Vielleicht können Forscher uns bald von Schmerzen befreien, ohne Sucht und andere verheerende Nebenwirkungen zu verursachen.

Jedes Mal, wenn James Zadina eine neue Arbeit oder Pressemitteilung veröffentlicht, klingelt das Telefon in seinem Labor in New Orleans. E-Mails laufen über die Box. Menschen aus dem ganzen Land erhalten Nachrichten, in denen sie über Schmerzen klagen.

„Sie rufen mich an und sagen:„ Ich habe so schreckliche Schmerzen. Wann wird Ihre Medizin erscheinen? “, Sagt Zadina. Und ich antworte: "Ich kann es dir jetzt nicht geben, ich arbeite so schnell ich kann." Das ist alles was ich sagen kann. Aber es ist schwierig. "

In den letzten 20 Jahren war Zadina, eine Forscherin an der medizinischen Fakultät der Universität von Tulane und im Veterans Health Care System von Southeast Louisiana, an der Spitze des Kampfes gegen den alten Feind der Menschheit: körperliche Schmerzen. Vor kurzem hat seine Arbeit eine neue Dringlichkeit gefunden. In den USA erreichen Opioidsterblichkeit und -anhaftung epidemische Ausmaße, und Zadina versucht, eine neue Art von Schmerzmedikamenten zu entwickeln, die nicht die verheerenden Nebenwirkungen haben , die üblicherweise verschriebene Medikamente wie Oxycodon haben.

Seine Suche wird durch die Tatsache erschwert, dass dieselben Mechanismen, die es Drogen ermöglichen, Schmerzen wirksam zu neutralisieren, sowohl für Sucht als auch für Drogenmissbrauch verantwortlich sind. Genau wie ihr enger chemischer Cousin Heroin können Opioide bei Menschen zu körperlicher Abhängigkeit führen. Forscher haben jahrzehntelang versucht, "Opiat- und Analgetika-Sucht-Eigenschaften zu trennen", sagte David Thomas, Administrator am State Institute for Drug Addiction und einer der Gründer des Pain Institute Consortium am State Institute of Health. "Sie gehen Hand in Hand."

Aber Zadina glaubt, dass es schon kurz vor ihrer Trennung steht. Erst im letzten Winter veröffentlichten er und sein Team einen Artikel in der Zeitschrift Neuropharmacology, in dem beschrieben wurde, wie sie Ratten ohne die fünf häufigsten Nebenwirkungen von Opioiden, einschließlich erhöhter Toleranz, beeinträchtigter motorischer Funktion und Atemdepression, von Schmerzen linderten die Ursache der meisten opioidbedingten Todesfälle. Der nächste Schritt ist das Testen am Menschen.

Dies ist nur einer von vielen Versuchen, den langfristigen Schaden zu beenden, der angerichtet wird, während Menschen von Schmerzen befreit werden. Laut dem Staatlichen Institut für Drogenabhängigkeit entwickeln bis zu 8% der Patienten, denen narkotische Schmerzmittel gegen chronische Schmerzen verschrieben wurden, eine Sucht. Daher war es für Patienten schwierig, Opioide wie Codein zu bekommen, um die Schmerzen zu lindern, sagt Thomas. Diese Situation begann sich in den neunziger Jahren zu ändern. Neue Opioide wie Oxycodone (und die neuen Werbekampagnen von Pharmaunternehmen) haben die zwingenden Anforderungen von Ärzten, die Schmerzen behandeln, und Befürworter von Patienten, die behaupten, dass viele Menschen mit chronischen Schmerzen - und dass rund 100 Millionen Amerikaner an dieser Krankheit leiden - unnötig leiden.


Das Analgetikum Endomorphin reagiert mit Rückenmarkszellen der Ratte.

