ساعات التخلف الجيني للشيخوخة - لكنها لا تزال تدق!

ما هي الساعة اللاجينية التي كتبت ذات مرة. باختصار ، اليوم هو أفضل مؤشر للعصر الحيوي ، والذي يعكس بدقة أكثر جواز السفر ، وكم بقي لنا لنعيش. لماذا الساعات الملحمية مهمة جدا؟ لأنني أعتقد أن الشيخوخة هي برنامج جيني. شخص ما يسمي هذا اعتقادي الدينية. نعم ، لا مشكلة ، أنا مستعد لأن اعتبر هذه الأطروحة "عقيدتي". حسنًا ، أو "رمز الجورا" - أعتقد أن الشيخوخة هي البرنامج اللاجيني والشاي الذي يكسره.

بعد كل شيء ، أنا أؤمن بهذا ليس فقط هكذا ، ولكن على أساس كل مجموعة البيانات التي تناسب اليوم في رأسي. حيث يتم إعطاء مكان خاص لساعة المثيلة اللاجينية. إنه أمر خاص لأنه مع التقدم في العمر في الثدييات ، لا يتم "إزالة حمض الميثيل" بشكل عشوائي فقط ، كما قد يتوقع المرء من الطبيعة العشوائية لهذه العملية ، ولكنه يتكثف في كثير من الأحيان على العكس ، والذي يرتبط عادة بانخفاض في التعبير عن الجينات المختلفة اللازمة ( ضروري ل أنه إذا لم تكن هناك حاجة إليها ، فسيتم إيقافها في البداية ، على الأقل بعد البلوغ ، ولن يتم إيقاف تشغيلها بسلاسة مع تقدم العمر).

بشكل عام ، تظهر بشكل مستمر في مجال دراسة الآليات البيولوجية للشيخوخة ملاحظات عن الانخفاض المرتبط بالعمر في التعبير عن الجينات المرغوبة. أبعد قليلاً سأعود إلى هذا الموضوع وأعرض العديد من الأعمال التي أظهرت انخفاضًا في الأنواع المختلفة.

في نفس الوقت ، تتم ملاحظة العملية العكسية أيضًا: بعض الجينات التي لا لزوم لها تمامًا ، مثل عمليات إعادة النقل الخبيثة ، لا يتم إيقافها فقط في سن مبكرة ، ولكن يتم الاحتفاظ بها في سبعة أختام ، ولكن لسبب ما تتم طباعة المطبوعات لسبب ما ويبدأ هذا "العمود الخامس" في نشاطه ، قصف جيناتنا بنسخها. وهذا يؤدي إلى فرط تنشيط المناعة الفطرية ، أي "الالتهاب" السيئ السمعة - وهو التهاب معقم مرتبط بالعمر - والذي لوحظ في كبار السن والحيوانات.

لماذا يسمح جسمنا للتنقلات بالتحرر بعد عمر معين؟ في الواقع ، على مثال الجينات الأخرى ، نرى أنه قادر تمامًا على دعم أو حتى زيادة مثيلة الحمض النووي مع تقدم العمر. أما بالنسبة للخلايا الجرثومية التي تُجبر على التخلص من المثيلة بعد التخصيب ، فإن الجسم لديه آلية دفاعية أخرى ضد "جينات المقص" الضارة - بيرنا . فلماذا ، عند غروب سن الإنجاب ، هل يُسمح لـ transposons بالخروج من هذه السيطرة؟ ما هذا ، التواطؤ غير المبال للجينات فيما يتعلق بـ "سمك السلور القابل للاستهلاك" الذي أدى دوره الإنجابي أو الإصابة بالتهاب العين المستهدف؟

يبدو لي أن الثاني. ساوضح لماذا. في الطبيعة ، هناك مثال واضح للغاية على الحيوانات الاجتماعية: النحل والنمل والنمل الأبيض. واسمحوا لي أن أذكرك بأنه في بعض أنواع النمل الأبيض ، تعيش الطبقة الإنجابية ما بين 80 و 120 مرة أطول من التوائم المماثلة لها ، التي سارت في طريق الحياة العملية. لذلك ، في كتاب واحد ، أظهر المؤلفون أن الرحم لديه نفس الدفاع الضخم ضد الترانسبوزونات ، piRNA ، كان نشطًا لسنوات عديدة ، وفي الأفراد العاملين يتناقص في غضون بضعة أشهر:

"إنه لأمر مدهش أن الجينات من مسار الحمض النووي الريبي التفاعلي (PIWI) ، والتي يُعرف عنها إسكات [الترانسبوزونات] في خط جرثومة الحيوانات متعددة الخلايا ، تم قمعها فقط في العمال الأكبر سناً ، ولكن ليس في الطبقة الملكية."

حسنًا ، حسنًا ، تشكل الترانسبوزونات موضوعًا لمنشور منفصل ، وفي هذا أود أن أعود إلى ساعات المثيلة ونحلل بالتفصيل عملًا مثيرًا للاهتمام من مجموعة Vadim Gladyshev ، حيث قاموا بتحليل شامل لما يحدث مع المثيلة أثناء تقدمهم في العمر وكبار السن (الفئران). للقيام بذلك ، أطلقوا النار على الملف المثيل الفمي بالفعل عند 16 نقطة زمنية - أي تقريبًا كل شهرين تقريبًا من عمر الماوس القصير. وليس مجرد "ملف مثيل" لأي مائة أو موقعين ، ولكن درس ما يصل إلى 800000 موقع مثيلة مختلف ، والتي تغير فيها ما يزيد قليلاً عن 20٪ مع تقدم العمر.

بالمناسبة ، تجدر الإشارة إلى أن المؤلفين استخدموا بيانات عن التغييرات المرتبطة بالعمر في ميثيلوما الفأر التي حصل عليها زملاؤهم من نفس المختبر في عمل سابق . في هذا العمل الأولي ، أولاً ، تم إنشاء ساعة مثيلة للفأرة ، وثانياً ، تبين أن هذه الساعة تبطئ من التدخلات المختلفة المعروفة بالفعل لإطالة عمر الماوس (تقييد السعرات الحرارية وكل ذلك). بالمناسبة ، أشاد ستيف هورفاث نفسه ، وهو صانع الساعات الأكثر جاذبية في صناعة الساعات ، بالماوس غليدشيف.

