تعميم ميرنا

MicroRNAs هي فئة من جزيئات RNA الصغيرة غير المشفرة بطول 18-25 نيوكليوتيدات تشارك بنشاط في تنظيم التعبير الجيني. عمل miRNAs متنوع للغاية ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعديد من العمليات التي تحدث في الجسم. بما في ذلك الحفاظ على استقرار الجينوم ، والاستجابات المناعية ، والتمايز ، والانتشار ، واستماتة الخلايا ، سواء الطبيعية أو لمختلف الأمراض. والظروف الأخيرة تجعلها جذابة للباحثين والأطباء في اتجاهين في وقت واحد: كهدف علاجي ومؤشر حيوي محتمل لتشخيص جميع الأمراض المرتبطة بالعمر تقريبًا (وليس فقط).

تم اكتشاف أول ميكرو الحمض النووي الريبي ، المسمى lin-4 ، قبل ربع قرن من قبل علماء من جامعة هارفارد باستخدام النيماتودا C. elegance [1]. وجد العلماء أن الجين lin-4 لم يشفر بروتينًا ، ولكن اثنين من الحمض النووي الريبي الصغير - مقدمة من 61 نيوكليوتيد في الطول و microRNA نفسه ، من 22 نيوكليوتيدات ، مما أدى إلى منع التعبير عن جين nematode lin-14 ، مما يمنعه من التطور بشكل طبيعي. لفترة طويلة كان يعتقد أن miRNA هو غريب التطوري ، خاصية جينوم الديدان الخيطية ، حتى بعد سبع سنوات ، في عام 2000 ، تم اكتشاف جزيء miRNA الثاني ، let-7 ، [2]. قامت بقمع التعبير عن عدة جينات في وقت واحد ، ثم تم وصفها في عدد من الكائنات الحية ، بما في ذلك البشر. وبعد ذلك ، "انكسر السد" - بدأت اكتشافات ميرنا تتبع واحدة تلو الأخرى.

من المعروف اليوم أن كل ميرنا يمكن أن يتحكم في العديد من الجينات (حتى عدة مئات) ، في حين أن جينًا معينًا يمكن أن يكون هدفًا للعديد من ميرنا. كيف يعمل هذا الجزيء الصغير؟ تعمل ميرنا على إسكات الجين بعدة طرق. أولاً ، يمنعون التعبير الجيني من خلال التفاعل مع رنا رسول (مرنا). ترتبط miRNAs بـ mRNA ، الذي يمنع عملية الترجمة (أي تخليق البروتين) وتدهور mRNA. البديل الثاني لإغلاق الجين هو النسخ ، عندما تسبب miRNAs في مركب البولي بروتين تعديلات وراثية للجينوم - مثيلة DNA و deacetylation و مثيلة.

بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف نوع آخر من تثبيط تخليق بروتين microRNA من خلال تفاعلهم مع بروتينات المعوق التي تمنع الترجمة [3]. ولكن ، في الوقت نفسه ، وجد أنه في بعض الحالات ، وبالتحديد عندما تتوقف دورة الخلية ، قد لا تقمع الحمض النووي الريبي الصغرى ، ولكنها تنشط عملية الترجمة. تم وصف هذه الظاهرة في عام 2007 في مجلة Science [4]. لكن هذه الظاهرة نادرة للغاية وليست مميزة بحيث لم يتم ذكرها في معظم المقالات العلمية.

قبل حوالي 10 سنوات ، تم وصفه لأول مرة أنه يمكن نقل miRNAs التي يفرزها نوع واحد من الخلايا إلى أنواع أخرى من الخلايا. كان هذا هو السبب في اقتراح أنه بالإضافة إلى الحمض النووي الريبي الخلوي ، توجد خارج الخلية ، ما يسمى ، في الجسم. ميرنا المتداولة (ميرنا المتداولة ، c-miPHK) ، والتي تم العثور عليها بعد ذلك في بلازما الدم والسوائل البيولوجية الأخرى. كما هو مقترح اليوم ، يمكن أن يكون ظهور c-miRNA في الدم نتيجة لكل من إفراز خلاياهم وموت الخلايا نفسها أثناء موت الخلايا المبرمج والنخر.

