مكافحة الشيخوخة: Senolytics وعلاج استبدال الخلايا الجذعية

سنحاول في هذه المقالة النظر في آليتين للشيخوخة وطرق علاجهما: الخلايا الخبيثة (وتسمى أيضًا البالية) وتدميرها ، وكذلك الخلايا الجذعية واستعادتها وتجديدها. ربما تكون المعركة ضد الخلايا البالية وزيادة تجمع الخلايا الجذعية من الأساليب المتكاملة التي يمكن أن تعطي نتيجة تراكمية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مثل هذه العلاجات هي الآن في طليعة الأبحاث ، وبعضها يستخدم بالفعل في المستشفيات ، وسيبدأ معظمها في الممارسة في السنوات القادمة.

Senolitics - قتلة الخلية البالية

في مراجعة سابقة ، تحدثنا بالتفصيل عن الخلايا الخبيثة وكيف اكتشف العلماء هذه الخلايا الميتة. ولكن باختصار ، تنشأ هذه الخلايا بعد التلف ، في حالة عدم قدرة الخلية على التئام الضرر ، وفي نفس الوقت لم تتمكن من بدء عملية موت الخلايا المبرمج وتدمير نفسها.

لا يمكن أن تنقسم الخلية البطيئة ، وتؤدي وظائفها بشكل سيء ، والشيء الأكثر غير سارة هو أنها تطلق مواد إشارة تساعد الخلايا المحيطة على أن تصبح متدهورة أيضًا. حتى الآن ، يعتبر أفضل طريقة لعرقلة آلية الشيخوخة هذه هي قتل الخلايا الخبيثة ، لأنه حتى في الجسم القديم هناك القليل منها ، ولن يتم فقد أي وظائف مهمة. لإزالة مثل هذه الخلايا ، تم تطوير مستحضرات خاصة تسمى "Senolytics" (من الشيخوخة - المتهالكة والكلية - المدمرة).

وضعت بداية هذه الدراسات في عام 2011. ثم أجرى جيمس كيركلاند وزملاؤه تجربة مذهلة التعقيد والأناقة. طوروا مجموعة من الفئران المعدلة وراثيا المعدلة خصيصا INK-ATTAC (موت الخلايا المبرمج المرتبط بالحبر من خلال التنشيط المستهدف لـ Caspase).

كانت خلايا هذه القوارض عرضة لموت الخلايا المبرمج ، وانتحار الخلايا المرتبطة ببروتين P16 Ink4a والتفعيل المستهدف لكاسباز. يظهر البروتين p16 Ink4a نشاطه على وجه التحديد في الخلايا البالية ، مما يحول دون قدرة الخلايا على الانقسام. وبالتالي ، فإن موت الخلايا المبرمج كان له تأثير "تحلل" مستهدف ، دون التأثير على الخلايا الطبيعية. حدث تفعيل caspase بدء موت الخلايا المبرمج بعد إعطاء الدواء الخاص AP20187 إلى الفئران.

أظهرت نتائج هذه الدراسات أن إزالة الخلايا المتخلفة من الجسم تسبب في تأخير تطور الأمراض المرتبطة بالعمر: " في الأنسجة الدهنية والعضلات الهيكلية وخلايا العين التي يعزز فيها p16 Ink4a اكتساب الأمراض المرتبطة بالعمر ، وإزالة p16 (Ink4a) - تتسبب الخلايا المعجّلة في تأخير ظهور العمليات المرضية. بالإضافة إلى ذلك ، أدى التأخير في نهاية الحياة إلى إضعاف تقدم الاضطرابات المرتبطة بالعمر. تشير هذه البيانات إلى أن شيخوخة الخلايا مرتبطة بشكل مرضي بالأمراض المرتبطة بالعمر وأن إزالة خلايا الشيخوخة يمكن أن تمنع أو تبطئ من خلل الأنسجة وتطيل الصحة. "


جيمس كيركلاند دكتوراه في الطب

بعد ذلك ، أصبح جيمس كيركلاند قائدًا حقيقيًا في دراسة علم السياسة ، وفي الواقع احتكر هذا المجال من البحوث للسنوات الخمس المقبلة ، حيث نشر باستمرار في أفضل المجلات في العالم جميع الجزيئات الجديدة ذات النشاط التحلل.

في عام 2014 ، وصف العلماء إحدى الآليات التي تنظم شيخوخة الخلايا ويمكن استخدامها في علاج الشيخوخة. كان محور عملهم هو بروتين DBC1 (المحذوف في سرطان الثدي 1) ، الذي ينظم العديد من البروتينات النووية ، بما في ذلك الجين المعروف عن منظم الشيخوخة SIRT1. يغير النشاط في الأنسجة المختلفة: مع انخفاض في تعبير DBC1 ، يزيد نشاط SIRT1 والعكس صحيح. من المعروف أن اتباع نظام غذائي يحتوي على نسبة عالية من الدهون يعزز التعبير عن DBC1 ، مما يقلل من تعبير SIRT1 في الكبد ويؤدي إلى إلتهاب الكبد الدهني.

بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن بروتينات SIRT1 يمكن أن تمنع شيخوخة الخلايا. وأظهرت Preadipocytes من الفئران بالضربة القاضية DBC1 بعد 12 أسبوعا من اتباع نظام غذائي عالي الدهون علامات أقل من شيخوخة الخلايا . كان لديهم مستويات أقل من p16 Ink4a متورطة في إيقاف الدورة ، وكذلك علامات النمط الظاهري المفرز للشيخوخة (SASP): MCP-1 ، TNF-α ، و IL-6. هذه المواد ليست سوى نفس مجموعة الجزيئات الضارة التي تسبب شيخوخة جميع الخلايا القريبة.

بالإضافة إلى ذلك ، تم اكتشاف كمية أصغر من γ-H2AX ، وهي علامة معروفة لتلف الحمض النووي ، في خلايا preadipocytes.


آلية تفاعل الجينات DBC1 و SIRT1 ، وما العلاج الذي يهدف إليه

في عام 2017 ، نشر مقال لعلماء جامعة هارفارد في أفضل مجلة علمية Science يصف طريقة لتثبيط DBC1 عن طريق إعطاء الفئران نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN). بالإضافة إلى ذلك ، وجد أن قمع DBC1 له تأثير مفيد أيضًا على تنشيط نظام إصلاح الحمض النووي بعد التلف. بالمناسبة ، في شكله الطبيعي ، يوجد إنزيم NMN ، الذي كان يدار على الفئران ، في البروكلي.

من المهم أن نفهم أنه في بعض الحالات ، يمكن أن يؤدي نقل الخلية إلى حالة الانحلال ، التي تصنع بروتين DBC1 ، إلى منع الخلية من الانحطاط إلى ورم. لذلك ، واصل العلماء التأكيد على التركيز الرئيسي للبحث على قمع البروتين p16 (Ink4a).

كان لقتل الخلايا مع هذه العلامة التي تم اكتشاف أول دواء للخلايا. كان مزيجًا من مادتين: dasatinib ، عامل مضاد للأورام مع عمل مستهدف ، و quercetin ، وهو فلافونويد له خصائص مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات.

خلال الدراسة ، اختبر العلماء 46 عقارًا محتملًا يهدف إلى تنشيط انتحار الخلايا ، موت الخلايا المبرمج ، في خلايا الشيخوخة. نتيجة لذلك ، أظهر dasatinib و quercetin أفضل نتيجة.

كيرسيتين و dasatinib

في البداية ، تم إعطاء مزيج من هذه الأدوية (dasatinib 5 ملغ / كغ وكيرسيتين 50 ملغ / كغ) عن طريق الفم للفئران القديمة (24 شهرا).

بعد 5 أيام في الخلايا المسببة للخلايا والخلايا البطانية ، كان هناك انخفاض في مستويات علامات شيخوخة الخلايا - شكل خاص من بيتا جالاكتوزيداز (SA-βgal) و مرنا الجين p16. بالإضافة إلى ذلك ، في الفئران القديمة كان هناك تحسن في وظائف القلب والأوعية الدموية والبدنية.

ثم اختبر العلماء آثار dasatinib و quercetin على نموذج الماوس من الشيخوخة المتسارعة. أدى إدخال التحلل إلى هذه الفئران إلى انخفاض في التعبير عن علامات الشيخوخة في العديد من الأنسجة ، ولوحظ انخفاض وضعف علامات الشيخوخة بشكل عام: انحناء العمود الفقري ، ورعاش ، سلس البول ، ضعف المشية ، شلل في أطرافه الخلفية ، وما إلى ذلك.

كما قام داساتينيب وكيرسيتين بإزالة الخلايا المتخلفة من الأنسجة المشعة بالإشعاع.



جميع البيانات التي تم الحصول عليها سمحت لنا أن نذكر أنه "يمكن استخدام Senolitics في المستقبل للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية والوهن الخرف ، وكذلك لتأخر الشفاء أو الخلل الوظيفي بعد العلاج الكيميائي أو الإشعاع ، واضطرابات التنكس العصبي ، وهشاشة العظام ، وهشاشة العظام ، وأمراض أخرى من العظام والمفاصل وأمراض ضارة المتعلقة بالشيخوخة الزمنية "

أكدت الدراسات اللاحقة وتوسعت النتائج على الخواص الخلالية لل dasatinib و quercetin. حسنت معالجة القوارض مع الداساتينيب والكورسيستين جزء طرد القلب وزيادة تفاعل الأوعية الدموية لدى الفئران القديمة بعد دورة علاج لمدة 3 أيام. قللت إدارتها أيضًا من تكلس الأوعية الدموية وحالة الأوعية الدموية المحسّنة في نظام غذائي عالي الكوليسترول والدهون.

قام داساتينيب وكيرستين بتحسين وظائف الرئة والتليف الرئوي المنخفض في نموذج فأر من التليف الرئوي مجهول السبب ، وتقلص دهني الكبد الناتج عن اتباع نظام غذائي عالي الدهون وانخفاض هشاشة العظام في الفئران القديمة.

في نموذج الفأر لمتلازمة بروجيرويد البشرية ، قلل الداساتينيب والكويرسيتين من هشاشة العظام وهشاشة العظام وفقدان الغليكوزامينوجليكان في أقراص الفقرية والفقار.

