بريون ، كالسيوم ، ميكروبيوتا ، هرمونات غذائية ومرض الزهايمر

مكافحة الشيخوخة لها عدة اتجاهات. أحد هذه الأمراض هو الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر وأمراض الزهايمر والشلل الرعاش. على الرغم من الدراسة الفعالة للآليات الجزيئية الخاصة بهم ، إلا أنهم لم يتعلموا بعد مقاومتها. وقد أصبحت هذه مشكلة كبيرة لكبار السن الذين هم أكثر عرضة للانتكاس العصبي. تحفز حالات الفشل في العلاج ضد التنكس العصبي العلماء على البحث عن العوامل الرئيسية الأخرى المرتبطة بإمراض الأمراض العصبية. سننظر في بعض منهم مع هذا الاستعراض.

مرض الزهايمر (AD) هو الشكل الأكثر شيوعًا من الخرف لدى كبار السن الذين يعانون من المظاهر السريرية لضعف الإدراك الوظيفي والوظيفي. اليوم ، وفقا للأرقام الرسمية ، هناك 47.5 مليون شخص يعانون من الخرف في العالم. يتم تسجيل 7.7 مليون حالة جديدة سنويًا. ومن المتوقع أن يرتفع عدد الأشخاص المصابين بالخرف إلى 75.6 مليون بحلول عام 2030 ، وبحلول عام 2050 - 135.5 مليون. اليوم ، يعتبر العمر هو العامل الرئيسي في زيادة خطر الإصابة بالزهايمر.

يتميز المرضي AD عادةً بتراكمات خارج الخلية من الببتيدات y- الأميلويد (Aβ) في لويحات الشيخوخة والودائع داخل الخلايا لبروتين تاو المفرط الفسفرة ، الذي يشكل التشابك العصبي الليفي. من الناحية الوراثية ، تحمل أليلات البروتين البروتيني E (APOE) (،2 و ε3 و ε4) مخاطر مختلفة لتطوير م. الأفراد الذين لديهم أليل ε-4 لديهم خطر متزايد مقارنة بالأفراد الذين لديهم أليل ε3 الأكثر شيوعًا ، في حين يرتبط أليل ε2 بتقليل المخاطرة [1]. منذ وقت ليس ببعيد ، اتضح أن التسبب في مرض الزهايمر يمكن أن يكون له تاريخ طويل وترسب الأميلويد في الدماغ يمكن أن يسبق الأعراض السريرية بنسبة 10-20 سنة [2]. هناك دليل على أن مرض الزهايمر يرتبط بالتهاب مزمن في كل من الجهاز العصبي المركزي وفي الأطراف [3-5]. على الرغم من الدراسة الطويلة ، فإن علاج مرض الزهايمر غير موجود بعد. كل المحاولات لخلق علاج فعال قد فشلت حتى الآن. لذلك ، يبحث العلماء عن طرق جديدة لهذا المرض.



التين. 1 التطور المميز لآفات البروتين المحددة في الأمراض التنكسية العصبية ، المحددة من اختبارات الدماغ بعد الوفاة. رواسب بيتا اميلويد في مرض الزهايمر. تاو البروتين في مرض الزهايمر. ألفا سينوكليين في مرض باركنسون ؛ و TDP-43 لالتصلب الجانبي الضموري. ثلاث مراحل من التنكس العصبي التدريجي ، من اليسار إلى اليمين ، مع وجود سهام بيضاء تشير إلى الانتشار المزعوم للآفات [54].

ضعف الكالسيوم والميتوكوندريا

لذلك ، في أغسطس من هذا العام ، ظهر مقال بقلم جون دبليو إلرود وآخرون ، "انتهاك تدفق الميتوكوندريا من الكالسيوم إلى تطور المرض في نماذج لمرض الزهايمر" في مجلة Nature Communications. في ذلك ، على أساس النتائج التي تم الحصول عليها ، افترض المؤلفون الأهمية القصوى لخلل الميتوكوندريا و زيادة حمل الكالسيوم في تطور مرض الزهايمر [6].

التالي هو اقتباس من إصدار نظام الصحة لجامعة تمبل لهذا المقال.

"في بعض الأحيان ، كلما حاول شخص ما حل مشكلة تبدو غير مهمة ، زاد الأمر سوءًا. اتضح أن الخلايا تتصرف بشكل مشابه ، ومحاولة التعويض عما يبدأ كنقص بسيط أو خلل وظيفي يمكن أن تصبح فظيعة.
في حالة مرض الزهايمر ، أظهر الباحثون أن إعادة عرض نقل الكالسيوم بالميتوكوندريا - والذي يبدو أنه محاولة من قبل الخلايا للتعويض عن انخفاض إنتاج الطاقة وخلل التمثيل الغذائي - قد يكون مفيدًا في البداية ، وفي النهاية يصبح غير قابل للتكيف ، مما يساهم في انخفاض وظيفة الميتوكوندريا وقدراتها المعرفية .

