بالنسبة للأشخاص الطبيعيين والأصحاء ، فإن المعلومات الواردة أدناه ضرورية ، من حيث المبدأ ، فقط لتوسيع آفاق الفرد ، ولكن إذا كانت لديك مشاكل صحية خطيرة يحاول العلماء معالجتها بفعالية. أم أنك فقط محفوف بالمخاطر بدرجة كافية وتريد تحقيق نجاحات سريعة ، على سبيل المثال ، في الألعاب الرياضية ، أو ترغب في تزويد نفسك بأدوية سيئة الدراسة ، من فضلك ، تحت القط.
أولاً ، يجدر تقديم بعض المفاهيم:
الجرعة المكافئة للإنسان (HED) هي كمية المادة التي يحتاج الشخص إلى إدارتها لتحقيق نتائج مماثلة لتلك التي تم الحصول عليها من الدراسات على الحيوانات.
الحد الأقصى الموصى به جرعة البدء (MRSD) - الحد الأقصى الموصى به جرعة البداية للاستخدام في التجارب على الإنسان الأولية. من غير المتوقع أن تسبب MRSD آثارًا جانبية عند البالغين والأشخاص الأصحاء.
NOAEL (لا يوجد مستوى تأثير ضار ملاحظ) هو الحد الأقصى للجرعة التي لا توجد فيها زيادة كبيرة في حدوث الآثار الجانبية أو شدتها (مقارنة مع مجموعة التحكم) ،
NOEL - الجرعة التي لم يتم فيها الكشف عن أي آثار على الإطلاق ،
LOAEL - الحد الأدنى للجرعة التي تسبب آثار جانبية ،
MTD هي الحد الأقصى للجرعة التي يظهر بها مستوى مقبول من السمية.
إذن ما هي جرعة المادة التي يجب أن تؤخذ للشخص؟ الجواب الأكثر منطقية هو أن الجرعة تعتمد على وزن الجسم ، ولكن لماذا لا يمكننا فقط تناول جرعة الحيوان ملغم / كغم واستنباطها إلى الشخص العادي؟
في بعض الحالات ، يمكن حساب الجرعة حسب الوزن ، على سبيل المثال ، إذا كانت جرعة NOAEL مغ / كغ هي نفسها بالنسبة لمجموعة واسعة من الأنواع. في معظم الحالات ، يكون للحيوانات الكبيرة ، التي تنطبق بلا شك على البشر ، معدل أيضي أقل وكذلك عملياتها الفسيولوجية أبطأ ، أي الحيوانات الكبيرة تتطلب جرعة أقل للوزن.
عدد من الباحثين في منتصف القرن العشرين ، Freireich et al. (1966) و شين وآخرون. (1970) ، اقترح عدم تقليل الجرعة إلى ملغم / كغم ، ولكن إلى ملغم / م² ، أي ليس لكتلة الكائن ، بل لمساحة سطح الكائن.
بعض الصيغ والحسابات:
$ inline $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ inline $
أين هو معامل
$ inline $ k_m = 100 / K × W ^ {0.33} $ inline $ حيث K قيمة فريدة لكل نوع (Freireich et al. 1966) أو
$ inline $ k_m = 9.09 × W ^ {0.35} $ inline $ حيث يمكن بالفعل الاستغناء عن K (Boxenbaum and DiLea 1995؛ Burtles et al. 1995؛ Stahl 1956).
$ inline $ W = W_ {animal} / W_ {human} $ inline $
$ inline $ HED = animal NOAEL * (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {(1-b)} $ inline $
عادةً ، لتقليل الجرعة إلى mg / م² ، يتم أخذ المؤشر التوافقي (ب) يساوي 0.67 ، لكن بعض الدراسات (بما في ذلك البيانات التي حصل عليها Frerich) تبين أن معامل 0.75 مناسب بشكل أفضل لحساب MTD ، على سبيل المثال ، هو العامل الذي يستخدم في دراسات التسرطن بين الأنواع.
$ inline $ W ^ {0.75} $ inline $ (EPA 1992). ومع ذلك ، حتى الآن ، لا توجد بيانات لتحديد الطريقة المثلى لتحويل NOAELs إلى HEDs. تم حساب الصعاب لمجموعة واسعة من الأوزان الحيوانية والبشرية باستخدام
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {0.33} $ inline $
أو
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {0.25} $ inline $
لتقييم تأثير هذه المعلمات على اختيار الجرعة الأولية.
لتلخيص ملخص بسيط:
- إن التغير في مؤشر التماثل من 0.67 إلى 0.75 له التأثير الأكبر على الأنواع الصغيرة ، على سبيل المثال ، بالنسبة للفئران ، فقد تغير المعامل مرتين تقريبًا.
- يؤدي استخدام المؤشر b = 0.75 إلى استخدام جرعات أعلى وأكثر عدوانية وربما أكثر سمية من المخدرات.
- تشير البيانات المحدودة إلى أن استخدام b = 0.75 له ما يبرره في دراسات الأدوية المضادة للسرطان المختلفة.
- ما لم يثبت خلاف ذلك ، سيتم حساب HED بناءً على مؤشر ب = 0.67
- لم يلاحظ أي تأثير ملحوظ لوزن جسم الحيوان على حساب HED ، داخل النطاقات المدروسة.