في الآونة الأخيرة ، في يناير من هذا العام ، تم نشر نتائج أول دراسة تجريبية مفتوحة عن Senolytics في البشر. مزيج من dasatinib و quercetin تحسين الأداء البدني في كبار السن مع التليف الرئوي مجهول السبب.

Navitoklaks

في عام 2016 ، قدم كيركلاند وزملاؤه دواء محلول آخر محتمل ، وهو Navitoclax (ABT263). Navitolax هو مثبط لبروتينات عائلة Bcl-2 ، التي تشارك في تنظيم موت الخلايا المبرمج ، وتخضع لتجارب سريرية كدواء مضاد للأورام. اتضح أن نافيتولاكس ، قمع نشاط البروتينات Bcl ، حفز موت الخلايا المبرمج في بعض الخلايا القديمة. كان بمثابة تحلل الخلايا على الخلايا البطانية الوريدية البشرية (HUVEC) ، على الخلايا الليفية الرئوية البشرية (IMR90) والخلايا الليفية الفأرية الجنينية (MEF) ، ولكنها لم تمارس أي تأثير على الانحلال الخيطي البشري.

في نفس العام ، وصفت مجموعة أخرى من العلماء تأثير نافيتولاكس في تجارب الشيخوخة الطبيعية والمعرضة للتعرض الإشعاعي للقوارض. الإدارة عن طريق الفم من navitolax الفئران المشع والشيخوخة إزالة الخلايا الشيخوخة على نحو فعال ، بما في ذلك الخلايا الجذعية نخاع العظم المكونة للدم والخلايا الجذعية العضلات. توصل الباحثون إلى الاستنتاج التالي من دراستهم: " تظهر نتائجنا أن التنقية الانتقائية للخلايا الشيخوخة باستخدام عامل دوائي مفيد جزئيًا بسبب تجديد الخلايا الجذعية القديمة في الأنسجة المختلفة. وبالتالي ، يمكن أن تمثل الأدوية المهدئة طبقة جديدة من العوامل المضادة للشيخوخة وتخفف من آثار الإشعاع . "

في عام 2017 ، تم إظهار قدرة نافيتولاكس على التأثير على تطور التليف. إزالة Navitolax myofibroblasts مقاومة موت الخلايا المبرمج التي شاركت في تشكيل التليف في نموذج الفأر من تصلب الجلد (مرض المناعة الذاتية تتميز بالتليف المتعدد الأعضاء).

توكوترينول

أيضًا ، خلال السنوات الثلاث الماضية ، تم وصف التأثير الخلالي لتوكوترينول ، وهي مواد كيميائية من عائلة فيتامين هـ ، بالتفصيل ، ولفترة طويلة ، كان توكوترينول في ظل مواد كيميائية أخرى من نفس العائلة ، توكوفيرولس ، وبدأت دراستهم النشطة مؤخرًا. كما اتضح ، توكوترينول لديها إمكانات كبيرة في مكافحة مختلف الأمراض والشيخوخة. وقد أعلنوا النشاط المضاد للأكسدة والنشاط العصبي.

وقد أظهرت قدرتها على ممارسة تأثير وقائي على الخلايا العصبية وتخفيف أعراض مرض الشلل الرعاش. أيضا ، يمكن أن يساعد توكوترينول في منع فقدان العظام المرتبطة بهشاشة العظام وحدوث تقرحات في المعدة والتهاب المعدة بسبب الإجهاد. بالإضافة إلى ذلك ، كان لتوكوترينول تأثير وقائي على تطور أمراض القلب والأوعية الدموية وكان له خصائص مضادة للأورام ، وحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية.

هذه هي آخر خصائصها ، وهي تحريض موت الخلايا المبرمج ، وسمح للعلماء أن ينظروا إلى توكوترينول كمحولات سينولية محتملة. لهذا الغرض ، تم إجراء عدد من الدراسات التي أظهرت فعاليتها في التحلل . بناءً على ما تقدم ، لا يبدو من قبيل الصدفة أنه في عنوان إحدى المقالات العلمية ، تم تصنيف توكوترينول على أنه "فيتامين القرن الحادي والعشرين" يتمتع بقدرات سريرية كبيرة.

ربما لن يكون هناك مبالغة كبيرة في القول إن توكوترينول لديها واحدة من أهم الإمكانات كعوامل تحلل.

فئة أخرى من التحاليل التي وجدها جيمس كيركلاند وزملاؤه هي مثبط البروتين Hsp90 (بروتين الصدمة الحرارية 90). ينتمي Hsp90 إلى عائلة بروتين الصدمة الحرارية. يؤدون وظيفة المرافقات في الجسم (من الفرنسية. Shaperon - مربية) ، والمشاركة في طي (للطي في الهيكل الصحيح) ، وتدهور واستقرار البروتين ، وتصحيح الأخطاء في بنية البروتين.