مقال مهم من مجموعة Gladyshev

لماذا ، قبل كل شيء ، كانت عينتي "المؤمنة" عالقة في هذا العمل؟ لهذه السطور:

من بين المروجين ، وجدنا 102 سلسلة من الجينات مرتبطة بشكل كبير مع انخفاض مرتبط بالعمر في مثيلة ، و 1162 سلسلة مرتبطة مع زيادتها. من بين الشلالات ذات الميثيل المنخفض كانت الشلالات المرتبطة بإصلاح الحمض النووي والعمليات المناعية والالتهابات. في المجموعة المتنامية ، ارتبطت الشلالات الأكثر شيوعًا بالعمليات التنموية. كما تم إثراء الشلالات المرتبطة بالشيخوخة والتدخلات التي تطيل العمر ، بشكل كبير ، مثل رد الفعل على عوامل النمو ، وعامل النمو الذي يشبه الأنسولين و TGFβ ، ومسارات الإشارة MAPK ، و WNT و Notch ، وتنظيم الخلايا الجذعية ، والاستجابة لاستراديول ، وتنظيم استقلاب الأحماض الدهنية. وكذلك مسارات تنظيم النسخ.

درسنا أيضًا مثيلة الجينات نفسها ووجدنا 39 سلسلة متتالية مهمة فقدت المثيلة مع تقدم العمر ، و 987 شلال زاد مثيله . في الجينات ، لاحظنا أنماطًا مماثلة مقارنة بالمروجين. شلالات مع انخفاض مثيلة الحمض النووي شملت إصلاح الحمض النووي ، وظيفة المناعة ، والشلالات ذات الصلة بالالتهابات. شملت شلالات methylation المحسّنة شلالات متتالية مختلفة بالإضافة إلى شلالات متعلّقة بالشيخوخة ، بما في ذلك تنظيم شيخوخة الخلايا والشيخوخة ، والاستجابة لعوامل النمو مثل TGFβ ، وانتشار الخلايا الجذعية والتمايز ، و MAPK cascade ، و WNT ، وإشارة الشق ، والشلالات الأيضية الأحماض الدهنية. بالإضافة إلى ذلك ، [في هذه المجموعة] تم اكتشاف مسار يتضمن مثيلة الحمض النووي نفسه ، بما في ذلك الجين DNMT1.

وهذا هو ، ماذا نرى؟ أما بالنسبة إلى مجموعات الجينات التي تزداد فيها المثيلة مع تقدم العمر (والتي ، أذكر ، عادة ما ترتبط بانخفاض في التعبير الجيني) ، فهي أكثر بعشر مرات من تلك التي تنخفض فيها. في الوقت نفسه ، من المثير للاهتمام أن نرى أن مثيلة بعض "التروس" لآلية المثيلة نفسها ، مثل DNMT1 ، تزداد أيضًا ، إحدى وظائفها تكرار علامات الميثيل عندما يتم نسخ الحمض النووي من الشريط الأصلي إلى الخيط قيد الإنشاء. ولعل هذا هو السبب في أن العناصر المختلفة الضارة التي تخضع لرقابة قمعية مشددة في سن مبكرة "تتحرر" تدريجياً مع انخفاض فعالية الأنظمة الداعمة لمثيلاتها. في الوقت نفسه ، من الغريب بمكان أن نرى أن الجسم لديه ما يكفي من الطاقة والاهتمام لإعادة ملاحظة الجينات النشطة سابقًا. بدلاً من ذلك ، من الغريب بالنسبة لأولئك الذين لا يعتقدون أن الجينات يمكنها أن تحاول عن قصد قتل هذا الكائن الحي ذاته. بالنسبة لنا ، نحن شهود العقم ، كل شيء منطقي.

لكنك تعلم ما المضحك؟ أن مؤلفي هذا العمل مقتنعون بالاستوكاستك ، أي الأشخاص الذين يفكرون في الشيخوخة وليس برنامجًا ، بل تراكم عشوائي للأضرار. إليكم كيف يفسر أحد المؤلفين المشاركين للمقالة ما رآه ، ألكساندر تيشكوفسكي:

على مدار الساعة [مثيلة] وحتميته. عندما قمنا بتحليل تغييرات محددة في ملف مثيلة مع تقدم العمر ، رأينا 2 أنماط رئيسية.

الأول هو الزيادة في الانتروبيا (يفسر التغير في حالة المثيلة مع تقدم العمر لأكثر من نصف المواقع). تبدأ المواقع التي يتم ملاحظتها تمامًا في إزالة الميثيل مع تقدم العمر ، والعكس صحيح. هل هذه التغييرات مصممة؟ نعم بالطبع. هل هي مبرمجة؟ لا ، لأنه يتم تفسيرها من خلال الاستوكاستك الخالص: لا يمكن أن يصبح مستوى المثيلة في المواقع التي لاحظت تمامًا أعلى ، بل يمكن أن يسقط فقط (يحدث ذلك) ، وينطبق الشيء نفسه من الجانب الآخر. بمعنى آخر ، تتحرك حالة المثيلة في اتجاه المتوسط ​​من جوانب مختلفة نتيجة لانخفاض التحكم في حالة المثيلة.

النمط الثاني هو انخفاض في مثيلة (وزيادة في تنشيط) الجينات المرتبطة بالحفاظ على الجسم وإصلاح الضرر (على سبيل المثال ، إصلاح الحمض النووي وجينات الاستجابة المناعية). هل هذا برنامج؟ نعم. ولكن ليس الشيخوخة ، ولكن إصلاح الأضرار التي تزيد مع تقدم العمر. عندما تكون السيارة معيبة ، يأخذه المالك "المبرمج" إلى ورشة تصليح السيارات. ولكن هذا لا يعني أن هناك برنامج انهيار السيارة.

الانتروبيا مرة أخرى

أوه ، تلك الإنتروبيا. بين الحين والآخر ينبثق في الحديث عن الشيخوخة. حسنًا ، نعم ، نعم ، مع تقدم العمر ، تزداد الانتروبيا - ولسبب ما بسرعات مختلفة جدًا بأشكال مختلفة - ولكن ، كما كتبت بالفعل ، ليس لأن بعض القوانين الفيزيائية تلزمها بذلك ، ولكن لأن الجينات تسمح لها بذلك ، وحتى المساعدة في كل شيء. عندما تحتاج الجينات إلى الحد من إنتروبيا الجسم ، فيمكنها القيام بذلك بشكل جيد للغاية - أثناء مرحلة التطور الجنيني ، على سبيل المثال ، أو أثناء نضوجها. بعض الأنواع ، حتى قطعت أطرافها في مرحلة البلوغ ، يمكن أن تنمو ، بما في ذلك الرأس ، مثل النباتيين. ولكن سيكون هناك منشور منفصل حول هذه الظاهرة ، ودعونا نعود إلى أطروحة ألكساندر حول الانتروبيا. على أساس ما هي البيانات التي استخلصها من هذه الاستنتاجات؟

اذا حكمنا من خلال الرسوم البيانية في مقالته ، استنادا إلى هذه البيانات للفئران:

_{(ج) شانون إنتروبيا للمواقع التي تتغير بشكل كبير (أو لا تتغير) مع تقدم العمر.
(د) شانون الانتروبيا من المواقع التي تزيد بشكل كبير وتنقص مع تقدم العمر.}

... وهذه البيانات للأشخاص:

