Neurogenese: physiologische Grundlagen und Perspektiven der Regulation für therapeutische Zwecke

Die Neurogenese ist ein mehrstufiger Prozess zur Bildung neuer Nervenzellen im reifen Zentralnervensystem (ZNS), dessen adaptive Funktion es ist.



Zu positiven Anreizen, d.h. Zu den Anreizen, die zum Prozess der Neurogenese beitragen, gehören:

• Lernprozess
• ökologische Umwelt (günstige Umwelt),
• körperliche Übungen (z. B. Laufen)
• Antidepressiva
• Östrogene usw.

Zu negativ -

• Stress
• übermäßige Aktivität von Glutamat im Zentralnervensystem,
• Exposition gegenüber Glukortikoiden (Cortisol - Stresshormon),
• Altern und andere.

In der zentralen Neurobiologie gab es viele Jahre lang zentrale Dogmen, die die Möglichkeit einer Neurogenese nicht zuließen.



Der Begriff des Fehlens einer Neurogenese im Gehirn reifer Wirbeltiere basierte auf vier Prinzipien:

1. Klinisch. Patienten, die an neurologischen Pathologien mit einer vorherrschenden Läsion des Zentralnervensystems leiden, erfahren keine funktionelle Erholung. Zerebrovaskuläre Störungen, traumatische Läsionen und neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer sind Pathologien des Zentralnervensystems mit fortschreitender und sich verschlechternder klinischer Erkrankung des Patienten. Im Allgemeinen können verschiedene Behandlungsmethoden die Symptome nur beseitigen, aber die Entwicklung der Krankheit nicht stoppen.
   
   
2. Funktionell. Es basiert auf der Tatsache, dass das Zentralnervensystem viele komplexe Prozesse steuert: die Regulierung von Emotionen, Bewegungen, Reflexen usw. Das Management derart komplexer Prozesse erfordert eine äußerst präzise und genaue Abstimmung. Es wurde angenommen, dass die Bildung neuer Nervenzellen, ihre Differenzierung und Migration die strukturelle und funktionelle Organisation bestehender Nervenbahnen stören und das Zentralnervensystem stören könnte.
   
   
3. Verbunden mit der Theorie des Gedächtnisses und des Lernens. Lange Zeit glaubte man, dass „Erinnerungen“ die Extraktion von Informationen aus neuronalen Netzen sind, die während des Trainingsprozesses gebildet werden. In diesem Zusammenhang wurde die Bildung neuer Nervenzellen als ein mit dem Gedächtnis unvereinbares Ereignis angesehen.
   
   
4. Technisch und experimentell. Mangelnde technische Fähigkeit, Neurogenese und Nervenstammzellen im reifen Zentralnervensystem zu entdecken.

Stadien der Ideenbildung über die Neurogenese des reifen Gehirns

• 60er Jahre - Joseph Altman et al. Zellen des Gyrus dentatus des Hippocampus können radioaktives Thymidin enthalten, das in die DNA sich teilender Zellen integriert ist, so dass sie sichtbar gemacht werden können. Aufgrund des Fehlens molekularer Marker konnte nicht nachgewiesen werden, dass Neuronen markiert waren.
  DOI: 10.1126 / science.135.3509.1127
  
  
• 70er Jahre - Michael Kaplan und James Hinds. Sie reproduzierten Altmans Experiment und bestätigten durch Elektronenmikroskopie, dass Neuronen (Gyrus dentatus und Riechkolben) markiert sind.
  DOI: 10.1126 / science.887941
  
  
• 80er Jahre - Fernando Notteboom. Er zeigte, dass während der Paarungszeit in den Gehirnkernen der Kanarienvögel, die für die Vokalisierung und das Training verantwortlich sind, die Anzahl der Neuronen stark zunimmt.
  DOI: 10.1038 / Scientificamerican0289-74
  
  
• 90er Jahre - Peter Ericsson et al. Zum ersten Mal wurde die Bildung neuer Neuronen im menschlichen Hippocampus gezeigt.
  DOI: 10.1038 / 3305

Die wichtigsten neurogenen Zonen des erwachsenen (oder reifen) Gehirns sind der Gyrus dentatus des Hippocampus und die subventrikuläre Zone der lateralen Ventrikel. Zonen sind in der Abbildung dargestellt.



Stadien der Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus des reifen Gehirns



Die Proliferation ist ein aktiver Prozess der Selbsterneuerung, die Möglichkeit, den Stammzellpool zu vergrößern.