Das Pendel schwang jedoch so weit zurück, dass Opioide selbst bei besseren Alternativen zum Standardarzneimittel wurden. Dan Clauw, Direktor des Forschungszentrums für Müdigkeit und chronische Schmerzen an der Universität von Michigan, sagt, dass zu viele Ärzte den Patienten sagen: „Mir wurde beigebracht, dass Opioide mit jeder Art von Schmerz gut umgehen können, und wenn der Schmerz zu stark ist und Sie bereits verzweifelt sind, ich Ich werde dieses Medikament trotz des Suchtrisikos ausprobieren. "

Die Folgen waren verheerend. Im Jahr 2014 betrug die Zahl der Todesfälle aufgrund einer Überdosis Opioide mehr als 18.000, etwa 50 Menschen pro Tag - dreimal mehr als im Jahr 2001. Und diese Statistiken enthalten noch keine Patienten, die auf Heroin umgestiegen sind, um ihr Verlangen zu stillen. Beamte der Zentren für die Kontrolle von Krankheiten verglichen dieses Problem mit der HIV-Epidemie in den 1980er Jahren.

Die Entwicklung von Schmerzmitteln von besserer Qualität ist schwierig, da die Schmerzen in unserem Körper komplexe Wege gehen. Signale, die das Gehirn erreichen und als Schmerz interpretiert werden, entstehen manchmal durch Probleme an der Peripherie oder an der Oberfläche des Körpers, wie im Fall von Schnitten. In anderen Fällen liegt die Schmerzquelle tiefer: Sie beruht auf Nervenschäden infolge einer schweren Wunde oder einer Rückenverletzung. Forscher, insbesondere Klauw, finden Hinweise darauf, dass viele Schmerzsyndrome durch eine dritte Art von Schmerz verursacht werden: eine Fehlfunktion im Gehirn.

Das Vorhandensein derart unterschiedlicher Mechanismen für das Auftreten von Schmerzen bedeutet jedoch, dass es verschiedene Möglichkeiten gibt, das Opioidproblem zu lösen. Während Zadina und andere Wissenschaftler versuchen, die gefährlichen Eigenschaften von Opioiden zu beseitigen, können andere Schmerzmittel auf grundlegend andere Körpermechanismen abzielen.

Halte sie auf

Der Hauptweg, um mit Schmerzen umzugehen, besteht darin, die vom Körper an das Gehirn gesendeten Signale zu reduzieren.

Fast alle unsere Gewebe haben sogenannte "Nozizeptive" Nervenenden, winzige Fasern, die Informationen sammeln und an das Zentralnervensystem und zur Verarbeitung an das Gehirn übertragen. Diese Fasern wirken als Schmerzsensoren. Einige Nervenenden reagieren auf Druck, indem sie elektrische Impulse an das Rückenmark senden, und dann fühlen wir Schmerzen. Andere Enden reagieren auf Temperaturänderungen und erzeugen Schmerzsignale, wenn wir zu kalt oder zu heiß sind. Nach einer Verletzung erreichen Entzündungszellen diese Stelle und setzen ein Dutzend verschiedener Chemikalien frei, die andere Zellen dazu veranlassen, Krankheitserreger zu bekämpfen, Ablagerungen zu beseitigen und neue Zellen aufzubauen. Dieselben Entzündungszellen führen jedoch dazu, dass die Nervenenden an der Stelle der Verletzung mehr Schmerzsignale senden. Im Falle eines lokalen Schadens,Wenn Sie beispielsweise am Knöchel oder am verstauchten Knie gezogen haben, können Eis oder entzündungshemmende Medikamente wie Ibuprofen Schmerzsignale übertönen.

