الفيزياء ، وليس الأحياء ، تجعل الشيخوخة حتمية

مرحبا يا هبر! أقدم لكم ترجمة مقال الفيزياء يجعل الشيخوخة أمرًا لا مفر منه ، وليس علم الأحياء . نشره بيتر هوفمان .

تضمن الفيزياء الحرارية النانومترية انقراضنا ، بغض النظر عن عدد الأمراض التي نعالجها

إن الدواخل في كل خلية في جسمنا تشبه مدينة مكتظة بالسكان مليئة بالمسارات والمركبات والمكتبات والمصانع ومحطات الطاقة ومزالق القمامة. يمتلك العمال في هذه المدينة آلات البروتين التي تهضم الطعام أو تزيل القمامة أو تصلح الحمض النووي. يتم نقل الأحمال من مكان إلى آخر بمساعدة الآلات الجزيئية تتحرك على ساقين على طول حبال البروتين. بينما تقوم هذه الآلات بعملها ، فإن الآلاف من جزيئات الماء المحيطة تصطدم بها بشكل عشوائي ملايين المرات في الثانية. هذه ظاهرة يسميها الفيزيائيون بشكل ملطف "الحركة الحرارية" ، وهي أكثر ملاءمة لتسمية الفوضى الحرارية الوحشية.



من المحير كيف يمكن لهذه الآلات الجزيئية أن تؤدي عملها بشكل جيد في ظل هذه الظروف التي لا تطاق. جزء من الإجابة هو أن آلات البروتين في الخلايا ، مثل السقاطة الصغيرة ، تحول طاقة قصف جزيئات الماء بشكل عشوائي إلى حركة اتجاهية تجعل الخلايا تعمل. تحويل الفوضى إلى النظام.

قبل أربع سنوات ، نشرت كتابًا بعنوان The Ratchet of Life ، يشرح كيف تقوم الآلات الجزيئية بإنشاء النظام في خلايانا. كانت مهمتي الرئيسية هي إظهار كيف تتجنب الحياة الانزلاق في الفوضى. لدهشتي الكبيرة ، بعد وقت قصير من نشر الكتاب ، اتصل بي باحثون يدرسون الشيخوخة البيولوجية. في البداية لم أر الارتباط بين موضوع الكتاب والشيخوخة ، لأنني لم أكن أعرف شيئًا عنه إلا أنني عرفت من ملاحظة شيخوخة جسدي.

ثم ، من فهم الدور المهم للفوضى الحرارية في تشغيل الآلات الجزيئية ، نشأت البصيرة ، وشجعت الباحثين في الشيخوخة على التفكير فيها باعتبارها القوة الدافعة للشيخوخة. يمكن أن تكون الحركة الحرارية مفيدة على المدى القصير ، مثل محرك الآلات الجزيئية ، ولكن هل يمكن أن تكون ضارة على المدى الطويل؟ في الواقع ، في غياب الاستهلاك الخارجي للطاقة ، تميل الحركة الحرارية العشوائية إلى تدمير النظام.

تم وصف هذا الاتجاه في القانون الثاني للديناميكا الحرارية ، الذي ينص على أن كل شيء يتقدم في السن ويتداعى: المباني والطرق تتداعى ؛ صدأ السفن والقضبان. يتم غسل الجبال في البحر. الهياكل الجامدة عاجزة ضد القوة التدميرية للحركة الحرارية. لكن الحياة مختلفة: آلات البروتين تقوم بإصلاح وتجديد الخلايا باستمرار.

هذا هو معنى معارضة الحياة كشكل بيولوجي للفيزياء ، في معركة الموت. فلماذا تموت الكائنات الحية؟ هل الشيخوخة هي الانتصار النهائي للفيزياء على علم الأحياء؟ أم أن الشيخوخة جزء من علم الأحياء نفسه؟

إذا كنت تبحث عن وثيقة تأسيسية للمستوى الحالي من البحث عن الشيخوخة ، فقد تكون "مشكلة البيولوجيا التي لم يتم حلها" بقلم السير بيتر ميدوار . Medawar ، الحائز على جائزة نوبل في علم الأحياء ، وكذلك المؤلف البارع وأحيانًا السام للمقالات والكتب. في كتابه ، قدم ميدوار تفسرين متعارضين للشيخوخة: من ناحية ، "الشيخوخة الخلقية" ، أو الشيخوخة كضرورة بيولوجية ، من ناحية أخرى ، نظرية "البلى" ، الشيخوخة بسبب "تراكم آثار الإجهاد المستمر". الأول هو علم الأحياء ، والثاني هو الفيزياء. يعني الشيخوخة الخلقية أن الشيخوخة والموت هي منتجات تطورية مصممة لإفساح المجال أمام الأجيال الجديدة.