Differenzierung - Umwandlung in ein Neuron mit einer bestimmten Funktion, Größe, Stoffwechsel. In der Tat die "Berufsberatung" zukünftiger Nervenzellen.

Überleben ist die Auswahl neu gebildeter Neuronen, nach denen sie wandern und sich in das neuronale Netzwerk integrieren. Die Auswahl der Nervenzellen ist die Apoptose (programmierter Tod) eines Teils der gebildeten Neuronen. Die verbleibenden Zellen wandern in die entsprechende Region des Gehirns und integrieren sich in das neuronale Netzwerk.



Der Begriff "Neurogenese" ist untrennbar mit dem Konzept der "neurogenen Nische" verbunden. Die „neurogene Nische“ selbst ist eine „Mikrosphäre“, in der der Prozess der Neurogenese selbst stattfindet. Die neurogene Nische umfasst:

1. Gefäßmikroumgebung, die zum einen die Nische selbst mit Blut versorgt und die Abgabe verschiedener regulatorischer Moleküle sicherstellt (Stammzellen werden in unmittelbarer Nähe zu Blutgefäßen gebildet und transformiert, und zum anderen ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) nicht nur ein wichtiger regulatorischer Faktor im Prozess der Angiogenese (Wachstum neuer Gefäße im bestehenden Gefäßsystem) und der Vaskulogenese (Bildung des embryonalen Gefäßsystems), aber auch als direkter Regulator der Neurogenese;
   
   
2. Zellmikroumgebung, die Nervenzellen in verschiedenen Entwicklungsstadien und Gliazellen umfasst, die eine trophische Funktion erfüllen (sie produzieren Wachstumsfaktoren, beispielsweise den neurotrophen Faktor des Gehirns - BDNF und den Nervenwachstumsfaktor - NGF);
   
   
3. Ausdruck in der Nische von Wachstums- und regulatorischen Faktoren. Neben Gliazellen und anderen reifen Strukturen der Nische können Stammzellen regulatorische und Wachstumsfaktoren produzieren und so eine Selbstregulation (autokrine Regulation) durchführen.

Bewertung von Neurogeneseprozessen unter Verwendung spezifischer Marker

Ein wichtiges und interessantes Thema, das besondere Aufmerksamkeit verdient, ist die Frage, wie die Neurogenese im Gehirngewebe reifer Säugetiere nachgewiesen werden kann.



Bromdeoxyuridin (BrdU) ist ein Strukturanalogon von Thymidin - einem Bestandteil des DNA-Moleküls. Bei der Einführung in den Körper wird BrdU anstelle von Thymidin in die DNA sich teilender Zellen eingefügt, wodurch neu gebildete Zellen nachgewiesen und von den "alten" getrennt werden können. Nach Entnahme einer Gehirngewebeprobe werden sie mit Antikörpern gegen BrdU behandelt (Antikörper enthalten eine fluoreszierende Markierung), die über den immunochemischen Antigen-Antikörper-Reaktionsmechanismus an BrdU binden und die kolorimetrische Bestimmung von BrdU ermöglichen. Somit ist es bei einer Mikropräparation möglich, die mit BrdU markierten Zellen, die sogenannten BrdU-positiven Zellen, zu quantifizieren.



Doublecortin ist ein Protein, das fast immer in unreifen Neuronen vorkommt und deren Nachweis ermöglicht.




Ein zusammenfassendes Diagramm der Hauptmethoden zum Nachweis der verschiedenen Stadien der Neurogenese, das die zuvor präsentierten Informationen zusammenfasst.

Regulation der Neurogenese im reifen Gehirn

Die Umweltfaktoren für die Regulation der Neurogenese sind mit dem Konzept der „angereicherten Umwelt“ verbunden. Der Begriff "angereicherte Umgebung" selbst umfasst ein günstiges Lebensumfeld, nämlich das Vorhandensein ausreichender Lebensmittel, einen komfortablen Raum und die Möglichkeit einer freien Suche.


DOI: 10.1002 / hipo.22218
DOI: 10.1038 / 386493a0
DOI: 10.1016 / j.brainres.2011.08.00.007
DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2011.10.040
PMID: 9547229

In Tierversuchen wurde festgestellt, dass sich der Aufenthalt in einer „angereicherten Umgebung“ positiv auf die Neurogenese auswirkt: Die Produktion von Wachstumsfaktoren und Neurotrophinen, die Anzahl der proliferierenden Zellen und deren Überleben nehmen zu. Eine erhöhte Neurogenese korreliert mit einer verbesserten kognitiven Funktion bei Tieren (hauptsächlich mit Lernen und Gedächtnis).