دراسة جديدة نشرت في مجلة Nature Communications هي الأولى التي تربط التغييرات غير التكيفية في نقل الكالسيوم في الميتوكوندريا - الخلايا المولدة للطاقة - إلى تطور مرض الزهايمر.
إليكم كيف يوضح رئيس الدراسة ، جون دبليو إلرود ، جوهر الاكتشاف: "يعتبر ترسب الأميلويد وأمراض التاو السببين الرئيسيين لمرض الزهايمر ، ونتيجة لذلك ، فإنهما يمثلان الاتجاه الرئيسي لتطوير العلاج. ومع ذلك ، فشلت التجارب السريرية الرئيسية التي تستهدف هذه المسارات في كل مكان. "

لكن حتى الآن لم يقم أحد بالتحقيق في تأثير تغيير نقل الكالسيوم
من وإلى الميتوكوندريا على تطور مرض الزهايمر. توفر دراستنا الحالية الحلقة المفقودة بين هاتين الفرضيتين للتسبب في مرض الزهايمر. "

يلعب نقل الكالسيوم في الميتوكوندريا دورًا مهمًا في العديد من الوظائف الخلوية ويتطلب مشاركة فعالة من بروتينات متعددة. أحد البروتينات الرئيسية لهذه العملية هو البروتين المعروف باسم NCLX ، والذي تم اكتشافه سابقًا في مختبر J. Elrod كمشارك في تنظيم نقل الكالسيوم من خلايا القلب. التعبير NCLX مهم أيضًا لنقل الكالسيوم في الميتوكوندريا في الخلايا العصبية.

في دراسة جديدة ، فحص جون دبليو إلرود وزملاؤه دور امتصاص الكالسيوم في الميتوكوندريا بواسطة الخلايا العصبية في مرض الزهايمر. للقيام بذلك ، استخدم الفريق نموذجًا للفأر لمرض الزهايمر ، حيث امتلكت الحيوانات ثلاثة طفرات جينية تسبب أمراضًا مرتبطة بالعمر مماثلة لتطور مرض الزهايمر عند البشر.

كما الفئران تحمل ثلاث طفرات العمر ، لاحظ الباحثون انخفاضا مطردا في التعبير NCLX. ورافق هذا النقصان انخفاض في التعبير عن البروتينات التي تحد من تراكم الكالسيوم في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى زيادة حمل الكالسيوم المدمرة. ارتبط فقدان NCLX أيضًا بزيادة إنتاج عوامل مؤكسدة ضارة بالخلايا.

لفهم الأهمية الفسيولوجية لفقدان NCLX بشكل أفضل ، قام العلماء بقمع تعبير NCLX تمامًا في دماغ فئران الزهايمر. أظهر تحليل أنسجة المخ في هذه الفئران أن انخفاض NCLX وما تلاه من فقد الكالسيوم في التدفق من الميتوكوندريا يعجلان بتراكم بيتا اميلويد وأمراض تاو.

"تظهر نتائجنا أن إعادة تصميم المسارات غير القابلة للتكيف للتعويض عن عدم تنظيم الكالسيوم ، والتي قد تكون مصممة للحفاظ على إنتاج الطاقة في الخلايا ، تؤدي إلى اختلال وظيفي في الخلايا العصبية وأمراض مرض الزهايمر. علاوة على ذلك ، تشير بياناتنا إلى أن تراكم بيتا اميلويد وأمراض التاو تكمن في الواقع تحت خلل الميتوكوندريا في تطور مرض الزهايمر ، مما يفتح اتجاهًا علاجيًا جديدًا. " [7]

الميكروبات المعوية والنظام الغذائي

بالإضافة إلى الميتوكوندريا والكالسيوم ، ربما تؤثر أيضًا الحمية الغذائية والميكروبات المعوية بشكل كبير على تطور مرض الزهايمر. منذ عام 2014 ، أظهر الباحثون الدور المحتمل للميكروبات المسببة للأمراض ، بما في ذلك الأمعاء ، في تطور وتطور م. كما هو معروف بالفعل اليوم ، فإن الأحياء المجهرية المعوية هي عنصر مهم في صحة الإنسان. تؤدي الميكروبات المعوية وظائف أساسية لصحة الإنسان ، بما في ذلك استخراج الطاقة ، والتخليق الحيوي للفيتامينات ، والحماية من النمو المفرط لمسببات الأمراض ، وما إلى ذلك يحدث الاستعمار الجرثومي للأمعاء أثناء الولادة ، وهو ديناميكي للغاية في مرحلة الطفولة ، ويتطور ليصبح بنية للبالغين بحوالي 3 سنوات من العمر.

