يختبر الكيميائيون مسارات إعادة التصنيع التي تنبأت بها خوارزميات الذكاء الاصطناعي

لأول مرة ، على حد علمي ، عندما يتنبأ برنامج كمبيوتر بالتوليف وتذهب إلى المختبر - بام! - ويعمل

- هكذا يصف بارتوس جرزيبوفسكي برنامجه الكيميائي.

الخلفية

إن فكرة التخطيط عن طريق التركيبات الكيميائية بمساعدة الحاسوب أبعد من أن تكون جديدة. طور إلياس كوري من جامعة هارفارد النسخة الأولى من هذا البرنامج (المنطق والاستدلال التطبيقي للتحليل الاصطناعي) في السبعينيات ، لكنها لم ترق إلى مستوى توقعاتها. Chematica هي واحدة من العديد من منتجات البرمجيات المنافسة الجديدة التي ظهرت في العامين الماضيين. عمل Bartosz Grzybowski (معهد أولسان الوطني للعلوم والتكنولوجيا ، كوريا الجنوبية والأكاديمية البولندية للعلوم) على البرنامج لمدة 15 عامًا قبل بيعه إلى MilliporeSigma في مايو 2017.

عادة ، يعتمد الكيميائيون بالكامل على خبرتهم ومعرفتهم - الحدس الكيميائي - لتطوير سلسلة من التفاعلات التي يجب أن تؤدي إلى جزيء كبير من جزيئات الكتلة الأصغر. يجب على الكيميائيين أيضًا مراعاة القيود المختلفة ، مثل عدم توافق المجموعات الوظيفية في ظل ظروف رد فعل معينة.


تنبأت Chematica بنجاح بتوليف ثمانية جزيئات معقدة صناعياً ، وفي بعض الحالات ، كانت قادرة على تحسين غلة منتجات التفاعل.

إن التخطيط لإعادة البناء ، وفقًا لـ Grzybowski ، يشبه لعب الشطرنج: هناك عدد من التحركات الأساسية. أثناء اللعبة ، تفتح كل حركة فرعًا جديدًا للحصول على نتيجة مختلفة. ولكن في التوليف العضوي ، "إن عدد الخطوات الأساسية - أنواع التفاعلات الرئيسية - هو ببساطة ضخم." بعد كل خطوة اصطناعية ، يظهر اختيار من حوالي مائة من الخطوات المحتملة التالية. وهذا يعني أنه كلما زادت مراحل التوليف ، زادت مجموعة الخطوات الممكنة إثارة للإعجاب.

تشرح سارة تريس (سارة تريس ، رئيس تقنية تطوير الأعمال لتكنولوجيا المعلوماتية في شركة ميليبور سيغما ، وهي شركة اشترت شركة تشيماتيكا مؤخرًا) ، أن الكيميائيين متحيزون ، أي أن هناك ميلًا لاستخدام ما كان ناجحًا في الماضي. يعتقد Grzybowski أن Chematica ستزيل التحيز. تم تدريب خوارزمية Chematica على أكثر من 50000 قاعدة على مدى السنوات الـ 15 الماضية ، بالإضافة إلى وسائل إيجاد الخيارات في هذه المساحة الكيميائية الشاسعة وتطوير تسلسل التفاعل المطلوب.

اختبر

على الرغم من جاذبية المفهوم ، لم يكن هناك دليل يؤكد أنه يعمل حقًا. ولكن الآن أثبتت Chematica أهميتها في الاختبارات المعملية. وجدت الخوارزمية مسارات مهمة لثمانية جزيئات: ستة مركبات صغيرة نشطة بيولوجيًا ، وأدوية واحدة كبيرة وجزيء مركب طبيعي.

كانت الطرق المقترحة سابقًا لمعظم مركبات الأدوية الستة هذه تعاني من مشاكل مع انخفاض غلة المنتج ، ولم يتم تصنيع بعضها على الإطلاق. طورت Chematica طرقًا بأقل من 10 خطوات اصطناعية باستخدام الكواشف التقليدية فقط. ومع ذلك ، تمكن الفريق من الحصول على المنتجات المستهدفة ذات العائد المرتفع - في بعض الحالات من 1٪ إلى 60٪ - مع توفير الوقت والمال في الأبحاث المعملية ، مقارنة بالمحاولات السابقة.

كانت بعض الأقسام بأثر رجعي في البرنامج غير عادية - مثل رد فعل aza-Henry المكون من ثلاثة مكونات في أحد المسارات إلى أيزومر مجسم للكتام المفصلي بالكينولون. "كان من غير المعتاد أن يقوم الكيميائيون ببعض مراحل التوليف ، لأن غريزتهم أخبرتهم أنه قد لا يعمل هنا" ، يضحك تريس. يقول Grzybowski أن "قواعد اللعبة كانت على هذا النحو: لا يمكنك تغيير أقسام retrosynthetic وتحتاج إلى اتباع المنهجية العامة."