Die experimentellen C57BL / 6J-Mäuse wurden 2 Monate in einem geschützten Raum unter den Bedingungen einer biologischen Station (in einer Waldlichtung) gehalten, und die Kontrollgruppe wurde unter Standardlaborbedingungen gehalten. Bei Tieren der Versuchsgruppe wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Zunahme der Anzahl an exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen festgestellt. Dieses Experiment zeigt, dass Umweltbedingungen die Morphologie und Funktion des Zentralnervensystems von Nagetieren in einer angereicherten Umgebung günstig beeinflussen können.

Im Gegensatz dazu wirkte die Haltung der Tiere unter Bedingungen sozialer Isolation im Labor als negativer Regulator der Neurogenese.

Darüber hinaus trug die Unterbringung von Tieren in einer „angereicherten Umgebung“ nach einer Hirnischämie zur Stärkung der Regenerationsprozesse in den neurogenen Zonen des Gehirns bei.

Die Ergebnisse solcher Studien sind nichts Außergewöhnliches, da in der modernen Medizin Rehabilitationskurse und Wellnessferien verwendet werden.

Eine wichtige Rolle bei der Regulation der Neurogenese spielen Neurotransmitter des Zentralnervensystems. Das Bild zeigt ein zusammenfassendes Diagramm einer solchen Regelung.


DOI: 10.1152 / physrev.00004.2014

Die regulatorische Rolle der vorgestellten ZNS-Neurotransmitter in den Prozessen der Neurogenese korreliert mit einem Mangel oder Überschuss dieser Moleküle bei verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems, die mit einer Änderung des Neurogenese-Niveaus verbunden sind.



Aufgrund der Möglichkeit einer pharmakologischen Manipulation der Neurotransmittersysteme des Zentralnervensystems können wir den Beitrag eines Neurotransmitters zu den verschiedenen Stadien der Neurogenese des reifen Gehirns bewerten.



Es wurde festgestellt, dass Fluoxetin (ein Antidepressivum aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), das die Serotoninkonzentration im Zentralnervensystem erhöhen kann, die Proliferation von Nervenstammzellen im Gyrus dentatus des Hippocampus von Nagetieren und Primaten verstärkt. Später wurden Serotonin-Subtyp-1A-Rezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) auf Stammzellen selbst gefunden, was mit der Fähigkeit der 8-OH-DPAT-Substanz (selektiver Aktivator dieser Rezeptoren) übereinstimmt, die Proliferation und das Überleben neuer Neuronen im Gyrus dentatus des Hippocampus von Versuchstieren (Mäusen und Mäusen) zu stimulieren Ratten).

Die Primaten waren chronischem Stress (soziale Isolation) ausgesetzt, wonach depressives und ängstliches Verhalten sowie die Hippocampusneurogenese (postmortal) bewertet wurden. Chronischer Stress führte zu einer Abnahme der Neurogenese in Kombination mit Verhaltensdefiziten (erhöhtes depressives und ängstliches Verhalten). Die Behandlung mit Fluoxetin (ein Antidepressivum, das die Serotoninkonzentration im Zentralnervensystem durch Unterdrückung seiner Wiederaufnahme erhöht) stimulierte die Neurogenese und verhinderte depressives und ängstliches Verhalten.
DOI: 10.1371 / journal.pone.0017600

Ein weiteres Experiment bestätigt die Rolle von Serotonin bei der Regulation der adulten Neurogenese. Die chronische Stimulation von 5-HT1A-Serotoninrezeptoren mit 8-OH-DPAT bei Ratten führte zu einer erhöhten Proliferation von Nervenstammzellen und zum Überleben differenzierter Neuronen im Gyrus dentatus des Hippocampus und der subventrikulären Zone sowie zu einer erhöhten Gliogenese.
DOI: 10.1016 / j.euroneuro.2009.11.00.00

Die vorgestellten Experimente bestätigen die wichtige regulatorische Rolle von Serotonin bei den Prozessen der Neurogenese im erwachsenen Gehirn.

DOI: 10.4161 / cc.8.18.9512
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.026

Dopamin ist auch aktiv an der Regulation der Neurogenese beteiligt. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von Dopaminrezeptoren vom Typ 1 und 2 (D1 und D2) mit Bromocriptin den Differenzierungsprozess von Nervenstammzellen verstärkt, während die Stimulation von D3-Rezeptoren mit Pramipexol zu einer erhöhten Proliferation führt.