لقد ثبت أن التغييرات في تكوين النظام البيئي الميكروبي المعقد ترتبط بتطور مختلف أمراض الجهاز الهضمي والتمثيل الغذائي ، بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء والسمنة ومقاومة الأنسولين والسكري [8]. في الآونة الأخيرة ، تم إيلاء الكثير من الاهتمام لتأثير الكائنات الحية الدقيقة المعوية على وظيفة الجهاز العصبي المركزي ، والتي غالبا ما تسمى محور الأمعاء - الدماغ. ترتبط التغيرات في ميكروبيوم الأمعاء بالظروف العصبية ، بما في ذلك اضطرابات طيف التوحد ، والتصلب المتعدد ، ومرض الشلل الرعاش [9-11].

أظهرت الدراسات التي أجريت على النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر أن التغيرات في الأحياء المجهرية المعوية يمكن أن تؤثر على معدل ترسب الأميلويد [12،13]. في الأشخاص المصابين بالزهايمر ، لاحظ العلماء انخفاضًا في التنوع الميكروبي للميكروبيوم المعوي ، على عكس المجموعة الضابطة التي تتكون من أشخاص من العمر والجنس. تم الكشف عن الاختلافات بين أنواع البكتيريا ، بما في ذلك انخفاض في Firmicutes و Actinobacteria (بما في ذلك Bifidobacteriaceae) وزيادة في Bacteroidetes في الميكروبيوم للأشخاص الذين يعانون من م [14].

جنبا إلى جنب مع عوامل أخرى ، قد يلعب النظام الغذائي دورا في علم الأمراض م. يرتبط زيادة خطر الإصابة بالخرف بنظام غذائي غني بالدهون المشبعة والكربوهيدرات البسيطة ، ما يسمى النظام الغذائي "الغربي". على العكس ، ترتبط النظم الغذائية التي تحتوي على نسبة عالية من الدهون غير المشبعة الأحادية والمتعددة ، والخضروات ، والفواكه ، والبروتينات قليلة الدسم مع انخفاض خطر الإصابة بالزهايمر [15-17].

في عام 2013 ، أدرجت اليونسكو النظام الغذائي للبحر الأبيض المتوسط ​​في "القائمة التمثيلية للتراث الثقافي غير المادي للبشرية" [18]. النظام الغذائي على الطراز المتوسطي هو نظام غذائي متوازن يتميز بتناول كميات كبيرة من الألياف وزيت الزيتون والفواكه والمكسرات والخضروات والحبوب. الاستهلاك المعتدل للأسماك والدواجن ؛ انخفاض استهلاك منتجات الألبان واللحوم الحمراء ومنتجات اللحوم والحلويات. وكذلك استهلاك النبيذ باعتدال [19]. تم العثور على حمية البحر الأبيض المتوسط ​​المرتبطة بانخفاض في حدوث بعض الأمراض المزمنة ، مثل السمنة ومرض السكري من النوع 2 والسرطان وأمراض القلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي ، بما في ذلك مرض الزهايمر [17 ، 20 ، 21].

على الرغم من أن الآليات الكامنة لا تزال غير واضحة ، إلا أن الأدلة الحديثة تشير إلى أن تعديل الميكروبيوم المعياري والأيضات الميكروبية هو أحد العوامل المحتملة التي تتوسط في التأثيرات الصحية للنظام الغذائي للبحر المتوسط ​​[20 ، 22].

في الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات احتقان خفيفة ، وجد العلماء أن بعض البكتيريا ترتبط بعلامات مرض الزهايمر في السائل النخاعي. تغيير نظام غذائي متوسط ​​الكيتون (MMKD) تغيير الميكروبات المعوية وانخفاض مستويات واحدة من علامات م ، Aß42. تم كبح MMKD على الكربوهيدرات ، وكان الجزء الرئيسي من النظام الغذائي هو الدهون والبروتينات المشتقة من زيت الزيتون والأسماك. العديد من آليات عمل النظام الغذائي الكيتون ، بما في ذلك انخفاض في استثارة الخلايا العصبية المفرطة ، وزيادة التمثيل الغذائي في الميتوكوندريا ، وانخفاض في الإجهاد التأكسدي ، وتثبيط mTOR ، يمكن أن تؤثر على العمليات المرضية في م [23].

بعد 6 أسابيع من نظام MMKD ، أظهر المشاركون الذين يعانون من ضعف إدراكي خفيف ، والذي يسبق غالبًا ميلاديًا ، انخفاضًا في اللاكتات وزيادة في الزبدات ، بالإضافة إلى تغييرات إيجابية في الميكروبيوم المعوي وانخفاض في السائل الدماغي Aß42 [24].

في تأكيد للدور المهم للميكروبات المعوية في التسبب في مرض الزهايمر ، تم نشر ثلاث دراسات على زرع الميكروبات البرازية على الفور هذا العام. تم زرع الميكروبات المعوية الطبيعية من الفئران السليمة في الفئران المعدلة وراثيا مع نموذج م. في جميع الحالات ، حدث تحسن ملحوظ في حالة الحيوانات المصابة بمرض الزهايمر: "أظهرت نتائجنا أن استخدام FMT (زرع الأحياء المجهرية البرازية) يمكن أن يحسن العجز المعرفي ويقلل ترسب الأميلويد (Aβ) في دماغ الفئران المعدلة وراثيا (Tg) APPswe / PS1dE9. ورافق هذه التحسينات انخفاض في فسفرة بروتين تاو ومستويات Aβ40 و Aβ42. لاحظنا زيادة في اللدونة التشابكية في الفئران Tg ، بينما زاد تعبير البروتين PSD-95 وتعبير synapsin I بعد FMT. لاحظنا أيضًا انخفاضًا في مستويات COX-2 و CD11b في الفئران Tg بعد FMT. لقد وجدنا أيضًا أن استخدام الـ FMT تسبب في حدوث تغييرات في الأحياء المجهرية والأمعاء SCFA (الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة). وبالتالي ، قد تكون FMT استراتيجية علاجية محتملة لمرض الزهايمر "[42-44].

بريون طبيعة الأمراض العصبية

أيضا هذا العام جاء خبر مهم آخر عن مرض الزهايمر. تم نشر أول دراسة مستقبلية تظهر زيادة خطر الإصابة بعد م بعد نقل الدم. تألفت مجموعة الدراسة من 63،813 مريض خضعوا لنقل الدم ، ونفس العدد من الأشخاص في المجموعة الضابطة. كانت فترة المتابعة 10 سنوات. أظهرت النتائج أن الأشخاص الذين خضعوا لعملية نقل دم لديهم خطر أعلى بـ 1.73 ضعفا من الإصابة بالخرف وخطر الإصابة بالزهايمر بنسبة 1.37 مرة أكثر من أولئك الذين لم يفعلوا ذلك. كان المرضى الذين تلقوا نقل خلايا الدم الحمراء المغسولة أكثر عرضة بنسبة 2.37 مرة للإصابة بالخرف مقارنة مع أولئك الذين لم يفعلوا [45].

على الرغم من أن المؤلفين حذرون في استنتاجاتهم ، إلا أن أحد الأسباب المحتملة لهذا الاكتشاف المهم قد يكون طبيعة بريون لمرض الزهايمر. وهذا يستحق القول بمزيد من التفاصيل.

نُشرت واحدة من أولى أعمال الاختراق في هذا الموضوع في عام 2015 في مجلة Nature. فحص سيباستيان براندر وزملاؤه عينات من الدماغ بعد الوفاة من الأشخاص الذين ماتوا بسبب مرض كروتزفيلد جاكوب ، أو "مرض جنون البقر". هذا المرض له طبيعة بريون. الأشخاص الذين درسهم دماغهم وأصيبوا بالعدوى نتيجة حقن هرمون النمو المصاب ببريون. كان متوسط ​​أعمارهم بين 36-51 سنة ، وإلى جانب البريونات ، احتوت أنسجة المخ لديهم على تراكمات من بيتا اميلويد. كل هؤلاء الناس لم يكن لديهم استعداد وراثي لمرض الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك ، فحص العلماء 116 مريضًا يعانون من أمراض بريون أخرى من نفس العمر وأكثر من 10 سنوات. لم يظهر أي من الذين تم فحصهم تراكمات بيتا اميلويد في المخ. سمح هذا للعلماء أن يقترحوا أن بيتا أميلويد ظهر في دماغ الأشخاص المصابين بمرض كروتزفيلد جاكوب لنفس سبب ظهور البريونات - كنتيجة للإصابة بهرمونات النمو عن طريق الحقن المصابة [46].

