المؤشرات الحيوية للشيخوخة. لوحة Frailty. الجزء الأول

بنية البروتين ثرومبوسبوندين -2

في نهاية شهر يوليو من هذا العام ، تم نشر دراسة كبيرة لمجموعة دولية من الباحثين المكرسين للبحث عن المؤشرات الحيوية الفعالة للشيخوخة في إطار مفهوم الضعف (الهشاشة أو الوهن الشيخفي).

تم إدخال مصطلح "الهش" في التداول العلمي لـ JH Friend في عام 1954 ، والذي ظهر لأول مرة في مقالة Science "Alas for Human Frailties!" . يتم تعريف مفهوم الضعف الحالي اليوم على أنه وجود مثل هذه العلامات في شخص مسن: فقدان الوزن (ساركوبينيا) ، انخفاض ديناميكي في قوة الفرشاة ، ضعف شديد وزيادة التعب ، انخفاض سرعة الحركة ، انخفاض كبير في النشاط البدني. من المقبول بشكل عام أن الضعف (وهن الشيخوخة) يحدث عندما يكون هناك ثلاثة أعراض أو أكثر ، ولكن إذا كان هناك واحد أو اثنين من الأعراض ، فهذا هو عدم الراحة عند الشيخوخة.

الولايات المتحدة صاغ المجلس الفدرالي للشيخوخة مصطلح "الهشاشة" لمجموعة خاصة من كبار السن الذين يعانون من "إعاقات جسدية وإدراكية وعاطفية كبيرة تحتاج إلى عناية إضافية" . وفقًا للتقديرات الحديثة ، فإن عدد كبار السن الذين يمكن تصنيفهم على أنهم هشاشة هو 12.9 ٪ اليوم ، الإعاقة الشيخوخة تبلغ 48.9 ٪ ، والتي ، في حالة عدم وجود العلاج المناسب وتدابير إعادة التأهيل ، تتحول إلى شكل مفصل في غضون 4-5 سنوات.

يعرّف مؤلفو هذه الدراسة الضعف على أنه "النمط الظاهري الرئيسي للشيخوخة المتسارعة التي تصف الخلل الوظيفي المتعدد الأعضاء أو المراضة المتعددة (أي وجود مرضين مزمنين أو أكثر ، لا علاقة له بالمسببات المرضية والمسببة للأمراض) ، إلى جانب زيادة التعرض لأمراض إضافية عند كبار السن" .

استخدم العلماء قواعد بيانات التعبير الجيني (http://genomics.senescence.info/genes ، بما في ذلك GenAge و AnAge و LongevityMap و CellAge و DrugAge و Digital Aging Atlas) لتحديد الجينات التي يتم تنظيمها أثناء الشيخوخة وطول العمر و الأمراض المتعلقة بالعمر. في الوقت نفسه ، أولوا اهتمامًا خاصًا للعوامل والجزيئات المفرزة الموجودة في السوائل البيولوجية كمؤشرات حيوية محتملة.

في المرحلة الأولى من العمل ، تم تحديد العوامل التي تم التعبير عنها على نطاق واسع وارتبطت بعدة مسارات "علامات مميزة للشيخوخة" ، بالإضافة إلى تلك المستخدمة بالفعل كمؤشرات حيوية في تشخيص الأمراض المرتبطة بالعمر. ثم تم توسيع هذه المجموعة من المؤشرات الحيوية وفقًا لخبرة مؤلفي الدراسة.

تم البحث عن الواصمات الحيوية في ستة اتجاهات ، ستة "علامات الشيخوخة":

1. الالتهاب
2. الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج
3. استتباب الكالسيوم ،
4. التليف
5. NMJ (تقاطع عصبي عضلي) والخلايا العصبية
6. الهيكل الخلوي والهرمونات.

تم تحليل 44 علامة بيولوجية محتملة ، حصل 19 منها على درجة عالية من الأولوية ، وتم تحديد 22 منها كأولوية متوسطة.

