Seneszierende Zombiezellen - ein falsches Zeichen im Kampf gegen das Altern?

Korrelation bedeutet nicht Kausalität. Dieser Satz wird all jenen in den Kopf gehämmert, die aus den ersten Lektionen Statistik studieren. Darüber hinaus deutet die Korrelation natürlich auf genau diese Kausalität hin - oft für zwei korrelierende Parameter, wenn nicht einen direkten Kausalzusammenhang, dann zumindest eine gemeinsame äußere Ursache. Eines meiner Lieblingsbeispiele: Eisverkäufe korrelieren gut mit der Anzahl der Ertrunkenen, aber beide Variablen sind unabhängig voneinander und auf den dritten Faktor zurückzuführen - das Wetter.

Im Kampf gegen das Altern tauchen ständig neue und neue Hypothesen einer großen Therapie auf und kommen in Mode, die dazu beitragen werden, einen entscheidenden Sieg in diesem Kampf zu erringen. Vor nicht allzu langer Zeit war es Ihre Majestät Telomerase, aber vor ein paar Jahren wurde sie vom Thron der Senolitics entfernt - ein Mittel zur Bekämpfung seneszenter Zellen . Dies sind Zombiezellen, die nicht nur ihre Funktionen nicht erfüllen und sich gleichzeitig weigern zu sterben, sondern auch alles um sie herum vergiften und einen Cocktail aus entzündungsfördernden Substanzen hervorheben, der als „ seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp “ oder SASP bezeichnet wird.


Es ist wahr, wie es oft passiert ist, dass die Korrelation erneut versucht, ihre List zu zeigen und uns auf den falschen Weg zu lenken: Die Tatsache, dass der Körper mit zunehmendem Alter zu seneszenten Zellen wird, bedeutet nicht, dass sie sein Treiber sind. Und es ist sehr wahrscheinlich, dass sie sich als solch eine falsche Spur herausstellen. Aktuelle Studien von Andrei Gudkov - Professor, Doktor der Biowissenschaften, Gründer und wissenschaftlicher Direktor des biotechnologischen Unternehmens Cleveland BioLabs und allgemein einer der erfolgreichsten russischen Biologen im Ausland - dessen Ergebnisse er auf der Scripps-Konferenz zur Alterungsbiologie im Januar 2017 vorstellte , machen mich mehr um sicher zu sein. Im Allgemeinen ist es für mich sehr interessant, ich würde sogar revolutionäre Daten sagen. Hier ist seine vollständige Videopräsentation, schau, du wirst es nicht bereuen:

Experimentelle Beobachtungen

Was hat Andrei so revolutionär gesagt? Und hier ist was:

• Bei Mäusen, die in der 10. Lebenswoche mit einer „tödlichen“ Strahlendosis von 11 Gy bestrahlt wurden (anscheinend ist diese Dosis tödlich, wenn das Knochenmark des Spenders nicht unmittelbar nach den Mäusen transplantiert wird, wie dies in Gudkovs Experimenten geschehen ist), werden selbst durch keine seneszenten Zellen nachgewiesen 30 Wochen nach der Exposition. Was sehr seltsam ist, da In-vitro- Bestrahlung (in Zellkulturen) ein garantierter Weg ist, um einen signifikanten Teil der Zellen in einen seneszenten Zustand zu versetzen (hier auf dem Foto unten sind dunkle Cluster seneszierende Zellen; beachten Sie, wie viele es gibt, wenn eine Zellkultur mit einer Dosis von 11 Gy bestrahlt wird ):

• Darüber hinaus war der Fragilitätsindex bei bestrahlten Mäusen ein Jahr nach der Bestrahlung besser als bei Kontrollmäusen, die keine Bestrahlung erhielten, und bestrahlte Mäuse lebten nicht weniger als die Kontrollmäuse (mittlere RV nach 90 Wochen gegenüber 120 Kontrollen, und die maximale RV der bestrahlten Mäuse betrug 120 Wochen versus 135 Wochen in einem anderen Experiment):