سرعان ما أصبح واضحًا أن microRNAs تقاوم الريبونوكليازات الداخلية (مدمرات RNA) ولها استقرار عالي في المصل والبلازما. ويمكن قياس عددهم بحساسية عالية وخصوصية بعدة طرق ، وأكثرها شيوعًا هو تفاعل البوليميراز المتسلسل في الوقت الفعلي والتهجين باستخدام مجسات الفلورسنت. وهذا سمح لنا بتحليل مستويات الحمض النووي الريبي المنتشر بشكل فعال ، وعزلها عن السوائل البيولوجية ، واستخدامها كمؤشر حيوي لمختلف الأمراض.

لتشخيص أي أمراض ، يمكن استخدام تحليل microRNA؟ بادئ ذي بدء ، هذه بالطبع الأمراض الرئيسية المتعلقة بالعمر - أمراض القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي التنفسي والأورام. وهكذا ، أظهرت العديد من الدراسات علاقة وثيقة بين مستويات ميرنا وأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) - تلعب miRNAs دورًا مهمًا في تطور الأمراض القلبية الوعائية ومرضها. مما يجعل من الممكن استخدامها كعلامة تشخيص في المراحل المبكرة جدًا. اليوم ، هناك بالفعل العديد من الجزيئات الدقيقة التي تتناسب مع هذا الغرض.

في عام 2009 ، أظهرت إحدى الدراسات الأولى أن miRNA-208 يتم إنتاجه بشكل خاص في خلايا القلب وأن تركيزه في البلازما هو مؤشر دقيق لتلف عضلة القلب [5]. في وقت لاحق ، تمكن العلماء من تحديد جزيئين آخرين من miRNAs ، miR-423-5p و miRNA-499 ، مما أظهر فعالية جيدة في تشخيص قصور القلب واحتشاء عضلة القلب الحاد [6،7].

على مدى 10 سنوات ، خلال دراسة كبيرة في إطار دراسة Nord-Trøndelag Health ، تم الكشف عن عدد من الجسيمات النانوية الدقيقة المتداولة من قبل العلماء النرويجيين (miR-106a-5p ، miR-424-5p ، let-7g-5p ، miR-144-3p و miR-660-5p ،) ، التي يمكن أن تتنبأ مستوياتها باحتشاء عضلة القلب الحاد في المستقبل لدى الأشخاص الأصحاء [8]. علاوة على ذلك ، أظهر نفس العمل أن الرجال والنساء لديهم miRNAs محددة خاصة بهم (miR-424-5p و miR-26a-5p ، على التوالي) مرتبطة بخطر احتشاء عضلة القلب.

تم إجراء مراجعة منهجية مفصلة للحمض النووي الريبي المجهري المعروف حاليًا ، والمؤشرات الحيوية المحتملة لأمراض القلب والأوعية الدموية ، في عام 2018 من قبل أطباء القلب الروس [9].

وجد أيضًا أنه بالإضافة إلى احتشاء عضلة القلب وفشل القلب ، يمكن أن يساعد تحليل الجزيئات الدقيقة في الدم في التشخيص المبكر للسكتة الدماغية ، وكذلك التنبؤ بالنتيجة التنبؤية لدى المرضى. ما هو مهم بشكل خاص للسكتة النزفية المعروفة بالعواقب الوخيمة ، والتي ، وفقًا للأطباء ، إلى جانب microRNAs ، لا توجد اليوم مؤشرات بيولوجية ثابتة لاختبار الدم الحالي لتشخيص السكتة الدماغية [10]

في عام 2018 ، تم نشر مراجعة منهجية كبيرة ، تضمنت ثماني دراسات ، بما في ذلك 572 مريضًا و 431 مشاركًا صحيًا في المجموعة الضابطة. وفقًا لهذه المراجعة ، يُعرف اليوم على الأقل 22 ميلًا من الحمض النووي الريبي ، وقد تم تسجيل التعبير التفاضلي لها في الفترة المبكرة بعد السكتة الإقفارية الحادة [11].