القيود

نظرًا لأن Chematica لا توفر الشروط الدقيقة لكل تفاعل ، فكل شيء ضروري للتجربة والخطأ عندما يتعلق الأمر بتحسين التوليف. ومع ذلك ، بالنسبة للواقعية ، اقتصر الوقت والتمويل على خمس محاولات لكل تفاعل و 70 ساعة كحد أقصى لكل توليف كامل.

كان الدواء الضخم ضد عدم انتظام ضربات القلب ، وهو دواء dronedarone ، بمثابة مثال لمشكلة أخرى: يتم تحضير تخليقه بواسطة 46 براءة اختراع.



كانت Chematica قادرة على التخطيط لتوليف عقار dronedarone ضد عدم انتظام ضربات القلب ، والذي تجنب جميع الخيارات المسجلة ببراءة اختراع. يعرف البرنامج أيضًا كيفية مراعاة تكلفة الكواشف للإنتاج واختيار طرق التوليف الأرخص.

وقد حصل ريتشموند ساربونغ (جامعة كاليفورنيا ، بيركلي) وفريقه البحثي على فرصة لاختبار الأداة الجديدة. “لقد تأثرنا كثيرًا بالفرص. الخوارزمية فعالة بشكل خاص في إيجاد حلول لبعض الأجزاء الهيكلية. في هذا الجزء ، أجد أن البرنامج أكثر قدرة من الإنسان ”.

ومع ذلك ، يشير Sarpong إلى أنه "مثل الناس ، يحاول البرنامج التنبؤ بمشاركة الجزيئات المعقدة هندسيًا حيث تنشأ التفاصيل الدقيقة المجسمة الإلكترونية." تعمل مجموعة Sarpong حاليًا على أحد المسارات الاصطناعية التي تنبأت بها Chematica.

يعتقد Grzhibovsky أن الخطوة التالية ستكون المركبات الطبيعية المعقدة. يكمل فريقه توليفة مكونة من 15 خطوة للقلويد الطبيعي المعزول حديثًا. "لم أعتبر نفسي أبدًا كيميائيًا عضويًا عالي الكفاءة. هذا هو التوليف الكامل الأول في حياتي. يضيف تريس: "أعتقد أنه يمكن أن يساعد حقًا الأشخاص الذين لم يتلقوا التدريب الكلاسيكي للكيميائي الاصطناعي".

يلاحظ Grzybowski بسهولة أنه لا ينبغي اعتبار Chematica بمثابة تهديد لتجربة الكيميائيين. بما أن الخوارزمية لا يمكنها تعليم نفسها ردود فعل جديدة ، "ما زلنا بحاجة إلى كيميائيين عضويين جريئين مستعدين لتحدي برامج مثل Chematica وإيجاد طرق غير تقليدية لإنشاء الجزيئات" ، يوافق Mariola Tortosa (كيميائي عضوي متخصص في تركيب المركبات الطبيعية في الجامعة مدريد ، إسبانيا). "ومع ذلك ، يمكن للبرنامج تسريع [retrointez] بشكل كبير" ، كما تقول.

يعتقد جون ماكسويل ، نائب رئيس الكيمياء في Tango Therapeutics ، أن هذا المقال لا يثبت أن Chematica تخطط لتوليفات أفضل من الكيميائيين. ويشير إلى أن الكيميائيين الذين تم اختيار توليفاتهم للمقارنة للمقارنة لم يحسنوا بالضرورة توليفات إنتاجية المنتج أو طول سلسلة التفاعل.

يتساءل بعض الكيميائيين عن كيفية حل Chematica و MilliporeSigma لقضايا الملكية الفكرية. قال ريتشموند ساربونغ إن الباحثين قد يترددون في استخدام Chematica ، حيث ليس من الواضح ما هي إمكانية وصول الشركة إلى الجزيئات التي يدخلها المستخدمون أو الذين سيملكون الملكية الفكرية للمسارات الاصطناعية التي تولدها Chematica. تشرح سارة تريس أن المستخدم فقط يمكنه رؤية الجزيئات المستهدفة ، وأن MilliporeSigma لن تتحكم في الملكية الفكرية لخيارات التوليف التي تقدمها Chematica.

تعمل الشركة بالفعل مع شركاء الصناعة والأكاديميين لاختبار البرامج وتأمل في إصدار نسخة تجارية في وقت لاحق من هذا العام.

المقال الأصلي متاح للجمهور. 10.1016 / j.chempr.2018.02.002

من يهتم ، يمكنك هنا قراءة كيف يخططون لإعادة البناء.