ونتيجة لذلك ، حدد الباحثون لوحة علامات حيوية رئيسية وموسعة من ست نقاط.

الالتهاب أصبحت التغييرات العامة في الجهاز المناعي ، والتي تؤثر على كل من الاستجابات المناعية التكيفية والفطرية ، واحدة من أهم "علامات الشيخوخة" ، وكانت العوامل المناعية من بين العلامات الأولى الموصوفة للوهن الشيخفي. ترتبط عملية الشيخوخة ارتباطًا وثيقًا بالزيادة النظامية في الوسطاء المؤيدين للالتهابات من مختلف الطبيعة. يمكن أن تكون هذه الزيادة مرتبطة بشكل مباشر بالتعرض المستمر للعوامل المعدية طوال الحياة ، أو بالتغيرات المرتبطة بالعمر في الميكروبات المعوية.

قد يكون السبب في ذلك هو الخلل الأيضي الذي لوحظ في السمنة ، بالإضافة إلى إفراز المستضدات الناتجة عن موت الخلايا والتراكم اللاحق لحطام الخلية. بشكل عام ، يؤدي الالتهاب إلى التحفيز المزمن للخلايا المناعية ، والذي يترجم إلى التهاب منخفض الدرجة وطويل الأمد ، مما يؤثر على الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية.

بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي الشيخوخة إلى تغييرات ملحوظة في الأنماط الظاهرية ووظائف الخلايا المناعية. بشكل عام ، يعزز هذا النمط الظاهري ، الذي يسمى "المناعة الذاتية" ، تراكم التلف الخلوي والجزيئي في أنسجة الشيخوخة ، ويقوي العديد من الاضطرابات المرتبطة بالعمر (على سبيل المثال ، تصلب الشرايين والسكري وأمراض التنكس العصبي) ، والأهم من ذلك ، يقلل من الاستجابة الفعالة للعدوى والسرطان وتلف الأنسجة الأخرى .

فيما يتعلق بالالتهاب ، تم تحديد المؤشرات الحيوية التالية:

1. مستضد CD14 . هذا هو بروتين سكري يتم التعبير عنه بشكل رئيسي من خلال الوحيدات والبلاعم. كجزء من مركب TLR 4 - CD14 ، فإنه يشارك في الاستجابة المناعية للجسم - ربط السكريات الدهنية البكتيرية.
2. Fractalkin (CX3CL1) . يتم إنتاج Fractalkin أكثر من أي شيء آخر في الخلايا البطانية المنشطة ، وخلايا العضلات الملساء والبلاعم. إنه يعزز هجرة الكريات البيض من مجرى الدم إلى الأنسجة عن طريق زيادة الارتباط بوساطة انتقائية ، مما يؤدي إلى الالتصاق ، وفي النهاية ، هجرة الكريات البيض من خلال الطبقة البطانية. يحتوي CX3CL1 أيضًا على خصائص مضادة للاستماتة.
3. Pentraxin (PTX3) . يعمل Pentraxin كعنصر من عناصر المناعة الفطرية الخلطية ويحثه العديد من السيتوكينات الالتهابية في كريات الدم البيضاء المحيطية والخلايا التغصنية النخاعية.
   