ولكن ربما تكون أكثر الجزيئات الجزيئية الدقيقة فاعلية قد أثبتت نفسها كمؤشرات حيوية في التشخيص المبكر للسرطان. لذلك ، في 2014-17 ، تم إجراء العديد من الدراسات واسعة النطاق ، والمراجعات المنهجية والتحليلات الفوقية التي أظهرت أن ملفات تعريف التعبير عن الجزيئات الدقيقة ، خاصة باستخدام مزيج منها ، ذات قيمة تشخيصية محتملة كبيرة للكشف الدقيق والمبكر عن ورم الثدي [12،13 ، 14].

وقد وجدت دراسات أخرى أيضًا العديد من الجزيئات الدقيقة المتداولة الخاصة بأنواع أخرى من الأورام ، والتي يمكن أن تساعد في الكشف عن المرض بشكل أكثر كفاءة في المراحل المبكرة [15،16]. بشكل عام ، يمكن استخدام تحليل miRNA لتشخيص جميع أنواع هذا المرض تقريبًا.

لكن هذا ليس كل شيء اتضح أنه يمكن أيضًا استخدام miRNAs بشكل فعال في تشخيص الأمراض العصبية التنكسية الرئيسية المرتبطة بالعمر ، والتقدم في العلاج الذي لوحظ حاليًا ضعيفًا.

لذلك ، في عام 2015 ، تم إجراء تحليل تلوي لـ 8 دراسات ، شارك فيها 459 مريضًا يعانون من التنكس العصبي و 340 شخصًا أصحاء في المجموعة الضابطة لدراسة المعلمات التشخيصية لتداول miRNAs. أكد التحليل التلوي أن miRNAs قد تكون مؤشرات حيوية محتملة في التشخيص السريري للأمراض التنكسية العصبية ، وستكون دقتها التشخيصية أفضل باستخدام تحليل العديد من miRNAs [17].

في عام 2018 ، نُشرت دراسة قام بها أطباء الأعصاب الأمريكيون فحصت مستويات miRNAs معينة في السائل الدماغي الشوكي للأشخاص الذين يحملون طفرات جينية مرتبطة بمرض هنتنغتون. ونتيجة لذلك ، تمكنوا من اكتشاف 6 ميكرو الحمض النووي الريبي (miR-520f-3p ، miR-135b-3p ، miR-4317 ، miR-3928-5p ، miR-8082 ، miR-140-5p) ، والتي بدأت مستوياتها في إظهار النمو قبل 20 عامًا البداية المتوقعة لأول أعراض المرض. مما يزيد ، حسب العلماء ، من فرص جعل العلاج فعالا ويؤخر ظهور المرض [18].

في دراسات أخرى ، تم العثور على microRNAs محددة (miR-455-3p ، miR-501-3p ، miR-26a-5p ، miR-181c-3p ، miR-126-5p ، miR-22-3p ، miR-148b-5p ، مير -106 بي -3 بي ، مير 6119-5 بي ، مير 1246 ، مير 660-5 بي)) مما يسمح لنا بتشخيص أمراض الأعصاب الخطيرة الأخرى بشكل أكثر دقة ومبكرًا - مرض الزهايمر [19،20،21].

وقد أظهرت الدراسات أيضًا أن miRNAs لديها القدرة على استخدامها ليس فقط للتشخيص ، ولكن أيضًا كأهداف علاجية في علاج الأمراض [22 ، 23]. وهذا ليس مفاجئًا. وفقًا للتقديرات الحديثة ، يرتبط التعبير عن حوالي 60 ٪ من الجينات البشرية ارتباطًا مباشرًا بعمل miRNAs ، ولا تزال وظائف معظمها غير واضحة [24].

وقد أثبتت الحمض النووي الريبي الصغير أنها مؤشرات حيوية حساسة للغاية ، مما يجعل من الممكن تحديد المرض في أبعد الأساليب ، عندما لا تزال الأعراض والتغيرات المرضية مرئية. ما يجعلها أداة فريدة في الكفاح من أجل طول العمر الصحي. وعلى الرغم من أنه لا يزال من الممكن العثور على تعريف "المادة المظلمة لعلم الأحياء" فيما يتعلق بـ miRNAs ، فإن ما هو معروف بالفعل يُظهر الآن آفاقًا كبيرة لدراسة هذه الجزيئات الصغيرة.

مؤلف الاستعراض: أليكسي Rzheshevsky.