تشير فكرة الشيخوخة الخلقية إلى أنه توجد فينا ساعة رئيسية تحسب وقت حياتنا. هذه الساعات متاحة بالفعل. الأكثر شهرة هي التيلوميرات - قطع صغيرة من الحمض النووي تقصر في كل مرة تنقسم فيها خلية. نتائج دراسة التيلوميرات متناقضة ؛ ليس من الواضح ما إذا كان تقصير التيلوميرات هو سبب أو نتيجة الشيخوخة. لا يتم تقليل التيلوميرات بقيمة ثابتة. هناك حد أدنى للقيمة يقع على كل انقسام الخلية ، وتقصير أسرع في حالة تلف الخلية بأي شكل من الأشكال. يعتقد العديد من الباحثين أن تقصير التيلومير هو علامة على الشيخوخة أكثر من كونه سببًا.

تتناقض الحياة بين علم الأحياء والفيزياء في معركة مميتة

المدور نفسه دعا إلى نظرية "البلى" - وجهة نظر الفيزياء بشأن الشيخوخة. وذكر أنه ، أولاً ، من الصعب شرح كيف يمكن للانتقاء الطبيعي أن يتصرف في سن الشيخوخة ، عندما يتوقف الناس عن إنتاج النسل ، ويرتبط الانتقاء الطبيعي بوتيرة التكاثر. ثانياً ، ليست هناك حاجة لقتل المسنين عمداً لتقليل عددهم. فرصة يمكن أن تفعل ذلك بنفسك.

قال مدور أنه لا حاجة إلى ساعة بيولوجية للشيخوخة. لتوضيح السبب ، أعطى مثالًا ليس من علم الأحياء: أنابيب الاختبار في المختبر. افترض أحيانًا أن الأنابيب تتكسر بشكل عشوائي ويتم التخلص منها. لضمان إمدادات ثابتة من الأنابيب ، يتم شراء أنابيب جديدة كل أسبوع. كم عدد الأنابيب القديمة والجديدة في غضون بضعة أشهر؟ إذا افترضنا أن احتمال الفشل العرضي لا يعتمد على العمر (افتراض معقول) ، وقمنا ببناء رسم بياني لعدد الأنابيب اعتمادًا على عمر كل أنبوب ، نحصل على منحنى أسي هابط يشبه شريحة الأطفال. الموت بدون شيخوخة. المحاكاة الحاسوبية لمنحنى البقاء للأنابيب المكسورة عشوائيًا وتقريبها الأسي (باللون الأحمر). المحور الرأسي هو عدد الأنابيب في كل فئة عمرية ، والمحور الأفقي هو عمر الأنابيب بالأسابيع.

على الرغم من أن الأنابيب لا تتقدم في العمر (الأنابيب القديمة لا تنكسر بسهولة أكثر من الأنابيب الجديدة) ، فإن الاحتمال المستمر للكسر يقلل بشكل كبير من عدد الأنابيب القديمة. افترض أن الأشخاص ، مثل أنابيب الاختبار ، من المرجح أن يموتوا في أي عمر. ثم سيكون عدد المسنين صغيرا أيضا. الاحتمال سيفي بالغرض.

تكمن المشكلة في أن منحنيات البقاء التي تم إنشاؤها للبشر ليست مثل منحنيات بقاء أنابيب مدور. تكاد تكون أفقية في البداية ، مع خسارة صغيرة في سن مبكرة (باستثناء حديثي الولادة). ثم ، بدءًا من سن معينة ، يبدأ المنحنى في الانخفاض بشكل حاد. للحصول على مثل هذا المنحنى ، يجب إضافة افتراض آخر إلى نموذج الأنابيب Medavar: بمرور الوقت ، يجب أن تتراكم الأنابيب تشققات صغيرة تزيد من احتمال كسرها. وبعبارة أخرى ، يجب أن يكبروا في السن. إذا زاد احتمال الانهيار بشكل كبير ، نحصل على منحنى موصوف في قانون Gompertz-Meikheim . يصف هذا القانون منحنى بقاء الإنسان بشكل جيد. كما هو الحال مع أنابيب الاختبار ، يشتمل القانون على احتمالية فشل ثابتة ومتزايدة. بالنسبة للناس ، لوحظ النمو الأسي عندما يبدأ احتمال الوفاة يتضاعف كل سبع سنوات ، بعد بلوغه 30 عامًا.