Pramipexol, ein Dopaminrezeptoragonist mit einer größeren Affinität zu D3-Rezeptoren als D2, wird bei der Parkinson-Krankheit eingesetzt, wodurch die Symptome dieser Krankheit wirksam beseitigt werden. Zusätzlich hat das Medikament eine neuroprotektive Aktivität. In einem Experiment wurde die Wirkung von Pramipexol auf die Neurogenese in einer Zellkultur von Mäusen bewertet. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung der Zellkultur mit Pramipexol zu einer Zunahme der Größe der Neurosphären (Cluster neu gebildeter Stammzellen) und der Zellen, die Doppelkortin (unreife Neuronen) enthalten, führte. Die stimulierende Wirkung von Pramipexol auf die Neurogenese wurde durch Dopaminrezeptorblocker - U99194A und Sulpirid - eliminiert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Pramipexol die Freisetzung von BDNF verbessert. Die vorgestellten Ergebnisse legen nahe, dass die Wirksamkeit von Pramipexol bei der Parkinson-Krankheit nicht nur mit der Wiederauffüllung des funktionellen Dopaminmangels, sondern auch mit einer stimulierenden Wirkung auf die Neurogenese verbunden ist und auch auf eine wichtige regulatorische Rolle von Dopamin im Stadium der Proliferation von Nervenstammzellen hinweist.
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.026

Das Vorhandensein von Dopaminrezeptoren der Subtypen 1 und 2 auf Nervenstammzellen wurde experimentell bestätigt, und die wichtige regulatorische Rolle von Dopamin bei der Proliferation und Differenzierung in der Nervenzellkultur wurde ebenfalls gezeigt. Insbesondere die Behandlung der Zellkultur der subventrikulären Zone mit Bromocriptin (einem Stimulator der Dopaminrezeptoren D1 und D2) unter Bedingungen ihrer Schädigung durch Neurotoxin MPTP (Modellierung der Parkinson-Krankheit in der Zellkultur) führte zu einer erhöhten Zellproliferation und -differenzierung.
DOI: 10.4161 / cc.8.18.9512

Norepinephrin kann die Anzahl der Vorläufer neuronaler Stammzellen durch Aktivierung von Beta-3-adrenergen Rezeptoren erhöhen. Dieser Effekt wurde unter Verwendung eines selektiven Beta-3-Adrenorezeptoragonisten (Aktivators) - Substanz BRL37344 gezeigt.



Die regulatorische Rolle von Noradrenalin in den Prozessen der reifen Neurogenese wurde in einer umfassenden In-vitro-Studie (in Zellkultur) in vivo (in Mäusen) bewertet. Die Zugabe von Noradrenalin zur Zellkultur führte zu einer Vergrößerung der Neurosphären (Ansammlungen von Nervenstammzellen). Die systemische Verabreichung eines selektiven Beta-3-Adrenorezeptor-Agonisten führte zu einer erhöhten Proliferation von Nervenstammzellen im Hippocampus von Mäusen. Diese Studien bestätigen das Vorhandensein von adrenergen Rezeptoren auf unreifen Nervenzellen und zeigen auch die regulatorische Rolle von Noradrenalin, die offensichtlich durch Beta-3-adrenerge Rezeptoren realisiert wird.
DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09

Nervenstammzellen können, wie bereits erwähnt, selbst regulatorische Faktoren produzieren. Einer dieser Faktoren ist Gamma-Aminobuttersäure (GABA) - der wichtigste Hemmmediator des Zentralnervensystems. Insbesondere in einer Kultur von murinen Nervenzellvorläufern wurde gezeigt, dass Nervenstammzellen die GABA-Synthese verbessern, was wiederum die Proliferation durch Aktivierung der radialen Glia (führt zu Stammzellen) verstärkt und zu einer Vergrößerung der Neurosphären (Stammzellakkumulation) im Experiment beiträgt.



Es wurde gefunden, dass dieser Effekt von GABA durch GABA-B-Rezeptoren realisiert wird. Die Studien verwendeten einen selektiven GABA-B-Rezeptoragonisten - Baclofen.
DOI: 10.1002 / jcp.21422


Nakamichi N., Takarada T., Yoneda Y. Neurogenese, vermittelt durch Gamma-Aminobuttersäure und Glutamatesignalisierung. J. Pharmacol Sci. 2009; 110 (2): 133 & ndash; 49

Die Rolle des wichtigsten aufregenden Mediators im Zentralnervensystem ist zweifach. Einerseits hemmt Glutamat die Proliferation undifferenzierter Stammzellen. Andererseits stimuliert es die Differenzierung von Vorläufern in die Glia-Linie. Es wird angenommen, dass bestimmte Verhältnisse von Glutamat und GABA notwendig sind, um die Differenzierung von Nervenstammzellen in bestimmte Arten von Neuronen zu regulieren. Beispielsweise fördert Glutamat, wie bereits erwähnt, die Bildung von Gliazellen (Astrozyten), und GABA fördert die Bildung von Neuronen, die GABA selbst synthetisieren (GABAerge Neuronen).