ولكن ، كما يحدث غالبًا ، يلعب Hsp90 دورًا مزدوجًا في الجسم: مفيدًا وليس كبيرًا. بالإضافة إلى حماية البروتينات الحيوية ، يدعم Hsp90 البروتينات المشاركة في التسرطن - فهو يستقر على العديد من العوامل المسرطنة غير المستقرة ، مثل الطفرات EGFR ، BRAF و HER2 ، وكذلك بعض العوامل المضادة لموت الخلايا المبرمج ، مما يمنع إزالة الخلايا "التالفة".

وجد Cyrland وزملاؤه أن مثبطات (مثل مثبطات النشاط) لبروتين Hsp90 (geldanamycin ، tanespimycin ، 17-DMAG ، وما إلى ذلك) لها أيضًا خصائص تحلل. تضمنت الآلية التي قام بها مثبطات Hsp90 إزالة الخلايا القديمة التعرض للشكل المنشط لبروتين كينيز AKT ، الذي يكبح موت الخلايا المبرمج من خلال التأثير على MTOR ، NF-kB ، Foxo3a ، وغيرها من مسارات الإشارات في الخلايا السرطانية والقديمة.

إدخال الفئران المعدلة وراثيا مع تسارع الشيخوخة من مثبطات Hsp90 ، 17-DMAG ، خففت وتأخر ظهور العديد من الأعراض المرتبطة بالعمر: الحداب ، خلل التوتر العضلي ، الارتعاش ، المعطف الرديء ، الترنح ، اضطراب المشية ، إلخ. وفقًا لمؤلفي الدراسة ، نتائجهم تبين أن بروتين HSP90 هو هدف جزيئي صالح لقتل الخلايا الخبيثة .

وأخيرًا ، أحد آخر الاكتشافات على "الجبهة السنولية" هو Fisetin Senolitic ، الذي قدمه في شهر سبتمبر من هذا العام نفس كيركلاند وفريقه. Fisetin هو فلافونويد مشهور يوجد في العديد من الخضروات والفواكه والتوت (الخيار ، الفراولة ، البرسيمون ، العنب ، البصل ، إلخ).

كان الهدف من هذه الدراسة ، وفقا للمؤلفين ، هو تحديد فلافونويد آخر بخصائص تحلل أقوى من كيرسيتين. تم تحليل ما مجموعه 10 فلافونويد. في الخلايا الليفية الجنينية الفأرية الجنينية وفي الخلايا الليفية البشرية ، يخفض fisetin بشكل أكثر فعالية مستويات علامات شيخوخة الخلايا. ثم تم فحصه في الحيوانات.

في نموذج الفأر progeroid ، قللت إدارة fisetin بشكل ملحوظ من التعبير عن علامات شيخوخة الخلايا في جميع الأنسجة. كان هناك أيضًا انخفاض في التعبير عن عوامل p16 Ink4a و p21 Cip1 و SASP في خلايا CD3 + T الدم المحيطي ، وهو نوع من الخلايا يظهر زيادة مطردة في تعبير p16 ​​INK4a لدى كبار السن. بالإضافة إلى ذلك ، خفض الفيتين من الإجهاد التأكسدي في الكبد من خلال العمل كمضاد للأكسدة وزيادة مستويات مضادات الأكسدة الأخرى ، الجلوتاثيون داخل الخلايا.

في الفئران القديمة التي عادة ما تتقدم في العمر ، قام الفيتين أيضًا بتخفيض علامات شيخوخة الخلايا ، ولكن الأهم من ذلك أنه تسبب في زيادة عمر القوارض. إن مؤلفي العمل متحمسون للغاية لاكتشافهم: "تظهر نتائجنا أن fisetin يستهدف عدة أنواع من خلايا الشيخوخة في الجسم وليس كلها. بالإضافة إلى ذلك ، بتقليل النسبة المئوية لخلايا الشيخوخة ، يقلل فيسين التعبير عن علامات الشيخوخة في العديد من الأجهزة. هذا يؤدي إلى تحسن في توازن الأنسجة وانخفاض في الأمراض المرتبطة بالعمر متعددة ، وهو ما يتسق مع التأثير على عملية الشيخوخة الأساسية.

يمكن لحقيقة أن إنزيم fisetin خفض نسبة خلايا الشيخوخة T و NK أن يساعد في تعزيز التأثيرات الإيجابية لـ fisetin ، لأن الخلايا المناعية الصحية مهمة لتطهير الخلايا الشيخوخة. وبالمثل ، يقلل الفيتين من علامات الالتهاب والإجهاد التأكسدي. " بالنظر إلى أن الفيتين هو منتج طبيعي موجود في الأطعمة ، ولأنه لم يكن هناك أي آثار جانبية ضارة ، فإن مؤلفي الدراسة يشيرون إلى أنه يمكن قريبًا استخدام الفيتين في علاج الأشخاص .

وفي الآونة الأخيرة ، في نوفمبر من هذا العام ، قدم علماء بريطانيون اثنين من كبار السن المحتملة: المضادات الحيوية روكسيثروميسين وأزيثروميسين ، والتي تهدف إلى الشيخوخة الخلايا الليفية البشرية.