في عام 2018 ، خرج عملان آخران من فريق العلماء هذا. نشرت نيتشر مقالتهم التي أبلغوا فيها عن نتائج دراسة لعينات هرمون النمو التي تم الحصول عليها من الغدة النخامية البشرية التي تسببت في تطور مرض البريون. "نظرًا لأهمية فرضيتنا الخاصة بالصحة العامة ، فقد بدأنا في تحديد وتحليل قوارير أرشيفية لـ c-hGH (هرمون النمو). نوضح هنا أن بعض مجموعات c-hGH التي استخدمها مرضى كروتزفيلد جاكوب وأمراض At تحتوي على مستويات كبيرة من بروتينات Aβ40 و Aβ 42 و tau. وهذه المادة يمكن أن تتسبب في تكوين لويحات Aβ واعتلال الأوعية الدماغي الدماغي في الفئران التي تعبر عن بروتين السلائف الأميلويد البشري. هذه النتائج تؤكد وجود Aβ في قوارير c-hGH المؤرشفة ومتسقة مع انتقال علاجي المنشأ (أي ، بوساطة من خلال الإجراءات الطبية) لعلم الأمراض A to إلى البشر "، يستنتج مؤلفو الدراسة [47].

في العمل الثاني من نفس العام ، S. Brandner et al. قدمت بيانات تظهر احتمال الإصابة بالبيتيل اميلويدات خلال العمليات الجراحية العصبية. "هنا نقدم أربعة مرضى خضعوا لعمليات جراحية عصبية في مرحلة الطفولة أو المراهقة وتلقوا بعد حوالي ثلاثة عقود نزيف داخل المخ ناتج عن اعتلال وعائي نقيبي إعتلال الدماغي الوخيم (CAA). لم يكن لدى أي من هؤلاء المرضى طفرات مرضية مرتبطة بالتطور المبكر لعلم الأمراض Aβ. بالإضافة إلى ذلك ، حددنا أربعة مرضى لديهم تاريخ من التدخل الجراحي العصبي وتطور لاحق من CAA في الأدب "[48].

قبل عام ، أصبحت دراسة مثيرة قام بها علماء صينيون ضجة كبيرة. تم الجمع بين تدفق الدم في الفئران السليمة وراثيا مع م ، مما أدى إلى تراكمات بيتا اميلويد في الحيوانات الطبيعية البرية في الدماغ. في الواقع ، حدثت العدوى اميلويد عن طريق الدم من حيوان مريض إلى حيوان سليم. "في هذه الدراسة ، باستخدام نموذج مكافئ للتناسل بين فئران AP المعدلة وراثيا APsswe / PS1dE9 ونظرائهم البرية ، وجدنا أن الإنسان Aβ ، المستمد من فئران نموذج AD المعدلة وراثيا ، دخل الدورة الدموية وتراكمت في دماغ الفئران من النوع البري ، وتكوّن اعتلال الأوعية الدموية الدماغية و Aβ لويحات بعد فترة 12 شهرا من التعايش. تم العثور على أمراض من النوع AD المرتبطة بتراكم Aβ ، بما في ذلك فوسفات التاو ، التنكس العصبي ، الالتهابات والنزيف المجهرية ، في أدمغة الفئران التعايشية من النوع البري. على حد علمنا ، فإن دراستنا هي الأولى التي تكشف عن أن Aβ المنشأ من الدم يمكن أن يخترق الدماغ ، ويشكل أمراضًا مرتبطة بـ Aβ ويسبب عجزًا وظيفيًا في الخلايا العصبية "[49].

يعطى وزن هذه الفرضية حول إمكانية الإصابة وزيادة انتشار بيتا اميلويد وفقا لمبدأ بريون من حقيقة أنه مدعوم من قبل مكتشف البريونات ، الحائز على جائزة نوبل ستانلي بروزينر. في عام 2019 ، ظهر عمل S. Pruziner وزملاؤه في Science Science Translational Medicine ، حيث قدموا أدلة جديدة لهذه الفرضية [50].

ما يجذب الانتباه: الأمراض الجلدية الثانية والثالثة الأكثر شيوعًا بعد مرض الزهايمر ، ومرض الشلل الرعاش والتصلب الجانبي الضموري ، قد تنتشر أيضًا في جميع أنحاء الجسم بطريقة تشبه البريون. وهناك عدد من الدراسات حول هذا [51 ، 52]. وبالتالي ، فإن مجموعات من ألفا سينوكليين ، المشارك الرئيسي في مرض باركنسون ، كما هو موضح في عمل حديث في عام 2019 ، تظهر أولاً في الأمعاء ثم تنتقل عبر الأنسجة الأخرى مثل البريونات. , - , , 20 . “ , . , , , , , — . — , . , , , , ” — , P. Borghammer [53].