   يتم إفراز البنتراكسين أيضًا عن طريق الخلايا البطانية ، وخلايا العضلات الملساء الوعائية ، والخلايا الليفية والخلايا الشحمية ، مما يعزز تمايز الخلايا الليفية ويلعب دورًا في تكوين الأوعية الدموية وإعادة تشكيل الأنسجة.
4. جزيئات الالتصاق SVCAM / sICAM (جزيء الالتصاق بين الخلايا من النوع 1 ، جزيء الالتصاق البطاني الوعائي من النوع 1). إنهم ينتمون إلى الفصيلة الفائقة من الغلوبولين المناعي. يتم التعبير عن ICAM-1 على الخلايا الظهارية والتغصنية ، الأرومات الليفية ، البلاعم النسيجية ، و VCAM-1 - على البلاعم النسيجية ، والخلايا التغصنية ، الأرومات الليفية العظمية ، الأرومة العضلية الليفية والألياف العضلية.
5. إنترلوكين 6 (IL-6) . وهي واحدة من أهم وسطاء المرحلة الحادة من الالتهاب. يتم التعبير عنه في الأنسجة المختلفة ، بما في ذلك العضلات الهيكلية ، والمثانة ، والمرارة ، والزائدة الدودية ، والمريء ، ونخاع العظام ، والرئتين ، والغدد الكظرية ، والبروستاتا ، والأنسجة الدهنية. يتم إنتاج IL-6 بشكل أساسي في مواقع الالتهاب ويحث على استجابة التهابية النسخية من خلال IL-6RA (IL-6 مستقبلات ألفا).
6. Interferon γ هو بروتين محفز (IP-10) ، وتعيين آخر هو Chemokine 10 CXCL10 CXC. وهو عبارة عن chemokine ناتج عن IFN من الفصيلة الفرعية CXC ويجند لمستقبل CXCR3 ، والذي يتم التعبير عنه بشكل أساسي عن طريق الخلايا الليمفاوية T المنشَّطة والخلايا الليفية.

يؤدي الارتباط بين CXCL10 و CXCR3 إلى هجرة الخلايا التائية ، وتحفيز الخلايا الأحادية والخلايا NK ، وكذلك تعديل تعبير جزيء الالتصاق وتحريض الاستماتة

الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج . تلعب الميتوكوندريا دورًا مركزيًا في إنتاج ATP ، وكذلك في تقليل معدل الأيض الأساسي والأداء البدني. تشمل الخلل المعتمد على العمر في الميتوكوندريا انخفاضًا في معدل نقل الإلكترون ، وزيادة النفاذية فيما يتعلق بـ H + للغشاء الداخلي ، وضعف توليف ATP.

بالإضافة إلى ذلك ، تتراكم طفرات الحمض النووي الميتوكوندريا أثناء الشيخوخة. جميع الخلايا ، وخاصة الخلايا العصبية وخلايا العضلات ، حساسة للغاية لخلل الميتوكوندريا المرتبط بالضرر التأكسدي ، حيث أن كميات كبيرة من ATP ضرورية للحفاظ على العمليات العصبية ووظيفة التقلص.

فيما يتعلق بالخلل في الميتوكوندريا ، تم تحديد المؤشرات الحيوية التالية:

عامل تمايز النمو -15 (عامل تمايز النمو 15 ، GDF15). السيتوكين عديد المظاهر ، وهو بروتين من العائلة الفائقة لتحويل عامل النمو بيتا. تشارك في الاستجابة الالتهابية وتنظيم موت الخلايا المبرمج في حالة حدوث ضرر وأثناء العمليات المرضية المختلفة.
Irizine (مجال فيبرونيكتين من النوع الثالث يحتوي على 5 ، FNDC5). غشاء بروتين ، مقدمة من هرمون الببتيد إيريسين. ينظم بشكل إيجابي التمايز بين الدهون البنية ، ويعزز التكوين الحيوي للميتوكوندريا ، ويحافظ على وظيفة الميتوكوندريا في ظل ظروف نقص الأكسجة ، ويحمي من موت الخلايا المبرمج وله نشاط مضاد للالتهابات.
فيمينتين (VIM) . بروتين يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على سلامة الخلية. تشارك في عمليات الاستماتة.

توازن الكالسيوم .

يلعب الكالسيوم دورًا مهمًا في العديد من العمليات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية ، خارج الخلية وداخل الخلايا. مستويات الكالسيوم الفسيولوجية لها حدود ضيقة إلى حد ما ، وحتى التغييرات الصغيرة يمكن أن تؤدي إلى خلل وظيفي كبير.