في ضوء ما تقدم ، يبدو من المنطقي تمامًا أن تؤدي إزالة الخلايا الشيخوخة من قبل كبار السن في سن الشيخوخة إلى تحسين الصحة وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع. كما أوضحت التجارب التي أجريت على قوارض INK-ATTAC المعدلة (التي ذكرناها في البداية) ، فإن تطهير الجسم لبعض الخلايا القديمة عن طريق إعطاء الدواء المنشط لـ AP20187 قد زاد من عمر الفئران بنسبة 17-35 ٪ مقارنة مع مجموعة التحكم. تم تسجيل انخفاض في علامات شيخوخة الخلايا في عدة أنسجة مرة واحدة: في الرئتين والقلب والكلى والعضلات الهيكلية والطحال. بالإضافة إلى ذلك ، كانت وظيفة القلب والكلى والعينين طبيعية في القوارض ، كما تم إبطاء النشاط البدني الجيد وتطور الأورام.

الخلايا الجذعية

في رأينا ، يبدو من المنطقي تمامًا بعد المرحلة الثانية من علاج Senolytics ، والتي تساعد على استعادة الأعضاء والأنسجة ، لتنفيذ العلاج البديل للخلايا بالخلايا الجذعية.

الخلايا الجذعية المستخدمة في العلاج بالخلايا تأتي في عدة أشكال. قد يكون الاستخدام الواعد للعلاج الخلوي في علاج الأمراض المرتبطة بالعمر من أنسجة العظام ، في الأمراض التي لا تكون قابلة للعلاج من تعاطي المخدرات (القلب والأوعية الدموية والتشنج العصبي) ، وكذلك في استعادة وظيفة المناعة. دعونا نفكر بإيجاز في هذه المجالات الثلاثة للعلاج الخلوي.

ويعتقد أن الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) لديها أكبر إمكانات لإصلاح الأنسجة في أمراض القلب والأوعية الدموية. اكتشف علماء الاقتصاد السوفياتي ألكسندر فريدنشتاين وزملاؤه منذ أكثر من نصف قرن.

لديهم ميزات مميزة خاصة بهم: القدرة على الانقسام غير المتماثل وغير المتماثل ، وإمكانية الانتشار العالية والقدرة على الالتصاق ، التشكل الورم الليفي ، وتشكيل المستعمرات في الثقافة والتمايز المستحث بسهولة. هذه هي آخر خاصية لها ، تم اكتشافها منذ وقت ليس ببعيد - القدرة على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا - تجعل MSCs الأداة الأنسب في العلاج الخلوي.

نوع آخر من الخلايا الجذعية غير المستخدمة هو الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) ، والتي تشارك في تكوين الجهاز المناعي وتكوين الدم وتوجد فقط في نخاع العظام. على الرغم من حقيقة أنها تنقسم باستمرار في نخاع العظم ، هناك عدد قليل نسبيا منها ، ونادرا ما تعتبر أداة لعلاج الشيخوخة. مجال تطبيقها النموذجي هو زرع نخاع العظم بعد الجراحة.

في نخاع العظم ، تخلق MSCs غير المتمايزة بيئة مكروية لنوع آخر من الخلايا الجذعية لنخاع العظم - الخلايا الجذعية المكونة للدم ، وإنتاج جزيئات المصفوفة: fibronectin ، laminin ، الكولاجين ، إلخ. تفرز MSCs أيضًا السيتوكينات الضرورية للتمايز HSC. في العلاج بالخلايا ،

يتم استخدام MSCs في ثلاثة مجالات رئيسية:

1. دعم المكونة للدم أثناء زرع المفصل مع HSC ؛
2. استبدال واستعادة وظيفة الأنسجة التالفة غير المكونة للدم (العظام ، الغضاريف ، العضلات الهيكلية ، عضلة القلب ، الأنسجة العصبية ، الكبد ، إلخ) ؛
3. قمع الصراعات المناعية أثناء عمليات زرع غير متجانسة غير متجانسة وعمليات المناعة الذاتية الشديدة.

نظرًا لما تتمتع به الخلايا الجذعية الكبيرة من مرونة كبيرة ، يمكن أن تتمايز إلى مجموعة واسعة من الخلايا من أنواع مختلفة: إلى خلايا عضلية مملسة وسلسة ، إلى خلايا عضلية قلبية ، إلى خلايا من أنسجة العظام والأعصاب والكبد والكلى والبنكرياس وخلايا الجهاز المناعي والعديد من الخلايا الأخرى. في الواقع ، نحن نتحدث عن حقيقة أنه في نخاع العظم لدينا هناك مستشفى احتياطي كامل للخلايا الجذعية جاهزة للمساعدة في مجموعة متنوعة من حالات الطوارئ. في التجارب على الحيواناتتم تتبع الطريقة التي تم اكتشافها بعد ذلك في خلايا المخ والقلب والأعضاء الأخرى التي تم التعرف عليها والتي تم إدخالها في الجسم. السمة المميزة لمراكز الرعاية الصحية الأولية هي دمجها الغالب في الأنسجة ذات بؤر التلف ، مما يدل على إمكاناتها التجددية. وينطبق هذا أيضًا على علاج أمراض القلب ، التي لا تتمتع خلاياها ، بعد الضرر ، بالقدرة على التجدد بشكل مستقل.

