظمون ، ونتيجة لذلك يكون الربح على الأموال المستثمرة في التطوير ضئيلًا أو سلبيًا. والانتظار حتى يصل سوق هذه المضادات الحيوية الحيوية إلى كتلة حرجة ويصبح وسيلة مربحة لطلب كارثة. وكما يوضح ريتشارد إبرايت ، الباحث في جامعة روتجرز ، "لسوء الحظ ، ستحصل بحلول ذلك الوقت على 10 ملايين شخص سيموتون في السنوات العشر المقبلة بينما تكون مشغولاً بإعادة تشغيل النظام". وفقًا لبعض التقديرات ، تشغل المضادات الحيوية 1.5٪ فقط من تطور المركبات الكيميائية الجديدة. وفقًا لمنظمة Pew Charitable Funds غير الهادفة للربح ، فإن أقل من نصف الأدوية قيد التطوير حاليًا تستهدف مسببات الأمراض ذات الأولوية العالية ، مثل الأشكال المقاومة للأدوية من المكورات العنقودية والسل. وهذه أكثر الأمراض فتكًا في العالم ، وهي في المركز الأول في قائمة أهداف برادي.


تتكاثر البكتيريا في مرق سائل ، وهو لون يشبه غالبًا مشروب الشوكولاتة ، والرائحة - أرض طازجة ، كما لو كانت حفرة محفورة


تأسست لودو بهدف توفير الأدوية المنقذة للحياة للمرضى في السنوات العشر إلى العشرين القادمة.

قبل ثلاث سنوات ، اتصل برادي من مؤسسة بيل وميليندا غيتس. كان على الخط تريفور مانديل ، المدير السابق لشركة أدوية ، يعمل الآن في المؤسسة كرئيس للصحة العالمية. تريد المؤسسة البحث عن أدوية لعلاج السل ، وهو مرض يقتل مليوني شخص سنوياً ويتفوق على الإيدز في عدد الوفيات. كان السل يُعالج ذات مرة بمزيج من ثلاثة مضادات حيوية تشمل ريفامبيسين أو "ريف". تم اكتشافه قبل حوالي 50 عامًا ، وبمرور الوقت ، طورت البكتيريا التي تسبب مرض السل مقاومة له. مفتونًا بنهج برادي ، على غرار الخيال العلمي ، سأله ماندل عما إذا كان يمكنه الحصول على جزيئين جديدين فعالين ضد مرض السل.

تركز برادي على إيجاد نظائر أو تعديلات صغيرة أو تعديلات على التركيب الكيميائي للأدوية الموجودة. عند البحث في مكتبات metagenomic التي أنشأها Brady من عينات التربة ، كان بإمكانه رؤية الطرق المختلفة التي ظهرت بها الشعاب المرجانية في الطبيعة. كان يبحث عن نمط مألوف: مجموعات من الجينات التي خلقت شيئًا مشابهًا لجزيء الشعاب المرجانية الأصلي ، فقط مع رابطة كيميائية في مكان مختلف قليلاً ، أو في ذرة إضافية.

ابحث عن هذه النظائر ، ومرة ​​أخرى يمكنك التفوق على عصا كوخ وعلاج السل بشكل فعال. لمدة ستة أشهر ، أثبت برادي بشكل مقنع أنه قادر على العثور على نظائر الشعاب المرجانية ، بالإضافة إلى أنواع مختلفة من المضادات الحيوية مثل فانكومايسين ودابتوميسين ، والتي تقل فعاليتها أيضًا باستمرار بسبب ظهور مقاومة البكتيريا لها. نظم الصندوق اجتماع عمل بين برادي وبيل جيتس ، وبعد ذلك ، في يناير ، بعد أن تلقى استثمارات بقيمة 17 مليون دولار من صندوق جيتس وصندوق استثمار سياتل أكسيليريتور ، أسس برادي شركته الخاصة.

في ظهيرة شهر سبتمبر ، أحضرني برادي إلى مكتب لودو في الطابق الثامن من البرج الزجاجي بمركز الإسكندرية لعلوم الحياة البرية . نسير أمام غرفة صغيرة بها ثلاجة وحاضنتان بحجم فرن البيتزا الذي يسخن القوارير بالبكتيريا ، ويأخذني إلى مختبر نظيف يطل على مستشفى بلفيو. توظف لودو عشرة أشخاص. أحد عشر إذا قمت بحساب الروبوت. تعمل محطة العمل الأوتوماتيكية PerkinElmer ، الكبيرة بما يكفي للسماح للناس بالتسلق إليها ، على تسريع عملية الاكتشاف من خلال البحث في مكتبات metagenomic وصيد الحيوانات المستنسخة التي تحتوي على التسلسل المستهدف كما لو كان مع مخلب معدني دقيق. يمكن الآن الانتهاء من نطاق العمل الذي كان يشغل سابقًا التقنيين والمرشحين للعلوم من ستة أشهر إلى عام في غضون أسبوع. وهذه السرعة تؤتي ثمارها بالفعل. يوضح الجدول الموجود على الحائط حوالي 30 مضادًا حيويًا محتملاً تحاول الشركة إنشاءه ووصفه - وهذا نتيجة أسبوع واحد فقط. عثرت برادي مؤخرًا على مضاد حيوي عالج المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين في الفئران.