_{التغيرات المرتبطة بالعمر في انتروبيا ميثيلوم الحمض النووي البشري.
(A) شانون إنتروبيا للمواقع التي تتغير بشكل كبير (أو لا تتغير) مع تقدم العمر في 651 عينة بشرية من سن 19 إلى 101 سنة. تم إجراء اختبار التقليب لتقييم الفرق في الانتروبيا بين المجموعات المتغيرة وغير المتغيرة.
(ب) شانون الانتروبيا من المواقع التي تزداد وتنقص بشكل ملحوظ مع تقدم العمر في 651 عينة بشرية من سن 19 إلى 101 سنة. تم إجراء اختبار التقليب لتقييم الفرق في الانتروبيا لزيادة وتناقص المجموعات.}

أن نكون صادقين ، أنا لا أرى الكثير من النمو في الانتروبيا هنا ، وخاصة بين الناس. في المقابل ، فإن متوسط ​​الانتروبيا لمواقع المثيلة مستقر بشكل مدهش مع تقدم العمر. علاوة على ذلك ، في تلك المواقع البشرية التي تقل فيها المثيلة مع تقدم العمر ، تنخفض الإنتروبيا عمومًا (أدنى رسم بياني ، النقاط الزرقاء).

تجدر الإشارة هنا إلى أن الانخفاض المرتبط بالعمر في إنتروبيا المثيلة الموضحة في الرسوم البيانية لدينا يتماشى تمامًا مع ظاهرة مثيرة جدًا للاهتمام: بعد 75-80 عامًا ، يبدأ الانتشار في علم اللاجئ عند أشخاص مختلفين ، بدلاً من النمو بشكل رتيب ، في التناقص على العكس. في البداية رأوا ذلك مع التوائم:

"هناك أدلة تجريبية على أن الاهتزازات اللاجينية قد تتوقف عن الانحراف عند كبار السن. في دراستين توأمين ، زاد التباين في مثيلة الجينوم العالمي تدريجياً إلى 75 عامًا ، لكنه أظهر اتجاهًا هبوطيًا في أقدم مجموعة من التوائم (76-88 سنة). "
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408

ومن ثم وليس فقط بالنسبة لهم:

"التباين اللاجيني المرتبط بالعمر ، كما هو مفارقة ، يتقارب في المراحل اللاحقة من الحياة.

لقد وجدنا أن أنسجة المخ لكبار السن (> 75 عامًا) تصبح أكثر تشابهًا ، سواءً الجينية أو المستنسخة ، مقارنة بالأشخاص الأصغر سناً. "
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8

سأسمح لنفسي ببعض الكلمات - من حيث المبدأ ، نلاحظ شيئًا مماثلاً في الحياة. إن التشتت في المستويات الصحية للأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 50 و 60 عامًا كبير جدًا: في هذا العصر ، لا يزال هناك الكثير من الزنجبيل ، ولكن في عمر 80 عامًا ، يعاني جميع الأشخاص تقريبًا تمامًا. ربما هذا هو ما يعكس ديناميات مثيلة. في الحقيقة ، هذا أمر محزن للغاية ، لأنه يدل على أنه بغض النظر عن مدى صعوبة محاولة إبقاء شبابنا على نمط حياة صحي ، يبدو أننا في سن معينة سنواصل اللحاق بأقراننا الأقل انضباطًا فيما يتعلق بضعفهم. هذا هو ، مسارات الشيخوخة لدينا تتلاقى.

بالمناسبة ، من المضحك أن يتم تقارب مسارات التقادم بين الأغنياء والفقراء ، حيث يمكن أن تزيد الأموال من فرصك في البقاء إلى 75 ، ولكن ليس إلى 100:


حسنًا ، عد إلى الفئران وإنتروبيا. آخر شيء أردت أن أقوله حول هذا الموضوع هو أنه إذا نظرت عن كثب ، فمن الواضح أنه على الغالبية العظمى من حياة الفأر ، يظل مستوى الانتروبيا لمثيله دون تغيير تقريبًا - ما يصل إلى عامين تقريبًا من العمر (ومتوسط ​​العمر المتوقع للفأر هو 2 ، 5 سنوات). فيما يلي بيانات الماوس الخاصة بالمؤلفين ، فقط على الرسوم البيانية المرئية:

_{الزيادات المرتبطة بالعمر في انتروبيا ميثيلوم الحمض النووي.
(A) شانون إنترناشيونال 141 عينة C57BL / 6 الماوس ، وتحسب لكل موقع.
(ب) شانون إنتروب من نفس العينات ، يحسب فقط للمواقع التي تتغير بشكل كبير مع تقدم العمر.}

إذا قمت بإغلاق الأجزاء الصحيحة من الرسوم البيانية بيدك (بعد 22-24 شهرًا) ، فلن يكون هناك أي نمو مرئي تقريبًا.

ميثيل مع التقدم في السن

حسنا ، رضي الله عنها ، مع الانتروبيا. دعونا نلقي نظرة فاحصة على المثيلة نفسها. ما مدى صحة الفرضية القائلة بأن تغيرات المثيلة "يفسرها مؤشر ستوكاستيك محض: لا يمكن أن يصبح مستوى المثيلة في المواقع التي لاحظت تمامًا أعلى ، بل يمكن أن يسقط فقط (وهو ما يحدث) ، الشيء نفسه من الجانب الآخر" ؟ فيما يلي رسم بياني إرشادي للغاية لتغييرات المثيلة لجميع مئات الآلاف من المواقع التي نظر فيها مؤلفو العمل نفسه:
_{(أ) التغيرات المرتبطة بالعمر في مثيلة الحمض النووي ، كما هو موضح كمؤامرة للكثافة تمثل جميع مواقع CpG المكتشفة.
(ب) كما هو الحال في (أ) ، ولكن المؤامرات تشمل فقط مواقع CpG التي تتغير بشكل كبير مع تقدم العمر.}

على اليسار توجد جميع المواقع بشكل عام ، وعلى اليمين توجد فقط تلك المواقع التي تغيرت بشكل كبير مع تقدم العمر. ماذا نرى؟ مع تغير العمر ، تتغير الصورة العالمية للميثيل قليلاً: في الرسم البياني الأيسر ، لا يمكن تمييز المنحنيات الزرقاء (الفئران الشابة) تقريبًا عن المنحنيات الحمراء (الفئران القديمة). وحتى إذا نظرت فقط إلى تلك المواقع التي تغيرت بشكل كبير مع تقدم العمر ، فإن الصورة لا تختلف جذريًا. علاوة على ذلك ، فإن التغييرات الرئيسية تحدث في سن ناضجة إلى حد ما (بعد 20 شهرا).