إذا أخذنا مثالاً على مرض القلب ، فهناك العديد من المعايير التي تجعل MSCs مناسبة لعلاج الأزمات القلبية :

1. قدرة الخلايا على التمايز إلى خلايا عضلية عضلية ، تحتوي على هياكل مقلصة ؛
2. التواجد بين خلايا أقراص الإدراج مع تقاطعات الفجوة لإجراء إمكانات الإثارة للخلايا المزروعة من خلايا عضلية القلب المضيفة ؛
3. ;
4. (, , );
5. ( ).

, :

1. ;
2. ;
3. .

لذلك ، فقد أظهرت الدراسات السريرية التي أجريت بالفعل أن إدخال MSCs في المرضى بعد احتشاء عضلة القلب يحسن وظائف القلب (وظيفة البطين الأيسر) ، وتحسين الحالة المادية وانخفاض معدل الوفيات [22-24]. من المعروف أن أمراض القلب مصحوبة بوفاة خلايا عضلية القلب. يرافق إدخال MSCs انخفاض في عمليات موت الخلايا المبرمج في القلب وانخفاض في الندوب. أيضا ، أظهرت الدراسات أن MSCs تلعب دورا كبيرا في عمليات التولد (تكوين الأوعية الدموية الجديدة) ، والتي هي مهمة للغاية في استعادة أنسجة القلب.



بالإضافة إلى ذلك ، حفز زرع MSC انتشار وتمايز الخلايا الجذعية الذاتية في القلب ، والتي تشارك في استبدال الأنسجة التالفة مع جديدة ، وقادرة على الانكماش الطبيعي. على مدار الخمسة عشر عامًا الماضية ، تم إجراء عدد من الدراسات قبل السريرية (في النماذج الحيوانية) والدراسات الإكلينيكية (عند البشر) التي أظهرت فعالية الخلايا الجذعية الصلبة في أمراض القلب.

مجال آخر واعد لاستخدام MSCs هو علاج الأمراض التنكسية العصبية ، والعلاج الطبي لمعظمها غير موجود اليوم. لقد ثبت أن هذه الخلايا يمكن أن تعبر حاجز الدم في الدماغ وتهاجر إلى مناطق مختلفة من الدماغ.

في الدراسات التجريبية ، يتم وصف مشاركة MSCs في تجديد الهياكل التالفة من الدماغ. تحت تأثير عوامل البيئة الدقيقة ، تندمج MSCs المقدمة في منطقة الضرر ، وتشكل العديد من الاتصالات مع الخلايا العصبية ، وتكتسب النمط الظاهري العصبي (تعبيرًا عن nestin ، و enolase ، و tyrosine hydroxylase ، وما إلى ذلك) والنشاط الوظيفي للخلايا العصبية dopaminergic. MSCs لها أيضًا تأثير وقائي عصبي ، يتمايز إلى خلايا الخلايا الدبقية الصغيرة ، والتي توفر الدعم الغذائي للأنسجة التالفة. تُنشط MSCs عمليات التولد العصبي ، وتحفز الخلايا الجذعية العصبية في المنطقة تحت البطينية من الدماغ ، التي تهاجر بعد ذلك الخلايا العصبية الدوبامينية المميتة وتتكاثرها وتحل محلها.

وفقًا للعلماء ، هناك اليوم 3 نتائج رئيسية لدراسات علاج الخلايا مع التنكس العصبي:

1. ربما يكون العلاج بالخلايا الجذعية هو العلاج الوحيد الممكن الذي يوفر "علاج" للأمراض العصبية التنكسية.
2. التحسينات الهيكلية والوظيفية التي لوحظت في الحيوانات تحتاج إلى مزيد من البحث. تتطلب النتائج السريرية طويلة المدى وسلامة علاج الخلايا الجذعية للأمراض التنكسية العصبية إجراء مزيد من البحوث (بعضها جاري الآن).
3. من بين الأنواع الأربعة لأمراض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا ، هناك أدلة أكثر نسبيًا على العلاج بالخلايا الجذعية في مرض الشلل الرعاش والتصلب الجانبي الضموري مقارنة بمرض هنتنغتون ومرض الزهايمر.

على مدار السنوات العشر الماضية ، أجري عدد من الدراسات قبل السريرية في نماذج حيوانية تُظهر الآثار المفيدة للعلاج الخلوي على أمراض الأعصاب. وهكذا ، تم إثبات التأثير العلاجي الإيجابي للإعطاء عن طريق الحقن من MSCs الإنسان المعزولة من الأنسجة الدهنية إلى الفئران المعدلة وراثيا مع مرض الزهايمر.

لاختبار هجرة MSCs التي أدخلت إلى الدماغ ، وصفها الباحثون بالجسيمات النانوية المغناطيسية الفلورية. أظهرت إشارات الإسفار من الأعضاء المستخرجة بعد 3 أيام من زرع الخلايا أن الخلايا قد انتشرت إلى جميع الأعضاء ، بما في ذلك الدماغ. بعد تشريح الدماغ إلى 5 مناطق منفصلة (اللمبة الشمية ، الحصين ، المخيخ ، المخ ، الدماغ المتوسط ​​والقشرة) ، تم الكشف عن إشارات مضان من الجسيمات النانوية في جميع مناطق المخ باستثناء اللم الشمي.