يمتص الكالسيوم في الأمعاء ، ويفرز من خلال الكلى وتنظم مستوياته بشكل رئيسي عن طريق هرمونات الغدة الدرقية. يوجد الكالسيوم بشكل رئيسي في العضلات والقلب والعظام. داخل الخلية ، الشبكة الإندوبلازمية (الميتوكوندريا) هي التخزين الرئيسي ، وتحت ظروف استتباب ، توجد تركيزات منخفضة نسبيًا من الكالسيوم في السيتوبلازم.

تعتمد صلاحية الخلية ونشاط عدد كبير من الإنزيمات على الكالسيوم. وبالتالي ، ليس من المستغرب أن ترتبط اضطرابات استتباب الكالسيوم باختلالات الأعضاء والشيخوخة والعديد من الأمراض.

تم تحديد المؤشرات الحيوية التالية هنا:

S100 بروتين ربط الكالسيوم B (S100 بروتين ربط الكالسيوم B ، S100B). ينتمي إلى مجموعة بروتينات ربط الكالسيوم S100 ، ويتم إنتاجه في الخلايا الدبقية ، وبشكل رئيسي الخلايا النجمية ، وكذلك في الخلايا الشحمية. يشارك في إشارات الكالسيوم داخل الخلايا وخارجها. يشارك S100B في تنظيم عدد من العمليات الخلوية ، مثل تقدم دورة الخلية والتمايز.
Regucalcin (Regucalcin ، RGN) . يُعرف أيضًا باسم بروتين الشيخوخة 30 (بروتين الشيخوخة 30 ، SMP30). يعبر عنه في الغالب في الكبد والكلى. يلعب دورًا مهمًا في استتباب الكالسيوم ، ويشارك في الإجهاد التأكسدي الناجم عن الكالسيوم.
Calreticulin (Calreticulin ، CALR) . بروتين متعدد الوظائف يربط أيونات Ca 2+. يعمل في الميتوكوندريا ، على سطح الخلايا المستقبلة وفي الشبكة الإندوبلازمية ، حيث يرتبط ببروتينات مطوية بشكل غير صحيح لمنع تصديرها. له عدد من الوظائف في موت الخلايا المبرمج والاستجابة المناعية.

تليف .

التليف هو عملية تكوين الأنسجة الليفية ، والتي يمكن أن تكون جزءًا من العملية الطبيعية لشفاء الجروح بعد الإصابة. في الوقت نفسه ، يمكن أن تحل الأنسجة الليفية أيضًا بشكل دائم إلى الأنسجة الوظيفية نتيجة الشيخوخة.

ونتيجة لذلك ، تتراكم الأنسجة الليفية في أعضاء مثل القلب والرئتين والكليتين والكبد وتتعارض مع الوظيفة الطبيعية للأعضاء. هذا يؤدي إلى فرط التكاثر وزيادة الالتهاب بسبب وجود خلايا التهابية مختلفة (العدلات والبلاعم).

بالإضافة إلى ذلك ، يتداخل نشاط البروتياز غير المنضبط مع آليات الإصلاح العادية ، وهذا يمكن أن يؤدي إلى زيادة في الأنسجة الليفية. العديد من السيتوكينات ، مثل IL-13 (interleukin 13) و IL-21 (interleukin-21) و TGF-beta و chemokines ، مثل MCP-1 و MIP-1 beta ، متورطون في التليف.

بالإضافة إلى ذلك ، تم تحديد عوامل الأوعية الدموية (على سبيل المثال ، VEGF (عامل نمو بطانة الأوعية الدموية)) ، وعوامل النمو (مثل PDGF (عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية)) ، ومكونات نظام الرينين أنجيوتنسين - الألدوستيرون كمنظمين مهمين للتليف ويتم التحقيق فيها كأهداف محتملة. الأدوية المضادة للألياف.