برادي يمشي حول الروبوت ويداه في جيوبه. الآلة مشاغبة ، المتلاعبون بلا حراك. تبدأ العملية بالتربة التي يرسلها المتبرعون والمتطوعون. يعالج فريق برادي التربة ، ويقللها إلى الحمض النووي الذي تحتويه ، ويستنسخ شظايا جينات الكائنات الحية التي لا يمكن زراعتها ، وإدخالها في البكتيريا ، والتي يتم تخزينها بعد ذلك في أكواب مستطيلة بحجم الطوب - ما يسمى. مكتبات. يكمن التحدي في العثور على الجينات المستهدفة ، لأن جميع الأجزاء الوراثية مختلطة - كما لو أن شخصًا ما ترك آلاف قطع الألغاز في صندوق. يقول برادي: "وهنا لدينا مثل هذا المزيج الضخم ، ونبدأ بعشرة ملايين استنساخ ونقسمهم إلى مجموعات أصغر".


قد يحتوي غرام واحد من التربة على 3000 نوع من البكتيريا

يستخدم فريق المعلوماتية الحيوية لودو خوارزميات تتنبأ بالجزيئات التي من المحتمل أن تأتي من أي أجزاء من المختبرات ، لذلك يقوم الروبوت في النهاية باستعادة تلك التي توجد فيها مجموعات الجينات الضرورية لإنشاء جزيئات المضادات الحيوية. زوايا فم برادي مبتسم قليلاً. ويقول: "هناك العديد من الخطوات التي ينطوي عليها إنشاء هذه الأشياء ، ولكن هذا بالتحديد هو الابتكار الذي يحدث هنا."

يصف برادي عمله في بعض الأحيان كموقع أثري: يدرس بقايا الحضارات الميكروبية ، ويركز على دراسة تعليمات استخدام المواد الوراثية لفهم كيفية إعادة إنتاج جانب معين من مجتمعهم. يقول: "إذا كنت تبحث عن دواء ، فأنت لا تحتاج إلى معرفة ما يحدث في بقية المجتمع - كيف قاموا ببناء أكواخ أو زوارق - إذا قلنا أن المضادات الحيوية هي أسلحة ، فنحن بحاجة فقط إلى معلومات عن الأسلحة ، تلك الجينات حيث يتم ترميز المضادات الحيوية ، وبعد ذلك تحتاج إلى اتخاذ خطوة أخرى وبناء هذا المضاد الحيوي ".

للقيام بذلك ، يتعامل فريق من علماء الأحياء الجزيئية من لودو مع الحمض النووي وينمو المستنسخات في قوارير إرلنماير الساخنة. تتكاثر البكتيريا في مرق سائل ، وهو لون يشبه غالبًا مشروب الشوكولاتة ، ورائحة - أرض طازجة ، كما لو كانت حفرة محفورة. في الغرفة التالية ، يقوم الكيميائيون باستخراج وتنقية الجزيئات العضوية ، بحثًا عن هياكل كيميائية جديدة ، وربما الجزيء المثالي الوحيد الذي يمكنه إنقاذ ملايين الأرواح.

حاول الباحثون مؤخرًا إحياء مجال اكتشاف المضادات الحيوية الجديدة بعدة طرق. طور فريق من جامعة نورث إيست بوسطن شريحة بلاستيكية خاصة تسمح لهم بزراعة مجموعة متنوعة من البكتيريا في المجال ، مما يؤدي إلى اكتشاف تيكوبكتين في مرج في ولاية مين.يتفق الجميع تقريبًا على أن وعود عمليات البحث metagenomic لم تتحقق بعد. وبحسب جيل بانفيلد ، عالم الكيمياء الحيوية بجامعة كاليفورنيا في بيركلي ، فإن استخدام هذه التقنية "محدود للغاية".

Warp Drive Bio من كامبريدج ، الكمبيوتر الشخصي. ماساتشوستس هي واحدة من الشركات القليلة التي تستخدم تقنيات مماثلة. شاركت برادي ذات مرة في مجلسها الاستشاري العلمي. جريج فيردين ، أحد مؤسسي الشركة وكيميائي هارفارد ، على ثقة من أن "محرك البحث الجينومي" الذي يستهدف الحمض النووي سيطلق مضادات حيوية جديدة. يقول: "إذا أحضرت لي زهرة في أصيص ، فأنا أضمن أنني أستطيع إيجاد مضادات حيوية جديدة هناك". يركز Verdin بشكل أكثر تحديدًا ويدرس البكتيريا الموجودة المعرضة للزراعة. وهو يعتقد أنه من خلال استنساخ الحمض النووي للبكتيريا غير المستنبتة ، يُدخل برادي "المضاعفات غير الضرورية" في المهمة الصعبة بالفعل.

, , . « , — , , — . — , , , ». , , . , , . « , — . — , , ».

- -. , , . Alexandria Center, « », . , , , , , . , — . Lodo , 10-20 , . : « , ».

Lodo « ». , , — , , -. . -. « , — . — , ». , - , , .