Fehler Fehler: Eine kurze Geschichte des Anti-Aging

Trotz der Tatsache, dass es immer noch keinen Konsens darüber gibt, was Altern ist - ein Programm oder ein Unfall -, sind sich fast alle Gerontologen in einer Sache einig: Nach allen klinischen Anzeichen ist Altern eine Krankheit, an der die überwiegende Mehrheit der Weltbevölkerung stirbt. Wir müssen und vor allem können wir dagegen ankämpfen, wenn wir die Zeitspanne eines gesunden menschlichen Lebens verlängern, altersabhängige Krankheiten besiegen und auf lange Sicht die Notwendigkeit des Sterbens vollständig beseitigen wollen. Für mich ist es also völlig irrelevant, auf welcher Seite sich die Wissenschaftler diesem Thema nähern - "programmatisch" oder "zufällig". Nur um zu entscheiden.

Ich habe keinen Zweifel daran, dass das Altern letztendlich besiegt wird. Zumindest weil der wissenschaftliche und technologische Fortschritt nur von Jahr zu Jahr an Dynamik gewinnt: Zum Beispiel schienen epigenetische Manipulationen oder Technologien wie CRISPR vor einigen Jahren fantastisch. Übrigens hat CRISPR den berühmten Harvard-Genetiker George Church so sehr inspiriert, dass er die Niederlage des Alterns für 10 Jahre vorausgesagt hat . Und obwohl es für mich sogar schwierig ist, den Optimismus eines großen Wissenschaftlers zu teilen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Behandlung des Alterns mindestens nach 50 Jahren entwickelt, sehr hoch. Darüber hinaus denke ich, dass es möglich ist, innerhalb von 15 bis 20 Jahren durchzuführen, wenn natürlich die Anzahl der Studien in diesem Bereich erheblich erhöht wird.

George Church

Nun gut, lasst uns vom Himmel auf die Erde hinuntergehen und einen Blick auf den Weg werfen, den die Wissenschaft (und die Investoren) gegangen sind. Dieser Weg ist völlig unglücklich - die Toten mit Zöpfen stehen auf beiden Seiten.

Wohin geht das Geld?

Wenn wir über öffentliche Mittel sprechen, ist die Situation, gelinde gesagt, nicht allzu ermutigend. Das Altern wurde auf WHO-Ebene noch nicht offiziell als Krankheit anerkannt, daher wird der Erforschung seiner grundlegenden Mechanismen viel weniger gewidmet als der Untersuchung seiner „Derivate“ - altersabhängige Krankheiten wie Krebs und Alzheimer.

So sieht es in den drei führenden internationalen Organisationen aus, die sich mit dem Altern befassen. Das Buck-Institut für Altersforschung beispielsweise lebt von einem Budget von 40 Millionen US-Dollar pro Jahr, während das Salk-Institut etwas mehr ausgibt - 110 Millionen US-Dollar. Das National Institute on Aging, eine Abteilung der American National Institutes of Health, die sich mit der Untersuchung des Alterns befasst, gibt auf den ersten Blick einen viel beeindruckenderen Betrag von 1,4 Milliarden US-Dollar pro Jahr aus, auf den zweiten Blick stellt sich jedoch heraus, dass sein Hauptteil auf die Untersuchung der Krankheit abzielt Alzheimer und die Entwicklung einer wirksamen Therapie dagegen und nicht zur Bekämpfung der Grundursache - des Alterns selbst.

Auch Privatinvestoren haben es nicht eilig, im Kampf gegen den „ Tyrannendrachen “ zu helfen: Eine Reihe von Misserfolgen auf dem Anti-Aging-Markt hat dazu geführt, dass Investitionen in diesem Bereich eher wie Wohltätigkeit sind und nur wenige Menschen erwarten, hier ihr „Einhorn“ zu treffen. Im besten Fall endete die Forschung im schlimmsten Fall mit einer Auffüllung der Nahrungsergänzungsmittel - mit dem Abschluss der vielversprechendsten Projekte.