ما سبب هذا النمو المتسارع؟ الحركة الحرارية ليست المصدر الوحيد للضرر في خلايانا. بعض العمليات المنتظمة ، وخاصة التمثيل الغذائي في الميتوكوندريا ، ليست مثالية ، وتميل إلى إنتاج الجذور الحرة - مركبات شديدة التفاعل يمكن أن تتلف الحمض النووي . يخلق الضجيج الحراري وتشكيل الجذور الحرة معًا خطرًا خلفيًا بتلف الخلايا. عادة ما يتم استعادة الضرر ، إذا لم يكن من الممكن استعادة الخلية ، فإنها تبدأ عملية الانتحار - موت الخلايا المبرمج ، واستبدالها بالخلايا الجذعية.

القضاء على السرطان أو الزهايمر سيحسن الحياة ، لكنه لن يجعلنا خالدين أو حتى يسمح لنا بالعيش لفترة أطول

ومع ذلك ، يتراكم الضرر بمرور الوقت. لا يمكن استعادة الحمض النووي إلا عند وجود نسخة سليمة لنسخها. تدور البروتينات التالفة وتبدأ في الالتصاق معًا ، لتشكيل الركام . يتم تعطيل الدفاع الخلوي واستماتة الخلايا الجذعية. تبدأ "خلايا الشيخوخة" تتراكم في الأعضاء ، مما يؤدي إلى الالتهاب . لا يتم تنشيط الخلايا الجذعية ، أو يتم استنفادها. تتلف الميتوكوندريا عن طريق تقليل إمدادات الطاقة اللازمة لعمل الآلات الجزيئية لإصلاح الحمض النووي. هذه دائرة مفرغة ، والتي تسمى في اللغة الفنية حلقة ردود فعل إيجابية. رياضيا ، يؤدي وجود ردود فعل إيجابية إلى زيادة هائلة في المخاطر ، والتي يمكن أن تفسر شكل منحنى بقاء الإنسان.

هناك العديد من التفسيرات للشيخوخة في الأدبيات العلمية: تجميع البروتينات ، تلف الحمض النووي ، الالتهاب ، التيلوميرات. ولكن هذه تفاعلات بيولوجية للسبب الجذري ، وهو تراكم الضرر نتيجة التدهور الحراري والكيميائي. من أجل إثبات أن التأثيرات الحرارية تسبب الشيخوخة ، من الضروري مراقبة الأشخاص ذوي درجات الحرارة الداخلية المختلفة. هذا غير ممكن ، ولكن هناك كائنات حية يمكن أن تتعرض لدرجات حرارة مختلفة دون عواقب فورية. في مقالة حديثة في الطبيعة ، أجرى فريق في كلية الطب بجامعة هارفارد دراسة حول اعتماد درجة الحرارة على الشيخوخة في دودة C. ايليجانس ، وهي نوع بسيط ومدروس جيدًا. ووجدوا أن شكل منحنى البقاء يبقى دون تغيير تقريبًا ، ولكنه يمتد أو ينكمش اعتمادًا على التغيرات في درجة الحرارة. الأفراد الذين يعيشون في درجات حرارة منخفضة لديهم منحنيات بقاء أطول ، في حين أن الديدان التي تعيش في درجات حرارة أعلى لها عمر أقصر.

علاوة على ذلك ، فإن معامل تمدد منحنى البقاء يعتمد على درجة الحرارة وفقًا لمخطط مألوف لكل عالم: نفس الاعتماد على معدل تمزق الروابط الكيميائية على درجة حرارة الحركة الحرارية.

رأيت علاقة محتملة بين قطع العلاقات والشيخوخة ، حتى في مختبري. عندما واجهت قانون Gompertz-Meikheim لأول مرة ، بدا الأمر غريبًا بالنسبة لي. في المختبر ، باستخدام مجهر القوة الذرية ، ندرس احتمال الحفاظ على الروابط الجزيئية الفردية. يسمح لك هذا المجهر بقياس القوى الضعيفة التي تعمل بين جزيئين. في تجربة نموذجية ، نعلق بروتينًا واحدًا بسطح مسطح والآخر بنهاية زنبرك صغير. دع البروتينين يرتبطان ببعضهما البعض ، ثم اسحب الزنبرك ببطء لتطبيق القوة على الجزيئات. في النهاية ، تنكسر الرابطة بين الجزيئين ، ونقيس القوة المطبقة على ذلك.