وقد تجلى التأثير الإيجابي في تحسين القدرات المعرفية (التعلم والذاكرة) ، وتسريع توليد الخلايا العصبية الذاتية ، وزيادة الاستقرار متشابك في الدماغ القوارض. كان هناك أيضا انخفاض في عدد لويحات الأميلويد في الدماغ ، وانخفاض في مستويات بيتا الأميلويد والجزء النهائي لسلائف الأميلويد ، وانخفاض في عمليات موت الخلايا المبرمج في الدماغ.

في دراسة أخرى ، أعطى العلماء MSCs من الأنسجة الدهنية إلى الفئران مع التصلب الجانبي الضموري محاكاة. وكانت نتيجة العلاج تباطؤ في تطور الاضطرابات الحركية ، وزيادة في عدد الخلايا العصبية الحركية القطنية وعوامل نمو الخلايا العصبية.

أجريت دراسة لآثار العلاج بالخلايا على علاج مرض الشلل الرعاش في القوارض والقرود. في الفئران المصابة بمرض باركنسون الناجم عن الروتينون ، تسبب العلاج بالخلايا الجذعية في آثار تحصينات مناعية ومضادة للالتهابات وعصبية. في مصل الدم من القوارض ، زادت مستويات تحويل عامل النمو β ، البروتين الكيميائي أحادي الكريات ، ومستويات الدوبامين في الدماغ. العلاج من MSC من الأنسجة الدهنية في تركيبة مع الفيروسة الغدانية التي تحتوي على NTN وتيروزين هيدروكسيلاز (TH) (AD-NTN-TH) ، قرود المكاك ريسوس مع نموذج من مرض باركنسون أدت إلى آثار واقية العصبية ، وانخفاض الهزة وزيادة الحركة.

هذه النتائج مهمة بشكل خاص ، حيث يمكن الحصول على الأنسجة الدهنية بكميات كبيرة (تصل إلى 300 مل أو أكثر) تحت التخدير الموضعي عن طريق شفط الدهون التجميلي غير المؤلم نسبياً ، أو شفط الدهون الدهنية تحت الجلد ، أو عن طريق استئصال رواسب الدهون. يخدم هذا النسيج كمصدر ل MSCs للزراعة وهندسة الأنسجة.

بالإضافة إلى أمراض القلب والأوعية الدموية والأعصاب التنكسية التي نوقشت أعلاه ، فإن العلاج بالخلايا لديه إمكانات كبيرة في استعادة وظيفة المناعة ، والتي ، كما تعلمون ، تزداد سوءًا مع تقدم العمر. لهذه الأغراض ، يتم استخدام نوع آخر من الخلايا الجذعية لنخاع العظم - الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs).

يرتبط الجهاز المناعي ارتباطًا وثيقًا بالجهاز العصبي والغدد الصماء ، وينظم جميع عمليات الجسم ، بما في ذلك المساهمة الكبيرة في الشيخوخة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تدهور وظائف المناعة مع تقدم العمر يجعل الشخص يتمتع بحماية ضعيفة من الإصابات المختلفة ، ويزيد من تطهير الجسم من الخلايا القديمة ويمكن أن يؤدي إلى تطوير عمليات المناعة الذاتية والالتهابات. كل هذا ، بطبيعة الحال ، يقصر متوسط ​​العمر المتوقع ويسرع الشيخوخة.

من المنطقي افتراض أن الحفاظ على المناعة أمر طبيعي - واحدة من الاستراتيجيات الرئيسية لمكافحة الشيخوخة. واحدة من الآليات التي يمكن أن تحافظ على الجهاز المناعي في حالة جيدة هي زرع نخاع العظام. يعتمد مفهوم هذه الطريقة على تقوية الجهاز المناعي للشيخوخة من خلال الخلايا الجذعية المكونة للدم (الشباب) والتي تتمتع بصحة ذاتية (HSC) والتي تم جمعها من نفس الشخص في شبابها والتي يتم الحفاظ عليها بالتبريد لفترة طويلة. عند بلوغ سن الشيخوخة ، يمكن لهذه الخلايا الجذعية الخاصة ، التي يتم إدخالها في الجسم ، أن تعيد تنشيط الجهاز المناعي وتحسن وظائف المناعة. وتسمى هذه العملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتي (haHSCT).

يتمتع زرع HSC بحد ذاته بتاريخ نصف قرن ، وقد استخدم بنجاح لاستعادة وظائف المناعة في علاج أمراض السرطان والمناعة الذاتية. يتم إجراء حوالي 40 ألف عملية زرع HSC سنويًا في العالم ، وقد وصل العدد الإجمالي إلى مليون عملية على مدار الوقت بأكمله ، وقد أظهرت الدراسات أن HSCs المزروع يتم تضمينها في وظائف المكونة للدم والمناعة للمستلم ، والتي تم تشعيعها أو تحصينها كيميائيًا بالعلاج الكيميائي. تملأ الخلايا الجذعية السرطانية المزروعة نخاع العظم ، وبذلك تنشئ مجموعة كاملة من الخلايا اللازمة للحالة الطبيعية للمناعة والمرض للمريض.