يمكن رؤية ذلك بشكل أفضل إذا نظرت ليس فقط إلى جميع المواقع ، ولكن إلى المواقع المهمة من الناحية البيولوجية. على سبيل المثال ، في الأقسام الأولية للجينات (يرتبط مستوى الميثيل عكسياً بمستوى تعبيرهم):

_{التغيرات المرتبطة بالعمر في مثيلة الحمض النووي للجينات. تم حساب الوضعية النسبية لكل جين (0 تقابل TSS و 1 حتى نهاية الجين) ومددت في كلا الاتجاهين حتى طول الجين. تم حساب الخطوط المنقطة (العينات الفردية) والخطوط السميكة (الفئات العمرية) بواسطة نموذج الإضافات المعمم باستخدام مواقع مهمة.}

العمر الذي تبدأ فيه المنحنيات باللون الأحمر هو 20-22 شهرًا. كما يتبين من الرسم البياني أعلاه ، حتى هذا العصر ، لا يتغير عملياً مثيلة تسلسل بدء الجينات. وبعد ذلك لا ينمو بقدر ما في أماكن أخرى.

وفي مناطق أخرى ذات أهمية بيولوجية ، يمكن رؤية ديناميكيات أكثر وضوحًا. على سبيل المثال ، مثيلة من الحمض النووي الريبي طويلة غير الترميز ( الحمض النووي الريبي ) ، والتي هي آلية مهمة من "توليف" جينية من العمليات الخلوية المختلفة. يبدأ ميثيله في الزيادة حتى في العصر "الأزرق" ، ويتغير بشكل ملحوظ أكثر:

_{التغيرات المرتبطة بالعمر في مثيلة الحمض النووي لبعض العناصر الجينية.
(أ) التغييرات المرتبطة بالعمر في مثيلة من الحمض النووي الريبي غير الترميز طويلة. تظهر المواضع النسبية كـ 0 (حيث يبدأ العنصر) و 1 (حيث ينتهي العنصر) وامتدت المنبع (-1) والمصب (2) وفقًا لطول المنطقة الجينومية. تم حساب الخطوط بواسطة نموذج الإضافة المعمم بناءً على المواقع التي تم تغييرها بشكل كبير. يعرض نظام الألوان العمر ، والخطوط المنقطة تُظهر العينات الفردية ، بينما تعرض الخطوط السميكة الفئات العمرية.}

في عمليات إعادة الترانسبوزونات الخبيثة ، تنعكس الديناميات ؛ يتناقص ميثيلها مع تقدم العمر:

_{التغيرات المرتبطة بالعمر في مثيلة العناصر المتكررة في الجينوم.}

علاوة على ذلك ، فإنه يقع أيضًا بسرعة عالية إلى حد ما وبداية مبكرة "زرقاء". أي أن جينات القفز القديمة تستيقظ في الفئران قبل فترة طويلة من العمر ، ومع كل شهر لاحق يزداد نشاطها.

وبشكل رسمي - نعم ، غالباً ما ينخفض ​​الميثيل أو يرتفع في اتجاه متوسط ​​القيمة 0.5. ولكن! إذا كان من الممكن تفسير الانخفاض في الميثيل تمامًا من خلال العملية المنفعلة لـ "التخفيف" أثناء النسخ (حسنًا ، لم يتمكن DNMT1 من إعادة إنتاج جميع علامات الميثيل بدقة 100٪) ، فمن الصعب تفسير نموها عن طريق عملية عشوائية. نظرًا لأن ميثيل الحمض النووي عملية نشطة ، فلن تلتصق ملصق الميثيل على السيتوزين نفسه. لإعادة صياغة ماياكوفسكي ، إذا استمرت العلامات ، فحينها يحتاجها شخص ما.

علاوة على ذلك ، نرى أنه في المناطق ذات الأهمية البيولوجية ، على سبيل المثال ، في المروجين أو في الإكسونات الأولى للجينات ، يحدث نمو المثيلة في كثير من الأحيان أكثر من انخفاضه. هذا هو الوقت المناسب للتذكير باقتباس مؤلفي هذا العمل ، والذي أشرت إليه في البداية ، حيث كان هناك 10 أضعاف مواقع مثيلة أكثر من السقوط. يوضح هذا الرسم البياني المرئي ديناميات المثيلة وغيرها من المناطق المهمة وظيفيًا في الجينوم:

_{انحدار الانحدار الخطي لكل منطقة جينومية ، بما في ذلك المواقع المهمة فقط ، بناءً على تحليل RefFreeEWAS.}

كما نرى ، فإن عدد المجالات الوظيفية التي تزيد فيها المثيلة (انحدار الانحدار> 0) تلقي بظلالها على المناطق التي تقوم فيها بالميثيل (المنحدر <0). أريد أن أؤكد على تلك المناطق التي يرتبط نمو مثيلة عادة بانخفاض في التعبير عن جيناتهم - المروجين ، 5'UTR ، والأول إكسونات. في الرسم البياني أعلاه ، يزداد معدل المثيلة عند أعلى معدل: منحدر الانحدار هو 0.03. استنادا إلى الرسوم البيانية الأخرى في المقال ، فإن وحدة القياس لهذا المنحدر هي النسبة المئوية للتغير في مستوى المثيلة في شهر واحد من عمر الماوس. 0% ( ) 100% ( ), 0,03 , 1 , , 3%, 30 — 90% ( compounding). , .

— CpG islands ( ) 4% — 30 100%. , — , , 20 , .

3,5% , , 20% — 10% 30% ( 25%, ):


3- 35- 30%. , .

?

800 000 — , , , - ? , , , , , , . 800 000 , ( ), , , - .

, , : (, ) «» , , :

_{Chronological age (y-axis) versus DNAm age (x-axis) in the test data. (A) Across all test data, the age correlation is 0.96 and the error is 3.6 years. Results for (B) CD4 T cells measured at birth (age zero) and at age 1 (cor = 0.78, error = 0.27 years), () CD4 T cells and CD14 monocytes (cor = 0.90, error = 3.7), (D) peripheral blood mononuclear cells (cor = 0.96, error = 1.9), (E) whole blood (cor = 0.95, error = 3.7), (F) cerebellar samples (cor = 0.92, error = 5.9), (G) occipital cortex (cor = 0.98, error = 1.5), (H) normal adjacent breast tissue (cor = 0.87, error = 13), (I) buccal epithelium (cor = 0.83, error = 0.37), (J) colon (cor = 0.85, error = 5.6), (K) fat adipose (cor = 0.65, error = 2.7), (L) heart (cor = 0.77, error = 12), (M) kidney (cor = 0.86, error = 4.6), (N) liver (cor = 0.89, error = 6.7), (O) lung (cor = 0.87, error = 5.2), (P) muscle (cor = 0.70, error = 18), (Q) saliva (cor = 0.83, error = 2.7), ® uterine cervix (cor = 0.75, error = 6.2), (S) uterine endometrium (cor = 0.55, 11), (T) various blood samples composed of 10 Epstein Barr Virus transformed B cell, three naive B cell, and three peripheral blood mononuclear cell samples (cor = 0.46, error = 4.4). Samples are colored by disease status: brown for Werner progeroid syndrome, blue for Hutchinson-Gilford progeria, and turquoise for healthy control subjects.}

, — . - ; , . , , — ! , , . !