Die besten Geroprotektoren, die in den letzten 40-50 Jahren entwickelt wurden, konnten die Lebenserwartung einiger Modellorganismen (Würmer, Mäuse) nur um 20% -30% erhöhen. Die Ergebnisse können kaum als herausragend bezeichnet werden, insbesondere wenn man bedenkt, dass die Begrenzung der Kalorien auf dieselben Mäuse oder Ratten das Leben um 40 bis 50% verlängerte, sich jedoch bei Primaten als praktisch unwirksam herausstellte. Das heißt, vorerst gibt es überhaupt nichts für Menschen, was eine Verlängerung des Lebens nicht nur um 40%, sondern um mindestens 15% garantieren würde.

Darüber hinaus konnten selbst bei Mäusen noch keine Geroprotektoren eine bessere Wirksamkeit als die Kalorienrestriktion zeigen: weder Metformin noch Rapamycin noch die Transplantation des Thymus (Thymusdrüse), der für die Funktion des Immunsystems verantwortlich ist. Bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Geroprotektoren wurde keine signifikante Synergie festgestellt - beispielsweise konnte die Kombination von Meformin und Rapamycin nicht einmal 25% der Verlängerung der durchschnittlichen Lebenserwartung erreichen. Andere Ansätze, wie die Modulation des Wnt-Signalwegs oder die Bluttransfusion junger Spender, haben ebenfalls zweifelhafte Wirksamkeit gezeigt.

Und dies ist ganz zu schweigen von anderen ebenso beeindruckenden Enttäuschungen.

Telomerase

Im Jahr 2015 diskutierte fast die ganze Welt über ein mutiges Experiment, das Elizabeth Perrish, CEO von BioViva, selbst durchgeführt hatte: Eine Amerikanerin entschied sich für eine Gentherapie, die die Verkürzung der Telomere verhindert, einen der zellulären Mechanismen des Alterns . Ich habe hier bereits mehr über dieses Experiment geschrieben.

Elizabeth Perrish

Sie war von einem solch riskanten Schritt inspiriert, wahrscheinlich von den Ergebnissen, die Maria Blascos Gruppe vom spanischen Nationalen Krebsforschungszentrum (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, CNIO) erzielt hatte: Gentherapie mit Telomerase konnte jedoch sowohl die durchschnittliche als auch die maximale Lebensdauer von Mäusen verlängern, nur 24%.

Maria Blasco

Andere Gerontologen hofften ebenfalls auf das Anti-Aging-Potenzial der Telomerase, beispielsweise Bill Andrews, der Gründer der Sierra Sciences (dessen Team übrigens das Gen für die menschliche Telomerase identifizierte), und Michael B. Fossel, Professor für klinische Medizin an der Universität Michigan State University.

Leider war es nicht möglich, beeindruckendere Ergebnisse mit der Telomerase zu erzielen, und ihre Popularität ließ bald nach. Perrishs Experiment wurde eher skeptisch aufgenommen und half dem „Telomerase-Ansatz“ nicht, sich auf dem Markt zu etablieren. Vielleicht werden die Ergebnisse in einigen Jahren offensichtlicher sein und die Telomerase wiederbeleben, aber anscheinend rechnen die Anleger nicht damit. Dies wird übrigens auch durch die Worte von Michael Fossel selbst belegt, der erfolglos versucht, Spenden zu sammeln, um das Potenzial der Telomerase im Kampf gegen die Alzheimer-Krankheit zu untersuchen.

Der Nikotinamidweg und der „Durchbruch“ der Sinclair-Gruppe

David Sinclair, Professor an der Harvard Medical School und einer der Anti-Aging-Veteranen, versucht, die Telomerase auf dem Markt zu ersetzen. Er stützte sich auf das gute alte Nikotinamid, einen Vorläufer des NAD + -Enzyms (Nikotinamidadenindinukleotid, Nikotinamidadenindinukleotid) und veröffentlichte kürzlich die Ergebnisse seiner neuesten Arbeit.