• Gleichzeitig werden bei Mäusen nicht nur seneszierende Zellen nicht nachgewiesen, sondern das Zytokinprofil der Entzündungsreaktion unterscheidet sich nicht von Kontrollmäusen, was bei alten bestrahlten Mäusen, deren Entzündungsreaktion viel höher ist (die gleiche Entzündung ), nicht gesagt werden kann. Das heißt, das Immunsystem nach der Bestrahlung arbeitet perfekt auf dem gleichen Niveau wie das von nicht bestrahlten Kollegen. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass das Knochenmark bei bestrahlten Mäusen ein Spender ist und dass er die Quelle hämatopoetischer Stammzellen ist, die Vorläufer der überwiegenden Mehrheit der Immunzellen (Gewebemakrophagen und andere Gewebeimmunbewohner sind eine Ausnahme). In jedem Fall ist es jedoch sehr seltsam zu sehen, dass die Strahlung weder die Entzündungsreaktion noch die Anzahl der seneszenten Zellen beeinflusst. Die Folie unten zeigt 40 Wochen alte bestrahlte Mäuse (3. Reihe) im Vergleich zu 40 Wochen alten (1. Reihe) und 98 Wochen alten (2. Reihe) nicht bestrahlten Mäusen. Es ist deutlich zu sehen, dass seneszierende Zellen (blaue Flecken) nur bei nicht bestrahlten 98 Wochen alten Mäusen vorhanden sind. Die letzte Spalte rechts ist das Zytokinprofil der Immunantwort:

• Übrigens ist das Transkript von bestrahlten und nicht bestrahlten 40 Wochen alten Mäusen im Gegensatz zum Transkriptom von 98 Wochen alten Mäusen nahezu identisch:

• Die Krebsresistenz bei bestrahlten Mäusen ist im Allgemeinen höher. Im Modell des induzierten Krebses lebten die bestrahlten Mäuse länger als nicht bestrahlte, wenn Mäusen Melanomzellen ( B16-Melanomzellen ) injiziert wurden, obwohl sie viel mehr Lungenmetastasen hatten:

• Und die Krebstumoren in den bestrahlten Mäusen wuchsen viel langsamer (rot gegen grün), und das durchschnittliche Überleben war 3,5-mal höher als das nicht bestrahlte (dh sogar besser als das gleiche durchschnittliche Überleben im vorherigen Experiment):

Die Hypothese von Andrei Gudkov

Was ist Andrei Gudkovs Hypothese zu diesem Thema? Was erklärt seiner Meinung nach all diese mysteriösen Beobachtungen, die auf der Folie unten zusammengefasst sind?


Die Hypothese lautet wie folgt: Wenn eine DNA-Schädigung auftritt, kann die Mehrheit der Zellen (die nicht sofort mit Apoptose abgetötet wurden), in denen der Körper nicht sofort repariert werden konnte, nicht sofort in seneszierende umgewandelt werden (wie nach Ansicht von Andrey die heute allgemein akzeptierte Hypothese aus der obigen Folie ) und friert in einem bestimmten Zustand ein, der von ihm als DSPC ( Dormant Senescent-Prone Cells oder „die latenten pro-seneszenten Zellen“) bezeichnet wird.

Das heißt, diese Zellen leben und funktionieren weiter und werden nur dann seneszent, wenn sie sich teilen müssen, aber dann kommt das (angeborene) Immunsystem ins Spiel, bei dem die Funktion des Einfangens und Abtötens seneszierender Zellen perfekt abgestimmt ist - Makrophagen und Immunglobuline sind dafür verantwortlich M (IgM). Schematisch sieht Andrei's neue Hypothese folgendermaßen aus:


Richtig, Andrei glaubt, dass all das nur für mesenchymale Zellen gilt, und die Epithelzellen folgen nach der Bestrahlung dem obersten Pfad auf dem Objektträger oben, dh DNA-Brüche werden sofort in ihnen repariert. Zur Unterstützung der Tatsache, dass mesenchymale Zellen voller Abbau sind, zitiert Andrei Daten, dass die bestrahlten Mäuse eine Größenordnung mehr Doppelstrang-DNA-Brüche enthalten:



Ob Andrei Epithelzellen auf doppelsträngige Brüche untersuchte, um seine Hypothese zu überprüfen, dass Brüche sofort repariert wurden, weiß ich nicht. Auf der Grundlage experimenteller Daten zu mesenchymalen Zellen glaubt Andrei jedoch, dass nach der Bestrahlung fast 100% von ihnen als „pro-seneszent“ (DSPC) werden, wie er auf dieser Folie schreibt:


Und die Tatsache, dass sie während der Teilung seneszent werden und vom Immunsystem abgetötet werden, erklärt laut Andrey nur die beste Resistenz bestrahlter Mäuse gegen Krebs - der Tumor kann nicht schnell wachsen, da neue Blutgefäße, die ihn mit Blut versorgen sollen, in solchen wachsen Mäuse sind viel langsamer, weil die Vorläuferzellen dieser Gefäße alle pro-seneszent sind.