, ? ( , ). , . , : « ?» « , » , , .

. ? ? ! , ( 35 ) ( 55). , 353 . , — , — :



? -, , — : , — ( ). -, , (0,5), . -, , . , ( ):


كما يتضح ، بالنسبة لـ 90٪ من المواقع ، فإن الزيادة المطلقة أو النقصان في المثيلة لا يتجاوز 10٪. بطريقة ما لا يتلاءم هذا في رأسي مع تغييرات عشوائية عشوائية.

ما هي الجينات في الساعات التي تتغير أكثر مع تقدم العمر؟

بالمناسبة ، كنت أشعر بالفضول ، لكن ماذا عن الجينات التي توجد بها المواقع الـ 10 ٪ المتبقية - أي تلك التي يكون فيها المثيل مختلفًا جدًا بين الشباب والكبار؟ إليك أفضل 20 موقعًا في كل جانب:


, — , - , - , , , . , , , . , PhenoAge , , , , “ ”. , , . , :

, ( ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .

, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .

: , , 1- . («, !»), ( 1 , 2 , 3 ) , , — -, , - 45–50 . — «», , ( ), . — , .

, , , . . , - , - . - , — :


يُظهر البعض مستوى عال من التزامن بين الأنسجة (لا تزال الساعة الكرواتية الأولية تقود هنا) ، والبعض الآخر منخفض:


يبدو لي أن هذا يعكس مختلف العمليات اللاجينية المرتبطة بالعمر: بالتأكيد ، هناك بعض عمليات الشيخوخة اللاجينية الخاصة بالأنسجة ، وهناك أيضًا عمليات عالمية. الساعات المختلفة تكشف عن جوانب مختلفة من هذه العمليات. وبالطبع ، ما زلنا في المراحل المبكرة من الطريق إلى كشف المعاني البيولوجية لهذه العمليات. لكنني متأكد من أن هذه الفكرة هي قاب قوسين أو أدنى.

تعطيل الجينات الصحيحة مع تقدم العمر

بالعودة إلى التغييرات الوظيفية المرتبطة بالعمر ، في الجزء الثاني من الاقتباس المذكور أعلاه من Morgan Levin ، كنت مهتمًا مرة أخرى برؤية دليل على أنه مع التقدم في السن ، يتناقص نشاط التعرف على أضرار الحمض النووي ويتالي إصلاح الجينات في البشر. بالمناسبة ، هذا يتناقض مع البيانات على الفئران ، حيث شهدت مجموعة Gladyshev ديناميات عكسية.

لكن ما يتفق عليه الفئران والبشر هو أنه مع التقدم في العمر ، يتناقص نشاط نسخ الحمض النووي وآليات الترجمة ، بما في ذلك بناء الريبوسومات ، جينيًا. حول هذا الموضوع ، فإن الانحدار المرتبط بالعمر في وظيفة الريبوسوم ، وهو ملصق لمجموعة موسكو لنفس اللاعب فاديم غلاديشيف من المؤتمر الذي عقد في كازان عام 2018 ، أدهشني في ذاكرتي. إليكم اقتباس من ملخصهم عن هذا المؤتمر:

لاحظنا انخفاضًا مرتبطًا بالعمر في مستويات التعبير للعديد من الجينات المرتبطة بالترجمة ، بما في ذلك الجينات المشاركة في التوليد الحيوي للريبوسوم وتجنيد الرنا المرسال. كان من غير المتوقع أن نرى أنه [في نتائج تحديد ملامح خلية الريبوسوم بعد التثبيت] ، انخفض عدد الريبوسومات في بداية الكودونات مع تقدم العمر ونمو في كودونات التوقف ، والتي تتوافق مع التدهور الجهازي لتكوّن البروتينات مع تقدم العمر.

قد يظن المرء أن مجموعة واحدة فقط من Gladyshev تدرس الانخفاض المرتبط بالعمر في وظيفة الريبوسوم الماوس ، ولكن ليس في مجموعة Gladyshev الواحدة: هناك أعمال لمجموعات أخرى تُظهر أنه مع تقدم العمر ينخفض ​​نشاط بناء الريبوسومات وترجمة الجينات بشكل عام. هنا ، على سبيل المثال ، اعمل على الفئران ، والتي أظهرت انخفاضًا مرتبطًا بالعمر في التعبير ليس فقط عن الريبوسوم ، ولكن أيضًا عن جينات الميتوكوندريا (الموضحة باللون الأحمر أدناه) في خلايا عضلة القلب بالماوس:


ومؤخرا ، تم نشر عمل جميل جدا على الفئران ، حيث درس المؤلفون التغيرات المرتبطة بالعمر في التعبير الجيني في 4 أنواع من الأنسجة: الكبد والكلى والعضلات (ربلة الساق) والدماغ (الحصين). في هذا العمل ، يتم تتبع مواضيع مماثلة أيضًا: تنشيط جينات المناعة الفطرية (الكتلة رقم 1 في الرسم البياني أدناه) وانخفاض في جينات وظيفة الميتوكوندريا (الكتلة رقم 7):


في الوقت نفسه ، من المثير للاهتمام ملاحظة أن التعبير الجيني في الحصين لم يتغير كثيرًا مقارنةً بالأنواع الثلاثة الأخرى من الأنسجة. يبدو أن الدماغ ، أو على الأقل الحصين ، يشيخ بشكل أبطأ من الأعضاء الأخرى. لكن في العضلات والكليتين ، تزيد جينات موت الخلايا المبرمج نشاطها بشكل كبير في الشيخوخة ، مما يفسر الساركوبيا المرتبطة بالعمر والفشل الكلوي. إليك كيف يلخص المؤلفون أنفسهم نتائجهم:

الأكثر لفتا للنظر ، أن المسارات المرتبطة بتنشيط الالتهاب كانت هي الفكرة السائدة التي لاحظناها ؛ على سبيل المثال ، زادت المسارات المرتبطة بالاستجابة المناعية الفطرية والالتهابات وإشارات السيتوكينات مع تقدم العمر في الكبد وعضلات الساق والكلى. ولوحظ أيضًا التنظيم المرتبط بالعمر لهذه المسارات في الحصين ، على الرغم من أنه أقل وضوحًا. زادت المسارات المرتبطة بالرفض الخيفي واستجابات إنترفيرون ألفا وجاما بقوة مع تقدم العمر في الكلى والكبد وعضلات الساق ، وكذلك في الحصين. زاد النظام المكمّل أيضًا من النشاط مع تقدم العمر في الأنسجة الأربعة. بالإضافة إلى الالتهابات ، تم تغيير النشاط والمسارات الأخرى المثيرة للاهتمام. زاد تسلسل موت الخلايا المبرمج في الكبد وعضلات المعدة والكلى ، وبدرجة أقل في الحصين ، مما يشير إلى زيادة عامة في موت الخلايا في الأنسجة مع تقدم العمر.
...
تم قمع الشلالات التالية بشكل ملحوظ مع تقدم العمر: الميتوكوندريا. الفسفرة المؤكسدة ، ونقل الإلكترونات التنفسية والأكسدة البيولوجية - كلها انخفضت تدريجيا مع تقدم العمر في الكبد والكلى. وقد لوحظ وجود قمع ملحوظ من الفسفرة المؤكسدة ونقل الإلكترون في الجهاز التنفسي في عضلة الساق. لم يكن التنظيم المرتبط بالسن من الفسفرة المؤكسدة ، ونقل الإلكترون التنفسي ، ومسارات الأكسدة البيولوجية مرئيًا في الحصين. تتوافق هذه التغييرات مع فكرة أن الميتوكوندريا تصبح أقل كفاءة مع تقدم العمر ، مما يحرم الخلايا من متاجر ATP الحرجة ، وكذلك العديد من إشارات الميتوكوندريا.