Aber manchmal verändern sich nach einer schweren Verletzung Amputation, diabetische Nervenschädigung, die Nervenfasern oder die Zellen, aus denen sie stammen, physisch. Einige Gene können in ihnen ein- oder ausgeschaltet werden. Dies ändert die Anzahl oder den Typ der aktiven zellulären Maschinen, die als Natriumkanäle bekannt sind - Proteine, die aus den Zellen herausragen und deren Fähigkeit regulieren, elektrische Impulse zu erzeugen. Nervenzellen können über diese Impulse miteinander kommunizieren, und die plötzliche Aktivität zusätzlicher Natriumkanäle kann dazu führen, dass der Nerv Impulse wie ein Maschinengewehr abgibt, „spontan, auch ohne bedrohliche Reize“, erklärt Stephen Waxman, Professor für Neurologie in Yale, Leiter des Zentrums für Neurologie und Regenerationsforschung am Connecticut Veterans Hospital.Diese Impulse verursachen starke Schmerzen. Eine häufige Ursache ist die Chemotherapie. "Manchmal sind die Schmerzen so stark, dass die Leute sagen:" Ich kann sie nicht ausstehen ", sagt Waxman. "Ich würde lieber an Krebs sterben, als Schmerzen durch die Behandlung zu haben."

Es gibt neun Arten von Natriumkanälen. Das von Zahnärzten verwendete Schmerzmittel kann lokal alles auf einmal stumpf machen. Dieser Ansatz funktioniert jedoch im allgemeinen Fall nicht, da einige dieser Kanäle im Gehirn und im Zentralnervensystem vorhanden sind. Waxman ist jedoch Teil des Rückgrats von Forschern, die nach Möglichkeiten suchen, nur einen Schlüsselkanal zu beeinflussen. Er entdeckte seine Bedeutung, indem er Menschen mit genetischen Anomalien untersuchte, die die Bildung dieses Kanals behinderten. Dieser Kanal fehlt in ihrem Körper und sie leben ohne Schmerzen. Umgekehrt fühlen sich Menschen, die mit einer hyperaktiven Version dieses Kanals geboren wurden, „als ob ihr Körper mit der Lava in Kontakt steht“, sagt Waxman.

Basierend auf Waxmans Entdeckungen testete Pfizer fünf Patienten. Darüber hinaus werden bereits ähnliche Schmerzmittel entwickelt. Theoretisch sollten sie keine schwerwiegenden Nebenwirkungen haben.

Das bringt uns zurück zu Opioiden.

Schalter betätigen

Unsere peripheren Nerven, die uns Schmerzsignale senden, gehen zur Wirbelsäule, wo sie sich mit Nervenzellen verbinden, die Botschaften an das Zentralnervensystem und an Neuronen im Gehirn senden, wonach wir anfangen, Schmerzen zu fühlen.

Hier wirken alle Opioide, von Oxycodon über Heroin bis hin zu Morphium. Sie tun dies, indem sie an Mu-Rezeptoren an den Gelenken gebunden sind, an denen sich Nervenzellen treffen. Dies bewirkt, dass der Schalter klickt, wodurch die Fähigkeit dieser Zellen, Signale zu senden, verringert wird. Und wenn Nervenfasern an der Peripherie des Körpers Schmerzsignale an das Gehirn senden, reagieren die Neuronen, die uns Schmerzen fühlen lassen würden, nicht.

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Im Gegensatz zu endogenen Opioiden aktivieren Schmerzmittel häufig bestimmte Zellen im Zentralnervensystem, die als Glia bekannt sind. Glia reinigt Zelltrümmer im Körper und hilft, die Reaktion auf Verletzungen des Zentralnervensystems zu kontrollieren. Nach der Aktivierung produzieren sie entzündliche Substanzen, die dazu führen können, dass der Körper mehr Schmerzsignale registriert. Viele Forscher glauben, dass eine verstärkte Aktivierung von Gliazellen süchtig machen kann, weshalb Opioide mit der Zeit an Wirksamkeit verlieren und der Patient erhöhte Dosen benötigt, um den Effekt zu erzielen. Letztendlich können diese Dosen zu tödlichen Atemproblemen führen.

All dies hätte vermieden werden können, wenn Zadina ein synthetisches Opioid entwickeln könnte, das den körpereigenen Substanzen ähnlicher ist - jenen, die auf mu-Rezeptoren wirken, ohne die Gliazellen zu beeinflussen. In den 1990er Jahren isolierten er und sein Team eine bisher unbekannte neurochemische Verbindung im Gehirn, eine schmerzlindernde Substanz namens Endomorphin. Seitdem versucht er, seine verbesserte synthetische Version zu entwickeln.