هذه عملية عشوائية مرتبطة بالحركة الحرارية ، في كل مرة قوة كسر مختلفة. لكن الرسم البياني لاعتماد احتمالية الحفاظ على الاتصال على حجم القوة المطبقة يبدو مثل الرسم البياني لبقاء الشخص مع تقدم العمر. هناك تشابه كبير بشكل خاص مع نتائج C. ايليجانس ، والتي تشير إلى وجود صلة محتملة بين كسر الروابط بين البروتينات والشيخوخة ، وكذلك بين الشيخوخة وحركة الحرارة. الموت الكلي. اليسار: رسم بياني للبقاء على قيد الحياة للإنسان تقريبًا بواسطة قانون Gompertz - Meikheim. على اليمين: رسم بياني لحفظ الروابط البروتينية المفردة اعتمادًا على القوة المطبقة. رياضيا ، شكل المنحنيين متطابق.

يناقش مجتمع أبحاث الشيخوخة الشيخوخة بنشاط ما إذا كان يجب تصنيف الشيخوخة كمرض. يرغب العديد من الباحثين الذين يدرسون أمراضًا معينة أو أنظمة خلوية أو مكونات جزيئية في ارتداء موضوعهم المفضل في عباءة سبب الشيخوخة. لكن العدد الهائل من الأسباب المطروحة يدحض هذا الاحتمال. أشار ليونارد هايفليك ، مكتشف شيخوخة الخلايا ، في مقالته الاستفزازية ، "الشيخوخة البيولوجية لم تعد مشكلة لم يتم حلها" ، أن "القاسم المشترك الذي يكمن وراء جميع نظريات الشيخوخة الحديثة هو التغيير في البنية الجزيئية ، وبالتالي الوظيفة". السبب النهائي ، وفقًا لهيفليك ، "هو فقدان متزايد للدقة الجزيئية أو زيادة في التشوهات الجزيئية." سيحدث فقدان الدقة وزيادة الانتهاكات ، بطبيعتها ، بشكل عشوائي ، وبالتالي بشكل مختلف لأشخاص مختلفين. لكن السبب الرئيسي لا يزال هو نفسه.

إذا كان هذا التفسير للبيانات صحيحًا ، فإن الشيخوخة هي عملية طبيعية يمكن اختزالها إلى الفيزياء الحرارية النانوية بدلاً من المرض. حتى خمسينيات القرن الماضي ، ارتبطت النجاحات الكبيرة في زيادة متوسط ​​العمر المتوقع للإنسان تقريبًا تقريبًا بالقضاء على الأمراض المعدية ، وهو عامل خطر مستمر لا يعتمد بشكل خاص على العمر. ونتيجة لذلك ، زاد متوسط ​​العمر المتوقع بشكل حاد (متوسط ​​العمر في وقت الوفاة) ، ولكن لم يتغير الحد الأقصى لعمر الإنسان. إن المخاطر المتزايدة باطراد تتجاوز في نهاية المطاف أي انخفاض في المخاطر المستمرة. من المفيد التعامل مع المخاطر المستمرة ، ولكن إلى حد ما: الخطر المستمر بيئي (الحوادث والأمراض المعدية) ، ومعظم المخاطر المتزايدة بشكل كبير مرتبطة بالبلى الداخلي. إن القضاء على السرطان أو الزهايمر سيحسن حياتنا ، لكن هذا لن يجعلنا خالدين أو حتى يسمح لنا بالعيش لفترة أطول.

هذا لا يعني أننا لا نستطيع فعل أي شيء. هناك حاجة إلى مزيد من البحث حول التغيرات الجزيئية المحددة أثناء الشيخوخة. هذا يمكن أن يوضح لنا ما إذا كانت هناك مكونات جزيئية رئيسية يتم كسرها أولاً ، وما إذا كانت هذه الانتهاكات تؤدي إلى سلسلة لاحقة من الفشل. إذا كانت هذه المكونات الرئيسية متاحة ، فسوف يكون لدينا أهداف واضحة للتدخلات والتعافي ، ربما من خلال تقنية النانو أو أبحاث الخلايا الجذعية أو تحرير الجينات. إنه يستحق المحاولة. لكن يجب أن نفهم بوضوح: لن نتغلب أبدًا على قوانين الفيزياء.