هناك أدلة أخرى على أن الجينات اللازمة يتم إيقافها مع تقدم العمر. في وقت من الأوقات ، أعجبت حقًا بهذه المقالة ، حيث قام المؤلفون بتحليل نسخة الميثيل وخلايا الدم البيضاء ، وتمكنوا من العثور على تلك الجينات في هذه الخلايا التي يرتبط تعبيرها بالتغيرات في مثيلة هذه الخلايا. كما هو موضح بالفعل في أعمال أخرى ، ترتبط العديد من مجموعات الجينات التي تتغير بشكل كبير مع تقدم العمر بالجهاز المناعي:

لتحليل العمليات المرتبطة بالجينات التي أظهرت وجود علاقة بين مستويات التعبير والميثيل ، أجرينا تحليل جيني للجينات للأطفال بعمر 80 عامًا. حددنا 20 مناطق GO ، منها 6 (30 ٪) ارتبطت مع الجهاز المناعي. تم تحديد العديد من مسارات الجهاز المناعي أيضًا عند النظر في عمليات GO التي كانت أكثر ارتباطًا بهذه الجينات ، حيث ارتبطت 39 من 121 (32٪) مصطلحات مهمة إحصائيًا من عملية GO مع الجهاز المناعي. ارتبط مصطلح وظيفي واحد فقط GO (GO: 0005515 بروتين) مع CpGs المرتبطة [مواقع مثيلة]. بالإضافة إلى الجهاز المناعي ، تأثرت المسارات المرتبطة بالاستجابة للبيئة. كشف تحليل المسارات الكنسية عن 15 مسارًا قانونيًا ، معظمها يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالجهاز المناعي (التواصل بين الخلايا التغصنية والخلايا القاتلة ، مسار المستضد التقديمي ، مستقبلات Fcγ ، البلعمة بوساطة في الخلايا الضامة وحيدات الخلايا ، تمايز الخلايا التائية المساعدة) الهيكل الخلوي والبطانة الداخلية (إشارات الإنتغرين ، إشارات الأكتين للهيكل الخلوي ، إشارات تيك كيناز ، إشارات باكسيلين ، الإشارات بوساطة الكهوف للبطانة الداخلية).

لكن الأهم من ذلك كله أنني أحببت استنتاج المؤلفين الذي تم تسليط الضوء عليه بالخط العريض ، لأنه يتزامن تمامًا مع فهمي:

نحن نعتقد أن بعض الاضطرابات المعتمدة على العمر في الجهاز المناعي يمكن أن تتوسط من خلال التغييرات في مثيلة الحمض النووي. تظهر نتائجنا أيضًا أن قصور فرط الميثيل المرتبط بالشيخوخة هو عمليات مختلفة: فرط الميثيل يمكن أن يحدث بسبب التغييرات المبرمجة ، في حين أن فرط الإيثيل يمكن أن يكون نتيجة لعمليات بيئية واستوكاستك.

رأى مؤلفو هذا العمل المفصل شيئًا مشابهًا:

من الجدير بالذكر أننا لاحظنا زيادة مستوى مثيلة الحمض النووي في موضع BACH2 وتراجع التعبير عن BACH2 في خلايا CD4 + T في مجموعات العمر المتوسط ​​والعمر الطويل مقارنة بمجموعة الأطفال حديثي الولادة. BACH2 يلعب دورا حاسما في الخلايا المناعية بوساطة الخلايا التائية.
...
تشير هذه الحقيقة إلى أن ربط تنظيم BACH2 قد يرتبط بشيخوخة الخلايا التائية ، ويمكن التحكم فيه بواسطة فرط ميثيل الحمض النووي في موضع BACH2 بالإضافة إلى تعديلات هيستون.

بالمناسبة ، بما أنه كان هناك حديث عن دور علم التخلق في تكوين الدم ، فلا يسعني إلا أن أذكر عملي المفضل . في هذا الكتاب ، أوقف المؤلفون جين DNMT3A في الخلايا الجذعية المكونة للدم من الفئران ، أي جين أحد الميثيليز - إنزيمات تؤدي إلى مثيلة الحمض النووي. وأصبحت خطوط الخلايا هذه خالدة أساسًا:

نوضح هنا أن الخلايا الجذعية المكونة للدم Dnmt3a-knockout يمكن أن تتجدد لمدة 12 جيلًا على الأقل من عمليات الزرع في الفئران ، وبالتالي تتجاوز بشكل كبير فترة حياة GSE العادية. يُبيِّن التوصيف الجزيئي أن هذا التخليق في الجسم الحي يرتبط بفقدان تدريجي وبؤري لمثل الحامض النووي في المجالات التنظيمية الرئيسية المرتبطة بجينات التجديد الذاتي.

أي أنه بعد قمع نشاط أحد الميثيلاز في الخلايا التي خلدت بهذه الطريقة ، رأى المؤلفون انخفاضًا في المثيلة في المناطق التنظيمية للجينات المسؤولة عن تجديد هذه الخلايا نفسها. يزحف السؤال المعقول: لماذا في هذه الفئران العادية ، تلتقي هذه الجينات المهمة مع تقدم العمر؟ تشير هذه الملاحظات إلى أن تدهور الخلايا الجذعية المكونة للدم التي نلاحظها مع تقدمنا ​​في العمر قد لا يكون ناجماً عن عوامل خارجية (البلى والتعب والإرهاق من الحياة) ، ولكن بسبب عوامل داخلية - برنامج جيني متعلق بالعمر.

وماذا عن الأنسجة الأخرى؟ هناك أيضا ملاحظات مثيرة للاهتمام. هنا ، على سبيل المثال ، ما هي التغييرات اللاجينية التي رآها مجموعة من الباحثين الألمان في الأنسجة المعوية للفئران (خلايا سرداب الأمعاء والخلايا الجذعية المعوية):

وجدنا فرط الميثيل من كلا الجينين مهمًا في التوازن المعوي (على سبيل المثال ، Wnt3a ، Cbx6 ، Pak3 ، Nr5a2) ، والجينات التي غالباً ما يتم كبحها جينيًا في السرطان (على سبيل المثال ، Cdk ، Dkk ، عائلة الجينات Sfrp). تشير هذه البيانات إلى أن فرط الميثيل المرتبط بالشيخوخة في جزر CpG يمكن أن يلعب دورًا رئيسيًا في فقدان الوظائف المعوية المرتبطة بالعمر (عن طريق قمع العوامل اللازمة للحفاظ على التركيب المعوي وقدرة التمايز) وفي تطور السرطان.

بشكل عام ، يبدو لي أنه قد تم بالفعل تجميع مجموعة كبيرة من البيانات ، مما يشير إلى الدور الحاسم لعلم التخلق باعتباره محركًا لكثير من الأمراض المرتبطة بالعمر.

لا مثيلة واحدة

مثيلة الحمض النووي هي سمة تنظيمية لشبكات الجينات من الثدييات والفقاريات الأخرى. ولكن هناك أنواع لا يوجد فيها مثيلة للحمض النووي على الإطلاق ، أو أنها لا تلعب دورًا تنظيميًا في علم التخلق. لكن هذه الأنواع لها تنظيم هيستون ، والذي ، بطبيعة الحال ، لدينا ، وعادة ما يتم مزامنته مع مثيلة لدينا (تكوينات مثيلة مكبوتة تتزامن مع تكوينات هيستون مكبوتة ، والعكس بالعكس ، تكوين مثيلة نشط عادة مع تواريخ تاريخية نشطة):

_{استهداف مثيلة الحمض النووي وميثيل H3K9 إلى (أ) heterochromatin ، حيث يتفاعل مع نظام مثيلة H3K9 ، (ب) الهيئات الجينية ، حيث قد تتفاعل مع مثيلة H3K36 لاستهداف مثيلة الحمض النووي لهذه المناطق. يتم عرض العديد من النماذج البديلة ولكن ليست حصرية بشكل متبادل هنا.}

بالمناسبة ، فإن حقيقة أن جميع حقيقيات النوى (بما في ذلك الخميرة أحادية الخلية) لها تنظيم هيستون ، وليس جميعها مثيلة ، تجعلني أعتقد أن المثيلة هي آلية تطورية أصغر سنا بكثير من التحكم اللاجيني.

ولكن كنت مشتتا. ما أردت أن أبينه أنه حتى في الأنواع "البدائية" أكثر بكثير من الأنواع أو الفئران ، يتم تتبع انفصال جيني للجينات الضرورية مع تقدم العمر. أحد الأمثلة المفضلة لدي هو مقال عن النيماتودا مع عنوان لعوب ، "الصدمة المبكرة: فقدان حرارة الصدمة المتتالية من الكروماتين". في ذلك ، أظهر المؤلفون أنه في حالة الديدان الخيطية ، يتم تعطيل شلال الصدمة الحرارية - وهو أحد الآليات الرئيسية للتحكم في جودة البروتينات. علاوة على ذلك ، يتم إيقاف تشغيله فجأة وفي سن مبكرة إلى حد ما: فقط خلال 4 ساعات بعد البلوغ:

استجابة الصدمة الحرارية (HSR) ضرورية لتضخم البروستاتا والصحة الخلوية. في الميتازو - الشيخوخة ، يتم تقليل مراقبة الجودة ، مما يزيد من خطر الأمراض البروتينية المطابقة. هنا ، نظهر أنه في C. elegans ، ينخفض ​​HSR بشكل حاد على مدى فترة 4 ساعات في مرحلة البلوغ المبكر ، متزامنًا مع بداية النضج الإنجابي.

يحدث قمع HSR بسبب زيادة الملصقات H3K27me3 في مواضع جينات الإجهاد ، والتي يتزامن توقيتها مع انخفاض التعبير عن demethylase H3K27 jmjd-3.1. هذا يؤدي إلى حالة مكبوتة من الكروماتين ، مما يحول دون ربط HSF-1 ويمنع بدء النسخ استجابة للتوتر.
...
لقد وجدنا أن تقلص الحموضة لدى HSR بنسبة تتراوح بين 60 و 70٪ بين 8 و 12 ساعة في اليوم الأول من سن البلوغ ويتزامن مع بداية ظهور المبيض (الشكل 2F و S2E). هذا يشير إلى أن القمع HSR هو توحيد نسبي يتم التحكم به بشكل فعال والذي يمثل بداية النضج الإنجابي وقد يكون أول حدث جزيئي في الشيخوخة. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط قمع HSR السريع بتدهور حاد في قدرة الحيوانات على التعافي من الصدمة الحرارية الحادة (الشكل 2G) ، مما يؤكد أن تبديل النسخ في منتصف اليوم الأول من البلوغ له آثار عميقة على الجسم.
...
تشير بياناتنا إلى أن مسارات استجابة الإجهاد لا تتحرر تدريجيًا نتيجة الأضرار العشوائية التي تحدث مع تقدم العمر ، ولكن بدلاً من ذلك يتم قمعها بسرعة وبدون اتجاه عندما تبدأ الحيوانات في التكاثر.

لماذا لا تصاب بالفيروس؟ بالمناسبة ، لاحظ مؤلفو هذا العمل إغلاقًا جينيًا مشابهًا جدًا لأنظمة البروستاتا (الحفاظ على جودة البروتين) ، فقط في الدوارات.

يعتبر انخفاض توازن التوازن البروتيني (واحدة من علامات الشيخوخة بين العديد من الأصناف) ، وتشير نتائجنا إلى هذا الانخفاض في أواخر العمر في B. manjavacas. يزيد تعبير جميع الجينات المرتبطة بالبروتيزوم تقريبًا طوال الحياة حتى الانتقال إلى الشيخوخة الإنجابية ، وبعد ذلك ينخفض ​​تعبير 31 من 38 وحدة فرعية هيكلية مشروحة للجينات البروتينية ووحدتها الفرعية الحفازة بمقدار 2.4 مرة (الشكل 8) ؛ نتائج GSEA تسجل انخفاضا في التعبير الجيني البروتيني في سن متأخرة (الشكل 5).
...
تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن التغييرات الكبيرة في العلامات اللاجينية قد تكون مسؤولة جزئياً أو حتى إلى حد كبير عن التحكم في التغييرات في التعبير الجيني على مدار العمر ، وهذه الفكرة تدعمها بشكل متزايد نتائج أنظمة النموذج الأخرى.

بالمناسبة ، هذا الشكل. 5 بشكل عام يوضح بوضوح عدد الأنظمة الرئيسية التي تقلل نشاطها في نهاية فترة الإنجاب:


في الوقت نفسه ، بعد تكاثر الدوّارات ، تعيش نسبة 20 إلى 30٪ أخرى من متوسط ​​العمر المتوقع ، والديدان الخيطية عمومًا بنسبة 80٪ - تستمر فترة الخصوبة بالديدان الخيطية فقط 3-4 أيام ، وبعدها تستمر الديدان لمدة 2-3 أسابيع أخرى. لماذا تبدأ الجينات في إيقاف ليس فقط أنظمة التوازن المهمة ، ولكن أيضًا الجهاز التناسلي نفسه في وقت مبكر جدًا؟ في الواقع ، من الناحية النظرية ، من وجهة نظر الاختيار الفردي ، فإن تمديد القدرة على التكاثر سيمنحهم ميزة تطورية. على ما يبدو ، لا يزال هناك ضغط اختيار عند مستويات أعلى من الكسور عن مستوى الفرد ، والذي يعمل على تثبيت كل من التعقيم الخلوي والتعقيم المبكر في مثل هذه الأنواع.

هل الزهايمر أيضا بسبب التخلق؟

استمرارا لموضوع التدهور المرتبط بالعمر المحدد جينيا ، لا يسعني إلا أن أذكر العمل الأخير ، الذي حتى بالنسبة لمثل "مبرمج" متعطش كمفاجأة. في ذلك ، أظهر باحثون أمريكيون أن مرض الزهايمر يمكن عكسه جينيًا. لكي أكون أمينًا ، اعتقدت أن مرض الزهايمر سببته الوفاة التي لا رجعة فيها للخلايا العصبية ، وأنه لا يمكن الوقاية منها ، ولكن لا يمكن علاجها. لحسن الحظ ، قد لا يكون هذا هو الحال.

لاحظ مؤلفو العمل المذكور أعلاه أنه في المرضى الذين يعانون من نشاط الزهايمر لمستقبلات الجلوتامات يتم قمعها جينيًا. الغلوتامات هي الناقل العصبي الرئيسي ، وتلعب مستقبلاتها دورًا مهمًا في عمليات الذاكرة. لذلك ، وجد الباحثون أن هذا القمع يحدث من خلال إحدى آليات هيستون لقمع الجينات. كانت الخطوة المنطقية التالية هي محاولة منع هذه الآلية القمعية ومعرفة ما يحدث.

ولكن حدثت معجزة: في الفئران التي تعاني من عجز كبير في الذاكرة ، بعد إدخال مثبطات لنفس الآلية الجينية القمعية ، تم استعادة الذاكرة تقريبًا إلى مستوى الحيوانات السليمة. ارتفعت درجات الاختبار المعرفي بعد إدخال مثبط قمع الجينات:

_{عرضت الفئران FAD العجز في ذاكرة التعرف على الأشياء الرواية ، والذاكرة العاملة والذاكرة المكانية ، والتي تم إنقاذها عن طريق مثبطات EHMT1 / 2.
(A) الرسوم البيانية الشريطية (يعني ± SEM) التي تبين نسبة التمييز في اختبارات التعرف على الأشياء الجديدة (NOR) في الفئران البرية (WT) مقابل فئران FAD (5-6 أشهر) دون أو باستخدام BIX01294 (1 مجم / kg، sc 3x) أو UNC0642 (1 mg / kg، ip 3x). ** P <0.01 ، طريقة واحدة ANOVA. (ب) خرائط الحرارة التمثيلية التي توضح الوقت الذي يقضيه في مواقع مختلفة من الساحة لاختبارات التعرف على الكائنات الجديدة لجميع المجموعات (الأزرق: 0 ثانية ؛ الأحمر: ~ 10 ثوانٍ). يتم تسمية مواقع الرواية (التي يرمز إليها سهم) والأشياء المألوفة مع الدوائر أو المربعات. (C) المؤامرات المبعثرة التي تبين نسبة التمييز في اختبارات التعرف على الأشياء الجديدة في كل من الفئران البرية أو FAD التي تم فحصها قبل وبعد العلاج باستخدام BIX01294 أو UNC0642. * P <0.05 ، *** P <0.001 ، اختبار t مقترن. (D) الرسوم البيانية الشريطية (يعني ± SEM) تُظهر النسبة المئوية للصحة في اختبارات الذاكرة العاملة في متاهة T (WM) في الفئران من النوع البري أو FAD مع أو بدون علاج BIX01294. * P <0.05 ، ** P <0.01 ، ANOVA في اتجاهين. (E) مؤامرات مبعثرة توضح النسبة المئوية للصحة في اختبارات T-maze في كل من فئران FAD المختبرة قبل وبعد العلاج BIX01294. *** P <0.001 ، اختبار t مقترن. (F) خرائط الحرارة التمثيلية التي توضح الوقت الذي يقضيه في مواقع مختلفة من الساحة لاختبارات متاهة Barnes أثناء مرحلة الذاكرة (إزالة صندوق الهروب) في فئران من النوع البري مقابل FAD بدون أو مع علاج BIX01294 (1 مجم / كجم ، SC 3x) ​​أو UNC0642 (1 مجم / كجم ، ip 3x) (أزرق: 0 ثانية ؛ أحمر: ~ 10 ثوانٍ). يتم تصنيف مواقع الصحيح (المشار إليها بواسطة سهم) وسبعة ثقوب غير صحيحة مع الدوائر. (G) الرسوم البيانية الشريطية (يعني + / SEM) توضح الوقت الذي تقضيه في استكشاف الفتحة الصحيحة (T1) مقابل الثقوب السبعة غير الصحيحة (T2) في مرحلة الذاكرة الخاصة باختبارات متاهة Barnes لجميع المجموعات. * P <0.05 ، ** P <0.01 ، *** P <0.001 ، ANOVA في اتجاهين. (H) الرسوم البيانية الشريطية (يعني + / SEM) التي تبين مؤشر الذاكرة المكانية (T1 / T2) من اختبارات متاهة Barnes في الفئران من النوع البري مقابل FAD بدون أو مع علاج BIX01294 أو UNC0642. *** P <0.001 ، اتجاهان ANOVA. (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.}

, : 7 , , «» . — , : .

, , , , , . , — ! — . : , .

, , . , — , ( ) , , , , :


, (, ) — , , (.. , ).

, . . , , 2017 , . Turn Biotechnologies , AgeX REVERSE Bioengineering , , , , , , .

?

, , , . ( , ), - , «» - .

, . , , , — , .

, . , . -, . , — . ? -, - , . : , . , 51 : , .

« , , ». , , , .

, on demand, « », , , -. , 20- ( ):



, , , , ( , ) . . , , , , .

, . , 1,5 , , 1,5 — - ( ), ( ), 10%. 2,5 (!) :


, , , , . () ().

. , . , , , . , : . ? — , .

. , , - , — . , . , , — , - .

. , , , , , , - - «». , ? , 40 .

, , , . : — , . , (, ) «» , . , . «» ? «»? ? ?

. — . , . , . — , . . . .