David Sinclair

Es ist schwierig, Sinclair als Pionier auf diesem Gebiet zu bezeichnen: Nikotinsäure ist Gerontologen seit jeher bekannt, und Nikotinamid (immer noch in Form eines Ribosids) interessierte die Wissenschaft vor etwa 5 oder 6 Jahren. Zuerst versuchte das Unternehmen ChromaDex, die wundersamen Eigenschaften zu entdecken, die schließlich NIAGEN-Nahrungsergänzungsmittel (in Form von Nikotinamid-Ribosid) auf den Markt brachten, und dann Elysium Health, ein Startup aus Boston, das sich durch die Tatsache auszeichnete, dass sein Gründer Leonard Guarente sechs Nobelpreisträger anzog Preisträger . Dies machte jedoch weder bei Mäusen noch bei Würmern Eindruck - NR (Nicotinamid-Ribosid) verlängerte ihre Lebensdauer nur um wenige Prozent, und ein darauf basierendes Medikament namens „Basis“ wurde in die Liste der Nahrungsergänzungsmittel aufgenommen.

Sinclairs neueste Arbeit, die mit demselben Nikotinamid (bereits in Form eines Mononukleotids, NMN) verbunden ist, löste plötzlich eine heftige Reaktion aus: Die Medien schrieben über den „großen Sprung im Kampf gegen das Altern“ und schlugen sogar vor, dass das neue Medikament Astronauten helfen wird, die Gesundheit in Zukunft aufrechtzuerhalten Flüge zum Mars. Der Wissenschaftler selbst stellte fest, dass eine ganze Woche Therapie ausreichte, um zu verhindern, dass die Zellen alter Mäuse von den Zellen junger Menschen unterschieden werden - NMN stellte die DNA nach einer Schädigung so gut wieder her. Bis Ende dieses Jahres muss die „Alterspille“ ihre Wirksamkeit und Sicherheit beim Menschen nachweisen - Tests werden im Birgam Women's Hospital in den USA (Brigham and Women's Hospital, Boston, USA) durchgeführt.

Natürlich möchte ich wirklich einem angesehenen Spezialisten glauben, aber Zweifel an der Wunderwirkung von Nikotinamid auszuräumen ist ziemlich schwierig. Dies verhindert nicht nur die „Marktgeschichte“ dieses NAD + -Vorläufers, sondern auch die Geschichte von Sinclair selbst, der bereits vor einigen Jahren einen nicht weniger beeindruckenden Durchbruch verzeichnete.

Sinclairs früherer Nachwuchs, Resveratrol, zeigte hervorragende Ergebnisse in Tierversuchen: Er unterdrückte nicht nur Entzündungen und half bei der Bewältigung onkologischer Prozesse, sondern erhöhte auch die Lebenserwartung von Modellorganismen. Big Pharma glaubte an die Entdeckung: GlaxoSmithKline (GSK) kaufte die Rechte von Sinclair and Co. für 720 Millionen US-Dollar und verbrachte mehrere Jahre und viel Geld damit, das Molekül zu untersuchen. Leider fand Glaxo nie Hinweise auf die Wirksamkeit von Resveratrol beim Menschen, obwohl sie es zweimal versuchte ( 1 , 2 ). Infolgedessen wurde das Projekt 2013 abgeschlossen .

Kann Sinclair Investoren erneut von der Realisierbarkeit der entwickelten Technologie überzeugen? Kaum. Bisher fühlt man sich in der Geschichte von NMN deja vu und erinnert einerseits an das Versagen von Resveratrol und andererseits an die vielen anderen Nahrungsergänzungsmittel, die sich auf dem Markt gut anfühlen, aber keine radikale Verlängerung des Lebens bewirken können.

Seneszierende Zellen

Senolitics - also Medikamente, die gegen seneszierende Zellen kämpfen - beanspruchen den Titel des kommerziell attraktivsten Produkts zur Verlängerung der Lebensdauer, das die Telomerase entfernt hat und Sinclair mit Nikotinamid wahrscheinlich nicht zugeben wird. Dies wird zum Beispiel durch den Erfolg des Unity Biotechnology-Startups belegt, das von so großen Investoren wie dem PayPal-Erfinder Peter Thiel und dem CEO von Amazon, Jeff Bezos, angenommen wurde und 116 Millionen US-Dollar investierte.