تم الحصول على بيانات مثيرة للاهتمام حول آليات مماثلة "ذات صلة" لأمراض مرض الزهايمر وشلل الرعاش بواسطة Z. Zhang et al. لقد أظهروا أن الإنزيم نفسه ، وهو الإندوببتيداز الهليون (AEP) ، يشق بروتين التاو في AD و Synuclein ألفا في PD ، مما يؤدي إلى تراكمها والسمية العصبية [54].

من الواضح أن الطبيعة الشبيهة بالبريون لتوزيع الأمراض الرئيسية الثلاثة للتجديد العصبي لا يمكن أن تكون حادثًا. على الرغم من أن إمكانية الإصابة من الخارج لا تظهر اليوم إلا لمرض الزهايمر. في عام 2019 ، تمكن العلماء الأمريكيون ، J. Weickenmeier et al. ، من وضع القاعدة النظرية تحت فرضية بريون لهذه الأمراض العصبية الثلاثة. لقد ابتكروا نموذجًا ماديًا لهم يفسر السمات الشبيهة بريون في التنكس العصبي في مرض الزهايمر وتصلب الشلل الرعاش الوحشي الضموري: "تظهر نتائجنا أن البروتينات المطوية بشكل غير صحيح في مختلف الأمراض التنكسية العصبية تنمو وتنتشر وفقًا للقانون العالمي ، الذي يتبع المبادئ الفيزيائية الأساسية للتفاعل اللاخطي وانتشار متباين الخواص. تؤكد نتائجنا مفهوم المبدأ الأساسي العام لإمراض مجموعة واسعة من الاضطرابات التنكسية العصبية - نموذج بريون ". يمكن لعشاق الصيغ والمعادلات المعقدة الاستمتاع بقراءة هذا المقال [55].

حسنًا ، بالإضافة إلى البريونات ، سنخبر عن ميزة أخرى مثيرة للاهتمام تم اكتشافها من دماغ الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر. كما هو موضح من قبل العلماء البريطانيين ، شيللي ج. ألين وآخرون ، تحتوي أنسجة المخ للمرضى المصابين بالزهايمر على عدد كبير بشكل غير طبيعي من الميكروبات التي تميل نحو P. acnes . " P. acnes , , , - . , , , , . ( Propionibacteriaceae ) , , ; , , . , Actinobacteria ( P. acnes) يزيد في الدماغ م على حساب البروتينات. إن قدرة P. acnes على تحفيز الجهاز المناعي الفطري بشكل غير موثق موثقة جيدًا "، يكتب مؤلفو كتاب [56].

الهرمونات "الغذائية" في التسبب في مرض الزهايمر

أيضًا في الأعمال الحديثة ، وجد العلماء أن هرمون الجريلين هرمون الجريلين ربما يكون مشاركًا في تطور مرض الزهايمر. تم اكتشاف مستقبلات الجريلين مؤخرًا في الحصين. الحصين هو منطقة من الدماغ مهمة للتعلم والذاكرة والعواطف. في م ، هذا هو واحد من المناطق الأولى التي تحدث فيها موت الخلايا وتلفها بسبب تكوين تراكمات بيتا اميلويد. في الحصين الصحي ، يرتبط الجريلين بمستقبلاته ، GHSR1α. هذا ثم يتوسط تفعيل مستقبلات الدوبامين D1 (DRD1). يعد تعديل DRD1 بواسطة GHSR1α أمرًا بالغ الأهمية لوظيفة نقاط الاشتباك العصبي الحصين وإعادة التنظيم المتشابك عبر مسار إشارات Gαq-Ca 2+ ، وهو عنصر أساسي في تكوين الذاكرة.

لقد سمح دور GHSR1α في الوظيفة التشابكية للقرن آمون للعلماء باقتراح أن خلل المستقبلات قد يساهم في العجز العصبي في الحصين الذي لوحظ في م.

درس الباحثون في جامعة دالاس هذه المسألة باستخدام عينات دماغية من أشخاص يعانون من م ونموذج حيواني من م. كانت فرضية العلماء هي أن الانفصال (أي الفصل) بين مستقبلات الجريلين والدوبامين قد يكون العامل نفسه الذي يؤثر على القدرة الإدراكية لدى مرضى الزهايمر.