اليوم الصيغة هي كما يلي:
$ مضمن HED (mg / kg = NOAEL حيواني / ملغم / كغم) × (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {(1–0.67)} $ $ مضمّن
أمثلة على الحسابات المستقلة:
1) من ملغم / كغم إلى ملغم / متر مربع
لتحويل جرعة لشخص أو حيوان من mg / kg إلى mg / m² ، اضرب الجرعة في mg / kg بعامل
$ inline $ k_m $ inline $ . عامل
$ inline $ k_m $ inline $ يقاس بالكيلوغرام / م² ويعادل وزن الجسم مقسومًا على مساحة سطح الجسم.
الصيغة: ملغم / كجم ×
$ inline $ k_m $ inline $ = ملغم / متر مربع
2) التحويل من mg / kg إلى mg / kg (HED) في خطوتين
الصيغة: (حيوان ملغ / كغ جرعة × حيوان
$ inline $ k_m $ inline $ ) ÷ الإنسان
$ inline $ k_m $ inline $ = جرعة الإنسان ملغم / كغم
على سبيل المثال ، جرعة 15mg / kg لكل كلب: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg / m² ÷ 37 = 8 mg / kg (HED)
3) قم بالتحويل من mg / kg إلى mg / kg (HED) في خطوة واحدة
يمكن تبسيط الحسابات من المثال الثاني عن طريق الجمع بين خطوتين. يمكن حساب HED مباشرة بتقسيم الجرعة للحيوان على النسبة [kmhuman / kmanimal] (العمود الثالث من الجدول الثاني) أو عن طريق ضرب النسبة العكسية (العمود الرابع من الجدول الثاني).
على سبيل المثال:
الكلب: 15 مغ / كغ ÷ 1.8 = 8 مغ / كغ (HED)
الفئران - الإنسان: 25 مجم / كجم ÷ 6.2 = 4 مجم / كجم (HED)
قرد - الإنسان: 50 مجم / كجم ÷ 3.1 = 16 مجم / كجم (HED)
لكن HED ليست نقطة النهاية ، لأنه ، كما هو موضح أعلاه ، يمكن لهذا النوع من الجرعة أن يختلف اختلافًا كبيرًا من نوع لآخر ، فكيف ، أخيرًا ، لحساب الجرعة للشخص؟
نأخذ HED المحسوبة للأنواع الأكثر ملاءمة في كل حالة. باختصار ، هذا هو عادة الأنواع الأكثر ملاءمة ، وهذا هو النوع الذي يكون فيه HED محسوبا ، في المثال أعلاه يكون الفئران. ومع ذلك ، إذا حفرنا أعمق قليلاً ، فسوف نواجه حقيقة أن هناك عوامل تؤثر على اختيار هذا النوع: (1) الفرق في الامتصاص ، وتوزيع الأنسجة ، والتمثيل الغذائي ، وإفراز الدواء و (2) فرضيات أو دراسات سابقة تشير إلى وجود وجهة النظر هي الأكثر تفضيلا في هذه الحالة.
قد يكون أحد الجوانب المحددة لبعض المستحضرات هو قدرة نوع معين على التعبير عن المستقبلات أو الحلقات المقابلة. ثم ، بتقسيم HED المحدد على عامل الأمان ، نحصل على MRSD. تاريخيا ، عامل الأمان هو 10 ، ولكن يمكن زيادته أو إنقاصه ، اعتمادا على البيانات المتاحة.
على سبيل المثال ، خذ دواء Pregabalin المضاد للصرع ، Pfizer في MSDS يعطي جرعة NOAEL للقرود 100 ملغ / كغ ، والتي تترجم إلى 32 ملغ / كغ (HED) ، أو 3.2mg / kg (MRSD). من الجدير بالذكر أن الوكالة الطبية الأوروبية تقدم جرعات للمرحلة الأولى من التجارب السريرية في حدود 5-300 ملجم ، لكنني لم أتمكن من العثور على تقارير ذكرت فيها جرعات أقل من 25 ملجم.
هذا هو ما أوصت به FDA خطة لتحديد MRSD في الدراسات الإنسانية.
بطبيعة الحال ، فإن النهج الموصوف في هذه المقالة بعيد عن الطريقة الوحيدة ، فهناك طرق أخرى ، بما في ذلك الأساليب القائمة على بناء النماذج الدوائية ، ولكن هذا موضوع لمناقشة أخرى ، سأحاول تطويرها إذا بدت هذه المادة مثيرة للاهتمام للقراء.
المراجع:
1) دليل الممارسة البسيطة لتحويل الجرعة بين الحيوانات والبشر
J Basic Clin Pharm. مارس 2016-مايو 2016 ؛ 7 (2): 27-31.
2) MSDS للأقراص Lyrica فايزر
3) ترجمة الجرعة بين حيوانات المختبر والإنسان في المراحل قبل السريرية والسريرية لتطور الدواء.
المخدرات ديف الدقة. 2018 21 أكتوبر. دوي: 10.1002 / ddr.21461. [Epub قبل الطباعة]
4)
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf