Senolitics - مشكلة أم حل؟

عندما تتسبب senolitics في موت الخلايا المتوهجة ، يجب أن تتكاثر الخلايا (الأصغر سناً) وتحل محل الخلايا الميتة. هذا التكاثر الخلوي يسبب تقصير التيلومير ، مما قد يؤدي إلى تكوين خلايا خرف جديدة. كيف يمكن أن تكون عملية قتل الخلايا الخاملة غير مدمرة ذاتياً إذا تم إنشاء خلايا خلايا جديدة؟

هناك عدة طرق للإجابة على هذا السؤال. أولاً ، ألقِ نظرة على الآثار المذهلة للعقاقير المهدرة أو المعالجة الجينية في الفئران القديمة ونماذج الفئران للأمراض المرتبطة بالعمر. في هذه التجارب ، استعادت العقاقير المخلة بالنشاط النشاط البدني والقدرة على تكوين دم جديد وخلايا مناعية جديدة على مستوى الفئران الشابة ، مع منع قصور وظائف الرئة المرتبط بالعمر ، والتسلل الدهني إلى الكبد ، وضعف أو السكتة القلبية ، وهشاشة العظام والثعلبة. كما أنها منعت أو عالجت نماذج الفئران من أمراض الشيخوخة مثل هشاشة العظام وأمراض التليف الرئوي وأمراض الكبد الدهنية غير الكحولية (NAFLD) وتصلب الشرايين والسرطان والآثار الجانبية للعلاج الكيميائي التقليدي وكذلك الأمراض التنكسية العصبية مثل الشلل الرعاش والزهايمر وغيرهم الكثير! وبالتالي ، بغض النظر عن الأضرار الجانبية التي تحدث أثناء قتل الخلايا الخبيثة ، فمن الواضح أن المعالجة الخلالية تجلب فائدة أكبر بكثير.

لكن دعونا نلقي نظرة فاحصة على السبب الجذري للسؤال. لنفترض (وفقًا للسؤال) أنه في كل مرة تقوم فيها بتدمير خلية عميقة ، يتم تكرار الخلية السلف (إحدى الخلايا المتخصصة جزئيًا في الأنسجة التي تملأ الأنسجة بخلايا ناضجة خاصة بهذا النسيج) لإنشاء خلية جديدة. وتُظهر التجارب أنه عندما تموت الخلايا الخاملة في الأنسجة ، تبدأ الخلايا السليفة في التكاثر و / أو العمل بشكل أفضل. ولكن السبب لا يتمثل في أن الخلايا السلف تقوم تلقائيًا بتكرار واستبدال الخلية المتخلفة ، ولكن العوامل الالتهابية المنبعثة من الخلايا المتخلفة تعمل على تثبيط وظيفتها التجددية ، حتى أن تدمير الخلايا المتخلفة يسمح لها بالبدء في العمل بشكل طبيعي مرة أخرى. يتم ملاحظة ذلك في خلايا نخاع العظم ، وفي الخلايا السلف لعضلة القلب ، وفي الخلايا التي تتكون منها العظام ، وفي الخلايا التي تتكون منها خلايا دهنية جديدة - في الفئران و (في تجربة سريرية صغيرة) على البشر!

حسنًا ، هل الاستجواب على حق؟ في الواقع ، لا. لا يستغرق الأمر سوى دقيقة واحدة لإدراك أن مثل هذا التكرار قد لا يكون كافيًا لتوصيل الخلايا الجذعية / السلف إلى الشيخوخة: إذا كان هذا هو الحال ، فإن العلاج بمحلول الخلايا لا يمكن أن يقلل العدد الكلي للخلايا المتخلفة. ولكن التجارب تظهر بوضوح أن استخدام senolitics يقلل من العدد الإجمالي للخلايا الشيخوخة في الأنسجة.

بالإضافة إلى ذلك ، إذا لم تقتل هذه العقاقير خلايا خافضة أكثر مما تسببت في توليدها بشكل غير مباشر ، فلن تحصل على الآثار الهائلة المشار إليها - وبالطبع ، يمكنك الحصول عليها في العديد من الأنسجة والعديد من نماذج الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر.

العودة إلى السؤال

ومع ذلك ، حتى لو لم تكن دورة واحدة من senolytics كافية للتسبب في شيخوخة الخلايا الجذعية ، فماذا لو بدأت شيخوخة الخلايا الجذعية في الأنسجة كل دورتين - أو كل ثلاث ، أو أربع ، أو عشرة؟ هل يمكن لدورة واحدة من العقاقير المهدئة أن تحقق فوائد نقية ، في حين أن العلاج الدوري طوال الحياة سوف يستنزف تدريجياً تجمعات الخلايا الجذعية في الأنسجة ، ويشبع الجسم في النهاية بالخلايا المتخلفة ويترك المريض (الماوس أو الإنسان) أسوأ على المدى الطويل؟

لحسن الحظ ، لقد بحثنا في هذه المسألة - وأخبرونا مرة أخرى أن الجواب لا.

في تجربة لعبت دوراً حاسماً في إحداث ثورة في علاجات التحلل ، تم تصميم الفئران بآلية جينية موتية في جميع خلاياها لم تعمل حتى يتم تنشيطها بتعليمات من جزأين: تعبير عن الجين p16 ، الذي يتميز بالخلايا المتخلفة ؛ ودواء منشط يمكن للعلماء استخدامه للسيطرة على معدل نشاط التحلل. ثم انتظر العلماء إلى أن يبلغ عمر الحيوانات 12 شهرًا (وفقًا للمعايير الإنسانية ، يبدو هذا وكأنه شخص يبلغ من العمر 40 عامًا) قبل إعطاء الدواء لأول مرة. ثم استمروا في إعطاء الدواء كل أسبوعين للأشهر الستة المقبلة ، وفي المجموع ، تلقت الحيوانات 13 دورة من العلاج بالحلل وكانت مشابهة تقريبًا للأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا.

أظهرت التجارب بوضوح أن الحيوانات استفادت من العلاج الخلالي حتى بعد العديد من الدورات المستمرة خلال منتصف العمر الطبيعي والمتقدم المبكر. على سبيل المثال ، فإن الحيوانات التي بدأت آليات التدمير الذاتي للخلايا الشيخوخة لها وظيفة الكلى المحفوظة بشكل أفضل ، وتوفي عدد أقل منها في المتوسط ​​وفي سن متقدمة.

درس العلماء تأثير العديد من الدورات العلاجية للتحلل على العدد الكلي للخلايا الشيخوخة ، وما إذا كانت قد استنزفت بشكل كبير احتياطيات الخلايا السلف الوظيفية في الحيوانات. للقيام بذلك ، قام العلماء بدراسة تأثير العلاج على خلايا ما قبل الظهارة (الخلايا التي تشكل خلايا دهنية ( الخلايا الشحمية )) في الأنسجة الدهنية للحيوان - وهو مكان مناسب للبحث ، لأنه يسهل العثور عليه ، ويتراكم عددًا كبيرًا من الخلايا العميقة.

بعد ما يقرب من 13 دورة من العلاج بخلل في الحيوانات ، كان هناك فقط 1/8 من عدد الخلايا المسبقة للشيخوخة مقارنة مع السيطرة (الشكل 1 (أ)) - انخفاض واضح للغاية. ولكن في هذه الحالة ، ظلت الحيوانات خلايا السلف وظيفية كما هو الحال في السيطرة . (الشكل 1 (ب)).



إن تنشيط جينات "التدمير الذاتي" الخلالي طوال الحياة يقلل من عدد الخلايا المتوهجة (أ) ، عمليا دون التأثير على عدد الخلايا السلف (ب) في الأنسجة الدهنية. الأعمدة في (ب) ج # هي فروق ذات دلالة إحصائية.

في عمل آخر ، استخدم العلماء الفيسيتين - مادة تحلل الخلايا المشتقة من النبات - للفئران كل يوم ، بدءًا من اللحظة التي كانوا فيها بالفعل في سن متقدمة (وبالتالي كان لديهم بالفعل عدد كبير من الخلايا المتخلفة وعدد من الخلايا المستنفدة) حتى موتهم. قلل هذا العلاج من عدد خلايا الشيخوخة في معظم الأنسجة بحوالي 50 ٪. بالإضافة إلى ذلك ، عاشت الحيوانات فترة أطول بكثير ، وكانت التغييرات المرتبطة بالعمر أقل وضوحًا في أنسجتها مقارنةً بالحيوانات المتحكمة.