Kotani S et al. H. Donepezil, ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, verstärkt die Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen. Chem Biol Interact. 2008; 175 (1-3): 227-30
Kita Y et al. Galantamin fördert die Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen über Muskarin- und α7-Nikotinrezeptoren bei Mäusen. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17 (12): 1957 & ndash; 68.

Die regulatorische Rolle von Acetylcholin (ACX) wurde bei Ratten unter Verwendung von Substanzen gezeigt, die seine Zerstörung verhindern (Acetylcholinesterase-Inhibitoren - ein Enzym, das ACX abbaut). Donepezil und Galantamin erhöhen die ACX-Konzentration im Zentralnervensystem (Donepezil erhöht auch die Expression des CREB-Proteins, eines Transkriptionsfaktors, wodurch der Schutz unreifer Neuronen vor Apoptose verbessert wird) und das Überleben unreifer Neuronen. Die positive Wirkung von Galantamin auf die Neurogenese wird durch Scopolamin (Blocker aller Subtypen von muskarinischen cholinergen Rezeptoren) und Telenzepin (Blocker von Subtyp 1 von muskarinischen cholinergen Rezeptoren) eliminiert, was die Realisierung von ACh-Effekten auf die Neurogenese durch Aktivierung von Typ-1-Muskarinrezeptoren nahe legt ( Kotani S et al. H. Drasepezil, Inhibitor, verstärkt die Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen. Chem Biol Interact. 2008; 175 (1-3): 227-30; Kita Y et al. Galantamin fördert die Neurogenese des Hippocampus bei Erwachsenen über Muskarin- und α7-Nikotinrezeptoren bei Mäusen. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17 (12): 1957-68. ).



Unter den experimentellen Bedingungen (bei Tieren oder in Zellkulturen) konnte gezeigt werden, dass durch Ändern des Verhältnisses regulatorischer Faktoren und Hinzufügen der Neurotransmitter zu Nervenstammzellen selbst der Neurotransmitter-Phänotyp (dh die Funktion der zukünftigen Zelle) neu gebildeter Neuronen „programmiert“ werden kann. Wenn Sie beispielsweise Stammzellen mit Astrozyten kultivieren, können Sie eine Population von glutamatergen Neuronen (Neuronen, die Glutamat produzieren) und mit dopamin-dopaminergen Neuronen erhalten.

Es ist möglich, dass eine solche gerichtete Wirkung in Zukunft zur selektiven Bildung von Nervenzellen eines bestimmten Phänotyps verwendet werden kann. Wenn wir zum Beispiel wissen, welcher Typ bei einer bestimmten Krankheit verloren geht (bei Parkinson sterben dopaminerge, bei Alzheimer cholinerge). , , ( ).



, , , :

• (BDNF)
• (NGF)
• -3 (NT-3)
• (VEGF)
• (PGF)
• -2 (FGF-2)
• (EGF)

( ) , . ( ) , . .

Ma DK, Marchetto MC, Guo JU, Ming GL, Gage FH, Song H. Epigenetic choreographers of neurogenesis in the adult mammalian brain. Nat Neurosci.2010;13(11):1338-44.

, :

• (HDACs)
• (DNMTs)
• und andere.

, ( ), () (, , ..), «» ( ).

, . «», .



. :

1. — ;
2. ( , );
3. ;
4. ( , — VEGF), ;
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, .

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• , . . (Bachstetter AD et al. Fractalkine and CX3CR1 regulate hippocampal neurogenesis in adult and aged rats. Neurobiol Aging. 2011;32(11):2030-44).

Das Bild zeigt Informationen zur Stimulierung der Neurogenese bei alten Ratten durch Induktion einer Neuroinflammation und Verabreichung von Fraktalinprotein. Diese Daten zeigen die Tatsache, dass das Gehirn die adaptive Funktion behält, die die Neurogenese trägt.

Für die natürliche Stimulierung der Neurogenese bei alten Menschen scheinen diese Strategien übermäßig aggressiv zu sein. Daher sollten natürliche positive Stimuli als „trainierende“ und „unterstützende“ Neurogenesefaktoren betrachtet werden: günstige Umgebung, geistige Aktivität, körperliche Aktivität, ausgewogene Ernährung.