فيما يتعلق بالتليف ، تم تحديد المؤشرات الحيوية التالية:

1. تحويل عامل النمو بيتا (TGF-beta) . بروتين يتحكم في الانتشار وتمايز الخلايا ووظائف أخرى في معظم الخلايا. يشارك ممثل السيتوكينات في الاستجابة المناعية والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري والعديد من الأمراض الأخرى.
2. مثبط منشط البلازمينوجين 1 (PAI-1 أو Serpine E1). يثبط نشاط منشط البلازمينوجين النسيجي و urokinase ، والذي بدوره ينشط انتقال البلازمينوجين إلى البلازمين ، الذي يكسر الفيبرين الجلطات الدموية. وبالتالي ، يؤثر PAI-1 سلبًا على انحلال الفيبرين ويمنع تفكك جلطات الدم ، مما يزيد من خطر حدوث مضاعفات الأوعية الدموية ، وانصمام الخثرة المختلفة.
3. Urokinase plasminogen activator ( urokinase plasminogen activator، uPA). وهو بروتيني سيري يفرز يحول البلازمينوجين إلى بلازمين. وهو مرتبط وظيفياً بمثبط منشط البلازمينوجين الموصوف أعلاه 1. يتسبب تنشيط البلازمين في سلسلة متحللة للبروتين ، والتي تعتمد ، حسب البيئة الفسيولوجية ، على انحلال الخثرة أو تدهور المصفوفة خارج الخلية. تشارك هذه السلسلة في أمراض الأوعية الدموية وتطور السرطان.
4. Matrilysin ، مصفوفة metalloproteinase-7 (MMP-7) . يتم التعبير عن MMP-7 في مختلف الأعضاء والأنسجة ، بما في ذلك الكبد والرئتين والقلب والغدة الثديية والطحال والدماغ والحبل الشوكي والغدة النخامية. ترتبط وظائف MMP-7 ارتباطًا وثيقًا بعمليات مثل التكون المورفولوجي وتكوُّن الأوعية وإصلاح الأنسجة. يرتبط اختلال تنظيم عملها بالتليف ، وإنتاج السيتوكينات الالتهابية واختلالات الغدد الصماء. تشارك في عدد من الأمراض ، مثل تليف الكبد والتهاب المفاصل الروماتويدي والسرطان.
5. Transglutaminase 2 (TGM2) . وهو العضو الأكثر انتشارًا في عائلة transglutaminase ويتم التعبير عنه بدرجات متفاوتة في جميع أنواع الخلايا تقريبًا. يلعب دورًا تحويليًا في تطوير الجهاز العصبي ، بالإضافة إلى التأثير التنظيمي على موت الخلايا العصبية. تشارك في عمليات الفيزيولوجيا المرضية المختلفة ، مثل التئام الجروح ، نمو الخلايا والبقاء ، موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية.
6. ثرومبوسبيندين -2 (THBS2) . يوجد جزء من عائلة بروتينات الثرومبوسوندين في الأنسجة المختلفة ، مثل الظهارة والبطانة والأنسجة الضامة. ينشط TGF-beta الكامن ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم تكاثر الخلايا واستماتة الخلايا والأوعية الدموية.
7. Angiotensinogen (angiotensinogen ، AGT). يتم إنتاج سلائف الأنجيوتنسين في الكبد ويتم تحويله إلى أنجيوتنسين 1 عن طريق عمل الرينين. تزيد مستويات الأنجيوتنسين عن طريق الكورتيكوستيرويدات البلازمية والإستروجين وهرمون الغدة الدرقية والأنجيوتنسين 2. يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم النظامي ، وتضيق الأوعية ، وتناول المياه واحتباس الصوديوم ، في العمليات المؤيدة للالتهابات ، والخثار ، والبروفوتيك.

أنجيوتنسين 1 و 2

من إعداد أليكسي رزيشيفسكي