Andrei hat die Pro-Seneszenz solcher Zellen experimentell nachgewiesen - in einer Zellkultur werden die Zellen bestrahlter Mäuse fast sofort seneszent und wachsen im Gegensatz zu den Zellen von Kontrollmäusen nicht:


Was Andrei sonst noch bestätigt, ist, dass bestrahlte Mäuse bei einer kalorienreichen Ernährung (oder genauer gesagt bei einem hohen Fettgehalt ) noch schneller sterben. In anderen Experimenten wurde zwar gezeigt, dass eine Fettdiät an sich das Leben von Mäusen verkürzt, und die Tatsache, dass die nicht bestrahlte Kontrollgruppe bei einer Fettdiät gleichzeitig mit der bestrahlten Gruppe etwa 10% der Bevölkerung verlor, gibt in meinen Augen Anlass zu Zweifeln . Daher würde ich sehr gerne die vollständige Überlebenskurve für die nicht bestrahlte Kontrolle einer Fettdiät sehen:

Immunsystem - Waldschleifer

Wie hat Andrei gezeigt, dass das Immunsystem für die Kontrolle und Eliminierung seneszierender Zellen verantwortlich ist? Sehr hübsch. Er platzierte die seneszenten Zellen in einer Konstruktion, die einem Metallkäfig für Haitaucher ähnelte, und implantierte diese Strukturen in eine Maus. Und dann sah er, zu welchen Haien sie segelten. Die Makrophagen (mit der üblichen Umgebung anderer Immunzellen - Eosinophile usw.) erwiesen sich als Haie.

Hier in dieser Grafik wird gezeigt, dass seneszierende Zellen ohne schützende „Zellen“ sehr schnell verschwinden (die Population nimmt 100-mal ab), nachdem sie in die Maus implantiert wurden (grüne Kurve), und wenn sie in eine Schutzkapsel gegeben werden, wodurch sie für andere Zellen unzugänglich werden, ihre Anzahl nimmt praktisch nicht ab (blaue Kurve):



Und hier sind die Haie: Makrophagen. Und überraschenderweise beginnen diese Makrophagen selbst, einen seneszenten Marker für Beta-Galactosidase zu exprimieren, der zuvor als Marker für ausschließlich seneszierende Zellen angesehen wurde. Ich verstehe nicht, warum das passiert, und meiner Meinung nach auch Andrey.


Darüber hinaus hat Andrei in einem anderen Experiment gezeigt, dass ein erheblicher Teil dieser Zellen, die wir zuvor als seneszent angesehen haben, Makrophagen sind, die selbst kaum seneszent sind ( dh sie sezernieren kein SASP - den bereits erwähnten Cocktail entzündungsfördernder Faktoren), aber höchstwahrscheinlich verstreut in der Bevölkerung von echten seneszenten Zellen, wie Kämpfer auf dem Schlachtfeld:


Die Hauptfrage für mich und für Andrei ist, warum diese Kämpfer vor dem Alter so gut mit alternden Zellen umgehen und dann plötzlich aufhören, damit umzugehen. Hier gehen unsere Sichtweisen auseinander. Andrei glaubt, dass mit zunehmendem Alter eine bestimmte Ressource des Immunsystems erschöpft ist, und deshalb hört sie auf, mit ihnen umzugehen. Und bei bestrahlten Mäusen wird diese Ressource schneller verbraucht, weil es viel mehr seneszierende Zellen gibt:


Natürlich stimme ich der Ressourcenhypothese nicht zu. Ich kann mir nicht vorstellen, dass 11 Gy Strahlung, die 100% der mesenchymalen Zellen in pro-seneszierende Zellen verwandelt, die Ressource erst nach einem Jahr erschöpft und selbst dann die durchschnittliche Bauchspeicheldrüse um nur 28% und die maximale Bauchspeicheldrüse um 18–20% reduziert.