تمكن العلماء من اكتشاف أن الأميلويد يحول دون تنشيط GHSR1α. والذي بدوره يعطل تفعيل GHSR1α بوساطة DRD1 في قرن آمون للأشخاص الذين يعانون من م. في نموذج حيواني ، حقن الباحثون فئران مصابة بتفعيل م مستقبلات الجريلين والدوبامين في الحصين ، MK0677 و SKF8129. هذا المزيج حال دون تثبيط مستقبلات GHSRr1α بواسطة β-amyloid ، مما يخفف الضرر المتشابك للقرن آمون وتحسين التعلم وذاكرة القوارض [25].

من الناحية المميزة ، ليس الجريلين هو أول هرمون "غذائي" يمكن أن يرتبط بضعف إدراكي ومرض الزهايمر. قبل ذلك ، اكتشفوا تأثير الأنسولين بمقاومته ، حتى أنهم أطلقوا عليه مرض الزهايمر من النوع 3.

كما تشير الدلائل ، يمكن أن يكون مرض الزهايمر مرضًا أيضيًا يتطور ببطء في الدماغ. وتظهر العديد من الدراسات وجود علاقة معقدة بين متلازمة التمثيل الغذائي (MetS) وم. الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري والسمنة لديهم مخاطر أكبر للإصابة بمرض الزهايمر. في الوقت نفسه ، غالباً ما يصاب مرضى الداء السكري بفرط سكر الدم ومقاومة الأنسولين. الأشعة تحت الحمراء باعتبارها انتهاكا للإشارة الأنسولين هي سمة شائعة لكل من MetS و AD. ووفقًا للعلماء ، فهي حلقة رئيسية بين المرضين. تنظم إشارة الأنسولين مستويات Aβ و tau ، و Aβ له تأثير سلبي على إشارات الأنسولين. لذلك ، يمكن أن يؤدي ضعف إشارة الأنسولين إلى تعزيز أمراض A enhance و tau ، كما أن زيادة إنتاج Aβ يمكن أن تزيد من تفاقم الأشعة تحت الحمراء.تشير البيانات المتراكمة أيضًا إلى أن مرض الزهايمر يرتبط ارتباطًا وثيقًا بخلل في كل من إشارات الأنسولين وأيض الجلوكوز في المخ ، مما يدفع بعض الباحثين إلى عزو مرض السكري لنوع 3 من السكري أو إلى حالة مقاومة للأنسولين في الدماغ [26 ، 27].

, - , . [28]. (InsRs) , , , , [29]. InsRs [30].

يلعب نقل إشارات الأنسولين إلى المخ دورًا مهمًا في تنظيم تناول الطعام ووزن الجسم والتكاثر والتعلم والذاكرة. إدارة الأنسولين عن طريق الأنف يحسن الذاكرة العاملة في كل من الدراسات البشرية والحيوانية [31]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مستويات InsR mRNA والبروتين تزداد في منطقة CA1 من الحصين أثناء تكوين الذاكرة على المدى القصير [32]. هذا يشير إلى أنه قد يتم زيادة حساسية الخلايا العصبية للأنسولين أثناء التدريب.

إن ضعف إشارة الأنسولين يجعل الخلايا العصبية أكثر عرضة للإجهاد الأيضي ، مما يؤدي إلى زيادة ضعف الخلايا العصبية. يرتبط إشارات الأنسولين المعيبة بانخفاض القدرات المعرفية وتطور الخرف ، بما في ذلك م [33]. ويرتبط تدهور القدرات الإدراكية في مرض السكري ومرض نقص المناعة المكتسبة في التعبير InsR ومستوى الأنسولين في السائل النخاعي (CSF) [34 ، 35]. انخفاض في إشارات الأنسولين ، بما في ذلك نشاط الكيناز المعدل والتعبير عن مصلحة الضرائب ، مع تفاقم مرض الزهايمر مع تطور المرض [36،37]. وتحدث زيادة الفسفرة في IRS-1 ، وهو عامل الأشعة تحت الحمراء الرئيسي ، في الدماغ مع م [38]. ومن المثير للاهتمام ، أن مناطق المخ ذات أعلى كثافة InsR ، مثل الحصين والفص الصدغي ، هي أيضًا الأهداف الرئيسية للتجديد العصبي في ميلادي [39 ، 40]. لذلك ، ضعف إشارة الأنسولين ،الناجمة عن الأشعة تحت الحمراء يمكن أن يكون لها تأثير كبير على التدهور المعرفي وم.