EV Medvedeva, VG Dmitrieva, VV Stavchansky et al. Int J Pept Res Ther (2016) 22: 197.
Jakubs K et al. Die Entzündung reguliert die funktionelle Integration von Neuronen, die im erwachsenen Gehirn geboren wurden. J Neurosci. 2008, 19. November; 28 (47): 12477-88
Taupin P. Nootropika stimulieren die Neurogenese. Gutachten Ther Pat. No. 2009 May; 19 (5): 727 & ndash; 30.

Wie bereits erwähnt, kann trotz der altersbedingten Veränderungen in der neurogenen Nische die Funktion der Neurogenese wiederhergestellt werden, wenn bestimmte Anreize bestehen. Es ist zu beachten, dass die mit diesem Prozess verbundene Alterungsrate und altersbedingte Veränderungen der Neurogenese heterogen sind und durch die individuellen Eigenschaften des Körpers bestimmt werden. Insbesondere wird angenommen, dass Menschen mit einem anfänglich höheren Grad an Neurogenese einen höheren Grad an Gehirnneuroplastizität aufweisen und daher resistenter gegen altersbedingte Veränderungen im Zentralnervensystem sind. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit, eine umfassende Wirkung auf die gesamte neurogene Nische zu erzielen. Wie bereits erwähnt, ist die neurogene Nische selbst eine Art Mikroumgebung, die viele Elemente enthält (vaskuläre und zelluläre Mikroumgebung, eine Reihe von Wachstums- und neurotrophen Faktoren). Einerseits gibt es eine ziemlich solide pharmakologische Erfahrung in der Regulation der Neurogenese aufgrund der Wirkung auf einzelne Komponenten dieser "Mikroumgebung" (Einführung oder Induktion endogener regulatorischer Moleküle; Stimulation durch Proliferations-, Differenzierungs- und Überlebensmedikamente neu gebildeter Neuronen; Verbesserung der Gehirnzirkulation und des Energiestoffwechsels im Zentralnervensystem). Andererseits ist bekannt, dass Stammzellen selbst Wachstum und neurotrophe Faktoren produzieren - BDNF, NGF, VEGF usw. ( Guzman R. Zelluläre Schlaganfalltherapie: vom Zellersatz bis zur trophischen Unterstützung. Expert Review of Cardiovascular Therapy.2009; 7 (10) ): 1187–1190 ). Dies kann zu der Schlussfolgerung führen, dass man zur Wiederherstellung der Funktion einer neurogenen Nische beispielsweise eine Therapie mit Stammzellen selbst oder mit Mitteln anwenden kann, die die Proliferation von Nervenstammzellen stimulieren können. Zu solchen Mitteln gehören, wie bereits erwähnt, Antidepressiva verschiedener pharmakologischer Gruppen. Klinische Hinweise auf ein verringertes Risiko für senile Demenz nach einem Verlauf (häufige Komplikationen nach Depressionen in einem früheren Alter) einer Antidepressivum-Behandlung können indirekt eine solche Schlussfolgerung bestätigen. Es ist zu beachten, dass Daten zur Wirkung von Antidepressiva auf das Demenzrisiko umstritten sind. So wurde festgestellt, dass die Verwendung von trizyklischen Antidepressiva mit einem verringerten Demenzrisiko verbunden ist, während MAO-Inhibitoren (Monoaminoxidasen), heterocyclische Antidepressiva und SSRIs (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) im Gegensatz dazu das Risiko erhöhen oder keinen Einfluss auf die Entwicklung von Demenz haben können ( Kessing LV, Forman JL, Andersen PK. Schützen fortgesetzte Antidepressiva bei Patienten mit schwerer depressiver Störung vor Demenz? Int Clin Psychopharmacol. 2011; 26 (6): 316-22; Lee CW et al. Antidepressivum-Behandlung und Demenzrisiko: eine bevölkerungsbasierte, retrospektive Fall-Kontroll-Studie. J Clin Psychiatry. 2016 Jan; 77 (1): 117-22; Quiz 122 ). Dennoch erfordern diese klinischen Daten bei der Interpretation Vorsicht, da diese klinischen Überprüfungen eine Reihe von Faktoren nicht berücksichtigen (Rauchverhalten von Patienten, Alkoholkonsum, Schweregrad und Formen depressiver Störungen, begleitende Pathologien usw.).