Gleichzeitig interessiert mich sehr, warum Epithelzellen nach Andrews Hypothese vor diesem Schicksal gerettet werden. Es scheint mir wichtig zu verstehen, was genau bei bestrahlten Mäusen mit sich schnell teilenden Geweben passiert ist und wie dies zur Hypothese von pro-seneszenten Zellen passt. In der Tat gibt es im Körper einige sich schnell erneuernde Populationen: Darm, Magen, Lunge, Fortpflanzungssystem (das Blutsystem zählt nicht, da es hauptsächlich vom Knochenmark gebildet wird, das von intakten Spendern auf bestrahlte Mäuse transplantiert wurde):


Außerdem ist mir nicht sehr klar, wie es den mesenchymalen Zellen der bestrahlten Mäuse gelungen ist, weiterhin die richtigen Proteine ​​für ihr Leben zu funktionieren und korrekt zu synthetisieren, wenn sie um ein Vielfaches mehr DNA-Abbau hatten (schließlich werden Proteine ​​unter Verwendung von DNA aufgebaut). Dies ist übrigens ein weiteres hervorragendes Gegenargument gegen die Hypothese des „Alterns aufgrund der Anhäufung von Mutationen“ (schließlich gibt es noch jemanden, der an diese Hypothese glaubt ...). Wenn Sie sich erinnern, waren Doppelstrang-DNA-Brüche bei bestrahlten Mäusen um eine Größenordnung größer.

Auf jeden Fall sehe ich ein viel plausibleres Konzept einer programmierten Verringerung der Qualität von Reparaturmechanismen, die in der Jugend selbst nach einer Megadosis Strahlung das Auftreten seneszierender Zellen nicht zulassen und im Alter bei Kontrollmäusen eine ähnliche Anzahl verursachen.

Gleichzeitig ist eine fetthaltige Ernährung ein Signal für die innere Uhr, das Altern zu beschleunigen. Und Kalorienreduzierung ist das entgegengesetzte Signal, das die Lebensdauer gewöhnlicher Mäuse erheblich verlängert. Ja, subletale Strahlendosen (25–50-mal höher als der Hintergrund) verlängerten übrigens auch die Lebensdauer von Mäusen um 20%. Was meines Wissens nicht gut zu Ressourcenkonzepten passt. Übrigens wäre es interessant zu sehen, wie sich die Kalorieneinschränkung auf bestrahlte Mäuse auswirkt.

Was ist mit dem Senolithikum los?

Andrei hat sein eigenes Senolytikum, EBS3899 (von Everon Biosciences ), das in Zellkulturen gut funktionierte, aber, wenn es in einen lebenden Organismus übersetzt wurde, laut Andrei viel weniger wirksam war: Die Wirkung eines Anstiegs der ALS um 13% wurde nur bei männlichen Mäusen beobachtet, und nur wenn das Senolytikum in der 89. Lebenswoche angewendet wurde (eine frühere Anwendung zur Erhöhung der Bauchspeicheldrüse führte nicht, wie es bei Frauen angewendet wurde):


Daher ist die Hauptschlussfolgerung von Andrei, wie ich ihn gehört habe, dass wir nach Werkzeugen suchen müssen, um andere Alterungsmechanismen (verstellbare Schraubenschlüssel auf dem Objektträger) zu beeinflussen, wenn wir eine viel größere Zunahme der Bauchspeicheldrüse erreichen wollen:


Und es ist schwer, Andrey nicht zuzustimmen.

Übrigens stimmt vielleicht sogar Ned David, Leiter von Unity Biotechnology, dem größten Startup für die Entwicklung der Senolitik, in das Peter Thiel und Jeff Bezos investiert haben, ihm zu. David hat sich bereits zweimal mit Juan Carlos Ispisua Belmonte, dem Autor meiner Lieblingsarbeit , getroffen und im März 2017 bereits einige mögliche nächste Schritte besprochen.

Nun, mit großem Interesse werden wir die weitere Entwicklung der Ereignisse verfolgen.