في الوقت نفسه ، عندما يتم إجراء عملية زرع HSC ، يُطلب من متبرع خارجي أن يقتل أولاً نخاع عظامه ، وهو بلا شك إجراء ضار يمكن تجنبه إذا كان المتبرع بنخاع العظام والمتلقي هو نفس الشخص.

ما الذي يمكن توقعه من عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتي التباين الذاتي؟ استنادًا إلى البيانات المتاحة ، يُفترض أن الخلايا الجذعية الذاتية الشابة التي تبقى محفوظة بالتبريد لفترة طويلة من الزمن سيتم امتصاصها بشكل فعال في نخاع العظام للشخص نفسه ، مع الحفاظ على القدرة على التكاثر والتمييز. يتضح هذا من خلال الدراسات التي أظهرت أنه مع إدخال الخلايا الجذعية السرطانية الشابة للأفراد المسنين ، فإن غالبية الخلايا المزروعة تساهم باطراد في تكوين الدم على المدى الطويل.

من جانب الجهاز المناعي الفطري ، تعمل الخلايا الجذعية السرطانية المزروعة مع "ذرية الخلايا" الصحية بشكل إيجابي من خلال الانضمام إلى الخلايا القديمة للجهاز المناعي الفطري. بالنسبة إلى المناعة المكتسبة ، يمكن هنا للخلايا الجذعية المزروعة والخلايا التي تنتجها أن يكون لها العديد من الآثار الإيجابية ، على سبيل المثال ، المساهمة في إنشاء خلايا جديدة توليف الأجسام المضادة. الآثار الإيجابية يمكن أن تكون كمية ونوعية ، مما قد يؤدي إلى زيادة مقاومة العدوى وغيرها من المشاكل المرضية البيئية والداخلية للجهاز المناعي.

فيما يتعلق بمجموع الخلايا الجذعية ، يمكن أن تضيف HSCs المزروعة العدد وتحسن جودة HSCs القديمة ، وتزيد من قدرتها على التجدد وتزيد من التجديد الذاتي. يمكن أن يؤدي زرع HSC إلى منع أو تقليل الدم النسيلي المرتبط بالعمر وبعض التشوهات الأخرى المرتبطة بالعمر المرتبطة بكل من الوظيفة المباشرة لل HSC وعمل الأعضاء الأخرى ، مثل الكبد والقلب.

أظهرت الدراسات على الحيوانات الوعد بهذه الطريقة. لذلك ، في عام 2013 ، تم إجراء العمل على زراعة الفئران القديمة (21.5 شهرًا) من خلايا نخاع العظم من متبرعين صغار (1.5 شهرًا) بمبلغ 150 × 10 ^ 6 ، وهو ما يمثل 25٪ من إجمالي عدد خلايا نخاع عظم الفأر. نتيجة لذلك ، كان متوسط ​​وقت البقاء ، بدءًا من عمر 21.5 شهرًا ، بداية التجربة ، +3.6 و + 5.0 (± 0.1) شهرًا للمجموعات الضابطة والتجريبية ، على التوالي ، وهو ما يعادل زيادة 39 ± 4 ٪ في وقت الحياة مجموعة تجريبية على السيطرة.

في السنوات الأخيرة ، تم الحصول على نتائج إيجابية باستخدام زرع HSC في علاج أمراض المناعة الذاتية الوخيمة - مرض التصلب المتعدد. خضع المرضى الذين يعانون من شكل عدواني من مرض التصلب المتعدد ، إلى جانب العلاج الكيميائي ، لزرع HSC لاستعادة وظائف المناعة. وفقًا لدراسة الأتراب بأثر رجعي متعددة المراكز لعام 2017 ، والتي حضرها 281 مريضًا من 25 عيادة في 13 دولة ، منع زرع HSC من مواصلة تطوير التصلب المتعدد وساهم في بقاء المرضى ، مما يدل على فعالية زرع HSC لاستعادة وظيفة المناعة.

على الرغم من أنه من الواضح أنه لاستخدام HSCs في مكافحة الشيخوخة ، هناك حاجة إلى مزيد من البحوث التي ستظهر الفعالية وتؤكد السلامة الكاملة لهذه الطريقة.

بشكل عام ، تُظهر جميع البيانات المتاحة اليوم الآثار المشجعة إلى حد ما للعلاج بتبديل الخلايا الجذعية على التخفيف والوقاية من الأمراض الشديدة المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالوفيات (القلب والأوعية الدموية والجهاز التنكس العصبي) ، وعلى استعادة وظيفة الجهاز المناعي. كذلك ، أظهرت الخلايا الجذعية خصائصها الفعالة في مكافحة التليف ، مما يعزز أملنا في العلاج بالخلايا في مكافحة الشيخوخة في الأمراض العامة والتي تعتمد على العمر بشكل خاص. ويمكن لمزيج العلاج بالخلايا مع senolitics أو senomorphs ( تحدثنا لفترة وجيزة عنهم أيضًا) ، في رأينا ، أن يُظهِر نتيجة جيدة إضافية عن طريق إزالة الخلايا المتوهجة من الأنسجة وتجديد الخلايا الجذعية.

ميخائيل باتن ، تيموثي غلينين ، أليكسي رزشيفسكي.