Und eine der Versionen war ein von Zadina an Ratten getestetes Arzneimittel, das in einem im letzten Winter in der Zeitschrift Neuropharmacology veröffentlichten Artikel beschrieben wurde. Wie bei anderen von ihm entwickelten Verbindungen erwies sich diese Version als nicht schlechter und vielleicht besser als Morphin, um Tiere von Schmerzen zu befreien, ohne Nebenwirkungen zu verursachen. Jetzt verhandelt er mit mehreren Investoren und Biotechnologieunternehmen, die daran interessiert sind, diese Substanz in ein Medikament umzuwandeln. Wenn er und seine Kollegen genug Geld finden, um sein Unternehmen zu eröffnen oder eine Vereinbarung mit einem lizenzierten Partner zu unterzeichnen, werden sie um Genehmigung für die Durchführung früher menschlicher Tests bitten. "Bis Sie es in der Öffentlichkeit testen, werden Sie nicht wissen", sagt er.

Zadinas Medizin wird höchstwahrscheinlich die Bereiche des Gehirns aktivieren, die mit Belohnung verbunden sind, und kann zu leichter Euphorie führen, die jemanden zur Sucht führen kann. Aber die schnelle Sucht, die normalerweise bei Opioiden auftritt - und die Entzugssymptome, die Menschen begleiten, die keine Drogen mehr nehmen - verschwinden eher. "Ich möchte das Dilemma beseitigen, mit dem Ärzte und Patienten konfrontiert sind." Beseitige ich die Schmerzen mit dem Risiko einer Sucht vollständig oder nicht vollständig, weil ich keine Opioide verwenden möchte? ", Sagt Zadina. "Dies ist mein Hauptanreiz."

Aber selbst wenn dieses neue Arzneimittel erfolgreich ist, werden weder er noch neue Schmerzmittel, die mit Natriumkanälen arbeiten, mit einer neuen Art von Schmerz fertig werden können, deren Existenz wir bis vor kurzem nicht bemerkt hatten - Schmerz, der nicht auf Opioide anspricht. Claw aus Michigan untersucht diese Art von Schmerz seit 20 Jahren. Anhand der Bilder des Gehirns stellte er fest, dass dies auf eine Fehlfunktion der Neuronen zurückzuführen war und nicht auf ein Problem an der Stelle, die eine Schmerzquelle zu sein scheint. Er glaubt, dass dies die häufigste Ursache für Schmerzen bei jungen Menschen ist, die an Krankheiten leiden, die Ärzte verwirrt haben, einschließlich Fibromyalgie.bestimmte Kopfschmerzen und Reizdarmsyndrom. Was sollten diese Patienten anstelle ihrer häufig verschriebenen Opioide einnehmen? Laut Klauw müssen viele Medikamente einnehmen, die die abnormale Aktivierung von Neuronen durch die Verbesserung der Neurotransmitter beseitigen. Einige als Antidepressiva entwickelte Medikamente können diesen Effekt erzielen.


Bild aus einer Arbeit von 1998, die das Vorhandensein von Endomorphin in der Art und Weise belegt, wie Schmerzen auf das Gehirn übertragen werden.

Thomas vom State Institute of Health glaubt, dass Klauws Forschung beweist, dass Opioide heute zu oft verschrieben werden.

"Wenn Sie in einen Unfall geraten sind, wurden Sie im Kampf verletzt, Ihr Arm wurde abgerissen oder so etwas, und es tut Ihnen wirklich weh, sie werden die Starken sehr schnell abhacken", sagt Thomas. "Aber jetzt werden sie in vielen verschiedenen Fällen eingesetzt, in denen Opioide dem Patienten auf lange Sicht keinen Nutzen bringen."