Die Besonderheit seneszierender Zellen besteht darin, dass sie, da sie ihre direkten Funktionen nicht bereits erfüllen, keine Hara-Kiri- Apoptose durchführen, sondern viele Signalfaktoren produzieren, die Entzündungsprozesse im Körper hervorrufen. Die Therapie, um sie zu entfernen, konnte die Lebensdauer von Mäusen um 25% verlängern . Bisher ist das Team von Unity Biotechnology in erster Linie auf die Bekämpfung von Arteriosklerose ausgerichtet. Theoretisch kann das Potenzial von Senolytika jedoch zur Bekämpfung anderer Krankheiten genutzt werden, die in irgendeiner Weise mit dem Alterungsprozess zusammenhängen.

Werden die Senolitiker das Schicksal von Telomerase / Nikotinamid und anderen Mitteln für eine radikale Verlängerung des Lebens wiederholen? Es ist immer noch schwierig, sicher zu sagen, aber durch indirekte Anzeichen wird die Antwort auf diese Frage höchstwahrscheinlich positiv sein.

Erstens hat einer der erfolgreichsten russischen Biologen im Ausland, Andrei Gudkov, der auch an der Untersuchung seneszierender Zellen beteiligt ist, kürzlich neue (und sehr revolutionäre!) Daten zu diesem Thema eingeführt, über die hier gelesen werden kann , und anscheinend auch ist der Ansicht, dass es notwendig ist, nach Instrumenten zu suchen, um andere Alterungsmechanismen zu beeinflussen, wenn wir die Lebenserwartung signifikant erhöhen wollen.

Zweitens lässt uns die Tatsache, dass Senolitics kein Allheilmittel für das Alter ist, über die Schritte nachdenken, die der Leiter derselben Unity Biotechnology, Ned David, unternommen hat. Er hat sich wiederholt mit meinem geliebten Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte) getroffen, der eine völlig andere Art des Umgangs mit altersbedingter Verschlechterung des Körpers bietet. Vielleicht will Ned schon den vielversprechenden „seneszenten Pfad“ abstellen? Aber das Wichtigste zuerst.

Juan Carlos Ispisua Belmonte

Das Geheimnis der ewigen Jugend

Wenn wir den Alterungsprozess als Unfall und als Folge der Unvollkommenheit unseres Körpers betrachten, die mit zunehmendem Alter zu Zusammenbrüchen führt, dann erscheint der Kampf gegen seneszierende Zellen, kurze Telomere und ihre anderen Symptome ziemlich logisch. Die Misserfolge, die die Forscher immer wieder und höchstwahrscheinlich haben, werden jedoch nicht vorübergehen, und der attraktivste Investmentansatz von heute - die Senolitics - lassen uns denken, dass es vielleicht an der Zeit ist, der alternativen Hypothese, die zu sein scheint, besondere Aufmerksamkeit zu schenken Vielleicht hilft es, den gewünschten Jackpot zu knacken und eine wirksame Therapie für das Altern zu finden.

Es geht natürlich um die Annahme, dass Altern ein Programm ist, das unseren Genen innewohnt und mit dem Beginn der Pubertät langsam, aber unweigerlich zum Tod führt. Dies erklärt meiner Meinung nach teilweise das Marktversagen: Wie kann man das evolutionäre Selbstmordprogramm in uns verlangsamen und einen Teil davon beeinflussen? Wenn wir akzeptieren, dass das Altern programmiert ist, stellt sich natürlich eine andere Frage: Gibt es eine Schwachstelle in diesem Programm, die es uns ermöglicht, es zu verlangsamen oder sogar ganz zu deaktivieren?