يتم اختبار العديد من علاجات مرض السكري التي تعزز إشارة الأنسولين لإمكانات علاجية في م والخرف. على الرغم من أن نتائج التجارب السريرية لـ TZD كانت مخيبة للآمال ، إلا أن الأنسولين عن طريق الأنف ونظائر GLP-1 لا تزال تستخدم بنشاط كعلاج محتمل لمرض الزهايمر وأظهرت بعض النتائج الواعدة. الأنسولين عن طريق الأنف ، ومع ذلك ، هو فعال فقط في المراحل المبكرة من م. بالإضافة إلى ذلك ، لا تزال إكسيناتيد و ليراكلوتيد في المراحل الأولى من التطور العلاجي ، وتجري حاليا تجارب سريرية كبيرة [41].

لكن هذا ليس كل شيء. اتضح أنه بالإضافة إلى هرمون الجريلين والأنسولين ، يمكن أن يشارك هرمونان آخران من الغذاء ، بين الأديبوكينات (هرمونات الأنسجة الدهنية) ، اللبتين والأديبونيكتين في مرض الزهايمر.

هناك دراسات حديثة من هذا العام:

السمنة كعامل خطر لمرض الزهايمر: تأثير اللبتين والجلوتامات

. دور اللبتين والأديبونيكتين في التراجع المعرفي المرتبط بالسمنة ومرض الزهايمر.

في وقت سابق من العمل ، 2016 و 2018:

ضعف هرمون اللبتين ومرض الزهايمر: بيانات من الدراسات الخلوية والدراسات الحيوانية والبشرية.

تنظيم اللبتين لوظيفة الحصين ودورها في مرض الزهايمر.

هناك أدلة متزايدة على أن اللبتين له خصائص محفزة معرفيًا ، لأنه يشارك في مسارات الإشارات الكامنة في التعلم والحصين الحصين. ومع ذلك ، يحدث انخفاض كبير في قدرة هرمون الليبتين على تنظيم الوظيفة التشابكية للحصين مع تقدم العمر ، وترتبط الاختلالات الوظيفية في نظام اللبتين بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987937

يلعب هرمون آخر مرتبط بالأنسجة الدهنية والالتهاب ، ريسيستين ، دورًا مهمًا في التهاب المهاد والتنظيم الهرموني:

الآليات الجزيئية الكامنة وراء الالتهاب الناجم عن السمنة في المهاد و مقاومة الأنسولين: دور رئيسي في مسار resistin / TLR4
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418006

في النهاية ، ماذا يحدث؟ يمكن لعدد من "هرمونات الغذاء" (الجريلين ، الأنسولين ، المقاوم ، الليبتين ، الأديبونيكتين) ، التي ينزعج تنظيمها أثناء الشيخوخة ، المشاركة بطريقة أو بأخرى في العمليات التنكسية العصبية.

لذلك ، ليس من قبيل الصدفة أن الأدوية المضادة للسكري ، الميتفورمين وغيرها ، تخضع لدراسات ما قبل السريرية لمواجهة التنكس العصبي المرتبط بالعمر.

الأدوية المضادة للسكري لمرض الزهايمر: آليات العمل وآفاق المستقبل

حسنًا ، في النهاية ، سنقول باختصار كيف يمكن أن يرتبط انتهاك نظام النوم والجودة بتطور م. في عام 2018 ، نشر N. Volkow et al. في PNAS ، حيث أظهروا أنه حتى ليلة بلا نوم يمكن أن تزيد من تراكم بيتا اميلويد في المخ [57].

وفي عام 2019 ، نشر علماء من جامعة واشنطن دراسة تُظهر أن انخفاض النوم العميق يرتبط بالعلامات المبكرة لمرض الزهايمر [58].

لتلخيص. تُظهر أمراض التنكس العصبي الأكثر شيوعًا المرتبطة بالعمر الطبيعة المعقدة للغاية لإمراضها. لفهم أي شيء ووضعه في صورة واحدة ، لم نتمكن بعد من ذلك. لا توجد أدوية فعالة ضدهم حتى الآن وليس من الواضح على أي أساس يجب أن يتم إنشاؤها. لذلك ، ما يمكن للشخص القيام به الآن هو أن يعيش أسلوبًا صحيًا ودعمًا ، قدر الإمكان ، للعمل والبحث الهادف إلى مكافحة الشيخوخة بشكل عام وتنشيط الخلايا العصبية المرتبطة بالعمر على وجه الخصوص.

تم إعداد المراجعة بواسطة: M. Batin، A. Rzheshevsky.