Eine weitere interessante Gruppe von Arzneimitteln, die als potenzielle neurogene Wirkstoffe angesehen werden können, sind Nootropika. Nootropika weisen eine Reihe spezifischer Merkmale auf: 1) wirken nur vor dem Hintergrund der Pathologie der mnestischen Funktionen; 2) einen kumulativen Charakter der Aktion haben; 3) unterschiedlich in ihren Wirkmechanismen und ihrer chemischen Struktur; 4) wirken wie Psychostimulanzien, haben aber nicht die inhärenten Nebenwirkungen; 5) Bisher liegen keine überzeugenden Daten zur klinischen Wirksamkeit von Nootropika vor. Es wird angenommen, dass Nootropika eine komplexe Wirkung auf das Zentralnervensystem haben: Sie verbessern die Gehirnzirkulation, den Energiestoffwechsel und interagieren mit den Rezeptoren der meisten Neurotransmitter (GABA, Glutamat, Acetylcholin). In experimentellen Studien wurde die potenzielle Fähigkeit bestimmter Nootropika zur Stimulierung der Neurogenese gezeigt. Insbesondere verstärkte Piracetam den Differenzierungsprozess in einer Kultur menschlicher Nervenstammzellen ( Taupin P. Nootropika stimulieren die Neurogenese. Expertenmeinung Ther Pat. 2009 May; 19 (5): 727-30 ), ein weiteres Nootropikum, Semax, verstärkte die Genexpression von mehr als 20 Wachstum und neurotrophe Faktoren im Gehirn von Ratten nach intraperitonealer Verabreichung unter Bedingungen der Modellierung eines ischämischen Schlaganfalls ( Medvedeva, EV, Dmitrieva, VG, Stavchansky, VV et al., Int. J. Pept. Res. Ther. (2016) 22: 197 ), was auch auf die mögliche proneirogene Wirkung des Arzneimittels hinweist . Angesichts der geringen Kenntnis der Nootropika ist es schwierig, über den spezifischen Mechanismus ihrer neurogenen Aktivität zu sprechen, an dem sowohl ihre komplexe Wirkung auf das Zentralnervensystem als auch eine bestimmte Komponente beteiligt sein können. Offensichtlich erfordert dieses Problem weitere detailliertere Studien.

Eine weitere Gruppe von Arzneimitteln, die die Neurogenese stimulieren könnten, sind zerebrale Kreislaufkorrekturen (z. B. Nimodipin oder Pentoxifyllin). Daten zur Wirkung dieser Medikamente auf die Neurogenese sind jedoch rar. In Experimenten an Ratten wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Pentoxifyllin das Kurzzeitgedächtnis verbesserte und die Apoptose von Hippocampus-Neuronen unter Bedingungen einer zerebralen Ischämie verringerte, was auf seine neuroprotektiven Eigenschaften hinweisen kann ( Park JH et al. Pentoxifyllin lindert perinatale Hypoxie-Ischämie-induzierte Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses durch Unterdrückung der Apoptose im Hippocampus von Rattenwelpen. Int Neurourol J 2016; 20 (2): 107-113 ). Im Gegensatz dazu zeigte Nimodipin die Fähigkeit, die durch Ischämie stimulierte Neurogenese im Hippocampus von Mäusen zu unterdrücken (Luo CX et al. Die Blockade des spannungsgesteuerten Ca-Kanals vom L-Typ hemmt die durch Ischämie induzierte Neurogenese durch Herunterregulieren der iNOS-Expression bei erwachsenen Mäusen. Journal of Neurochemistry, 2005) , was anscheinend mit seinem direkten Wirkungsmechanismus verbunden ist - der Blockade von Calciumkanälen vom L-Typ.

Um ein vollständiges Bild der pharmakologischen Manipulation einer neurogenen Nische unter Bedingungen altersbedingter Veränderungen zu erhalten, sind detailliertere Studien erforderlich, die das Verständnis der Aktivität neurogener Arzneimittel unter relevanten Bedingungen erweitern und zu dem Schluss führen, dass es vielversprechende Richtungen für die Entwicklung von Arzneimitteln gibt, die den altersbedingten Rückgang der neurogenen Aktivität des Gehirns verhindern und korrigieren.

Die Rolle der Neurogenese bei verschiedenen Pathologien des Zentralnervensystems

Die Neurogenese erfüllt auch eine adaptive Funktion vor dem Hintergrund von ZNS-Pathologien. Insbesondere ein ischämischer Schlaganfall führt zum Tod von Nervenzellen (ein vereinfachtes Schema der Pathogenese ist auf dem Objektträger dargestellt). Bei Ischämie stirbt jedoch eine kleine Anzahl von Neuronen schnell (Minuten) - dies ist der sogenannte Kern der Ischämie. Den meisten Neuronen fehlt es an Glukose und Sauerstoff, aber sie bleiben mehrere Stunden lang lebensfähig (ein therapeutisches Fenster, um zu helfen) - dies ist das sogenannte Penumbra oder Penumbra der Ischämie. Unter den Bedingungen einer ischämischen Hirnschädigung wird die Neurogenese in der subventrikulären Zone der lateralen Ventrikel aktiviert und die neu gebildeten Neuronen wandern in die Penumbra-Zone.