Die Hoffnung, dass eine solche Gelegenheit besteht, wurde uns 2006 von Xinya Yamanaka, Professorin am Institut für fortgeschrittene medizinische Wissenschaften der Universität Kyoto, gegeben. Die japanische Wissenschaftlerin konnte das Geheimnis der ewigen Jugend der Natur beinahe lüften: Es geht um ihre Fähigkeit, das Alter der Zellen, die sie für jeden Embryo verwendet, zurückzusetzen - denn er beginnt seine Reise vom Ei aus, das dem Alter seiner Mutter entspricht. Yamanaka lernte, jede adulte Zelle durch Coexpression der vier Transkriptionsfaktoren der Oct4-, Sox2-, Klf4- und c-Myc-Gene (OSKM - „Yamanaki-Faktoren“) in den Stamm oder pluripotent zu verwandeln. Dieser Durchbruch brachte den Japanern übrigens 2012 den Nobelpreis und leitete eine neue Forschungsrunde zu Alterungsprozessen ein.

Xinya Yamanaka

Ein anderer Weg

Lange Zeit gab es kein eindeutiges Verständnis dafür, ob der Prozess der „Dedifferenzierung“ - dh die umgekehrte Umwandlung einer Zelle in eine Pluripotente unter Verwendung der „Yamanka-Faktoren“ - scharf oder allmählich ist. Im Dezember letzten Jahres hat jedoch ein Team des Salk-Instituts unter der Leitung des bereits erwähnten Juan Carlos Ispisua Belmonte gezeigt, dass dieser Prozess des epigenetischen Rollbacks zu unserem großen Glück ziemlich allmählich verläuft: Wenn Sie eine bestimmte Dosierung eines „genetischen Cocktails“ wählen, können Sie den Zellphänotyp nur geringfügig speichern Rollback “ihr Alter zurück.

Infolge ihrer Manipulationen stieg die Lebenserwartung von experimentellen Mäusen je nach Kontrollgruppe um 33% bis 50%, und vor allem beobachteten sie eine Abnahme vieler Schlüsselmarker des Alterns - einschließlich seneszierender Zellen, DNA-Brüche, Entzündungsmarker, freier Radikale usw. n. Darüber hinaus verlängerten sich die Telomere in den Mäusen, die die Therapie erhielten. Das heißt, die Belmonte-Gruppe beobachtete genau die Effekte, die ich beim programmierten Altern erwarten würde. Lesen Sie hier mehr über diese Arbeit. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse von Belmonte in einer unabhängigen Studie von Maria Blasco bestätigt, die von Telomerase auf „Yamanaki-Faktoren“ umstellte.

Trotz der Tatsache, dass Experimente an speziell gezüchteten schnell alternden Mäusen durchgeführt wurden und die Bestätigung der Ergebnisse an gewöhnlichen Tieren noch nicht erreicht wurde, hat diese Entdeckung bereits Optimismus im Kampf gegen das Altern ausgelöst. Der Erfolg der Gruppe vom Salk Institute wurde sogar von ihrem "Konkurrenten" David Sinclair anerkannt, aber ich erwähnte bereits den Leiter der Unity Biotechnology und sein Treffen mit dem großen Spanier. Und über das „Große“ spreche ich ohne Ironie: Wenn die Ergebnisse von Belmonte an gewöhnlichen Mäusen bestätigt werden, ist ihm der Nobelpreis garantiert.

Natürlich wurde die Technologie noch nicht perfektioniert: Spezialisten müssen die am besten geeigneten Proportionen des Yamanaki-Cocktails finden, das Timing, den besten Weg, um diese Gene an einen erwachsenen Körper abzugeben, sich vor dem Auftreten von Teratomen (Krebstumoren) zu schützen und vieles mehr. Meiner Meinung nach wurde jedoch bereits der wichtigste Schritt getan - einer der potenziellen Mechanismen radikaler Verjüngung wurde gefunden, und alle anderen Schwierigkeiten scheinen nicht mehr unüberwindbar zu sein.

Es ist zu hoffen, dass die Anleger den Durchbruch der Belmonte-Gruppe nicht verpassen - vielleicht ist es die Technologie des epigenetischen Rollbacks, die auf dem Markt den Anschein eines wirklich wirksamen Mittels gegen das Altern erweckt. Wenn Anleger an Senolitics glauben, warum sollten sie dann einem vielversprechenderen Ansatz gegenüber gleichgültig bleiben?

The Last Aging Man (Bild aus dem Film Mr. Nobody )