نزيل القديم ونزرع الجديد

ومع ذلك ، من المهم أن يكون لديك العديد من الخلايا الوظيفية للاستفادة الكاملة من العلاج الخلالي. تم توضيح ذلك في تجربة تستخدم العقاقير المهدئة أو جينات "التدمير الذاتي" في علاج النماذج الحيوانية من التهاب المفاصل . عندما بدأ مرض المفصل عن طريق الصدمة في الحيوانات الصغيرة ، أدى ذلك إلى تلف مفصل مزمن وتراكم خلايا الشيخوخة في الغشاء الزليلي (الغشاء المحيط بالمفصل ، حيث تعيش الخلايا التي تنتج سائلًا خاصًا يشحم المفصل). أدى تدمير الخلايا الخبيثة إلى تقليل الالتهاب في المفصل ، ومنع تدميره وتخفيف الألم في الحيوانات.

ولكن علاج سينوليث كان أقل فعالية عندما كرر العلماء التجربة على الحيوانات القديمة ، والأسباب تلقي بعض الضوء على سؤالنا الأصلي. مقارنةً بالحيوانات الصغيرة ، جمعت الحيوانات القديمة خلايا أكثر شيخوخة بعد تلف مفاصلها ، وكانت هذه الخلايا موجودة في طبقات أعمق من الأنسجة ، والتي رافقها التهاب المفاصل الأكثر حدة. ولعل هذا يرجع إلى حقيقة أن المزيد من الخلايا في الحيوانات الأكبر سنا قد تلقت بالفعل أضرار كبيرة من الشيخوخة وأسهل بكثير من التحول إلى خلايا الشيخوخة. وعندما عولجت الحيوانات القديمة بمعالجة الانحلال ، لم تستجب الخلايا الباقية السليمة أيضًا: انخفض عبء خلايا الزومبي ، وما زالت الحيوانات القديمة تعاني من بعض الألم ، لكن الجينات التي ساعدت الحيوانات الصغيرة على استعادة مفاصلها التالفة لم تتحسن ، ولم يتحسن غضروفها . يعتقد العلماء أن هذا قد يكون بسبب انخفاض في عدد أو وظيفة الخلايا المكونة للغضاريف السلف الناجمة عن عمليات الشيخوخة.

وبالمثل ، فإن تدمير الخلايا المتشيخة في الفئران القديمة قلل من العدد المفرط من العظمية العظمية (خلايا تدمير العظم) التي تتراكم في عظام الشيخوخة ، لكنه لم يستعيد كمية متناقصة من عظمية عظمية مكونة للعظم ، وقد قلص عددها بلا شك الآثار المضادة للشيخوخة.

في كلتا الحالتين ، لم يكن عدم وجود زيادة في عدد أو نشاط الخلايا الناشئة نتيجة الأضرار التي لحقت بعلاج التحلل: حدث انخفاض في عددها بالفعل قبل بدء العلاج. وبالتالي ، لا تكمن المشكلة في أن العلاج بمحلول الخلايا يتوقف عن العمل أو يصبح مدمرًا بمرور الوقت: فهو يركز على نوع واحد فقط من الضرر ، بينما تسبب الشيخوخة المرض بسبب تراكم العديد من أنواع الأضرار الخلوية والجزيئية في أنسجتنا. . يكمن الحل في الجمع بين تدمير الخلايا المتشيخة وحقن خلايا وظيفية جديدة جديدة باستخدام العلاج الخلوي . (تحليلنا للعمل الماضي على العلاج Senolytic في نماذج مرض باركنسون للاستخدام السريري في الجمع بين العلاج).

وإذا عدت إلى السؤال الأولي ، فسيكون حلاً أيضًا إذا اتضح فجأة أن العديد من دورات العلاج الخلالي ستؤدي إلى شيخوخة الكثير من الخلايا الجذعية. ولكن ، كما رأينا ، تشير جميع الأدلة إلى أن هذا لن يكون مشكلة طوال حياتنا الحالية.