In Tierversuchen werden bei der Modellierung von zerebralen Blutflussstörungen neurologische Störungen (kognitive und Verhaltensdefizite) sowie ein großer Prozentsatz der Todesfälle bei Tieren beobachtet. Die Einführung von Arzneimitteln bei diesen Tieren mit einem anderen Wirkmechanismus, jedoch mit einem gemeinsamen Merkmal - der Fähigkeit zur Stimulierung der Neurogenese (Folsäure, Cerebrolysin, Pravastatin, Melatonin, Sildenafil, Tadalafil) - verbessert die neurologischen Parameter der Tiere und verringert die Mortalität signifikant.

Was sind die Aussichten für die Manipulation der Neurogenese bei ischämischen Hirnschäden?

• Die Möglichkeit, bestimmte Medikamente aus der Gruppe der Neuroprotektoren (Cerebrolysin) als Teil der komplexen Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls zu verwenden, um den Tod von Neuronen in der Penumbra zu verhindern.
  
  
• Für viele Medikamente, die die Fähigkeit gezeigt haben, die Neurogenese zu stimulieren und den neurologischen Zustand von Tieren nach der Modellierung eines ischämischen Schlaganfalls zu verbessern, ist dieser Effekt nicht grundlegend. Daher wird ihre klinische Anwendung durch das Vorhandensein eigener Effekte erschwert, was unerwünscht sein kann.
  
  
• Andererseits ist die Untersuchung der Mechanismen, die neuroprotektiven Effekten zugrunde liegen, eine wichtige Aufgabe, da sie die Grundlage für die Entwicklung grundlegend neuer hochwirksamer Medikamente zur restaurativen Therapie des ischämischen Schlaganfalls bilden kann.
  
  
• Die pharmakologische Regulation der Neurogenese vor dem Hintergrund einer ischämischen Hirnschädigung eröffnet die Möglichkeit, eine neue Gruppe von Arzneimitteln zu schaffen, die die Mortalität senken und die Lebensqualität von Patienten nach einem ischämischen Schlaganfall verbessern.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit dem Tod cholinerger Neuronen (Neuronen, die Acetylcholin produzieren) einhergeht. Die Ursachen der Alzheimer-Krankheit sind derzeit nicht genau geklärt, die Krankheit gilt als multifaktoriell. Die Pathogenese von AD basiert auf einer Verletzung des Metabolismus von Beta-Amyloid-Protein, dessen einzelne Fraktionen in den Neuronen des Zentralnervensystems abgelagert sind und zu deren Tod führen. Amyloidfraktionen beeinflussen die Neurogenese auf unterschiedliche Weise, so dass der lösliche Amyloid-Alpha-Vorläufer (sAPPα) alle Stadien der Neurogenese stimuliert, während die intrazelluläre Domäne des Amyloid-Vorläufers (AICD) und des Beta-Amyloid-42 die Apoptose von Nervenstammzellen verursachen und die Proliferation verringern Überlebensrate. Die Aktivierung der Neurogenese wird bereits in den frühen Stadien der AD aufgezeichnet, wenn noch keine ausgeprägte Neurodegeneration und Demenz vorliegt. Anscheinend spielt die Neurogenese gegen AD auch eine adaptive Funktion. In den meisten Tiermodellen von AD (transgene Mäuse mit beeinträchtigtem Beta-Amyloid-Metabolismus) und Post-Mortem-Material von AD-Patienten wurde ein Anstieg der Anzahl von BrdU-positiven Zellen festgestellt. Es gibt jedoch Hinweise auf einen Mangel an Veränderungen in der Neurogenese in einigen Tiermodellen für AD und Post-Mortem-Material bei einigen Patienten mit AD. Schließlich bleibt die Frage offen, ob neu gebildete Zellen Neuronen ersetzen können, die bei AD gestorben sind.


DOI: 10.3233 / JAD-2011-110914
DOI: 10.1016 / j.ejphar.2011.11.007
DOI: 10.1371 / journal.pone.0024293

Experimentelle Studien zu neuen Ansätzen zur pharmakologischen Korrektur der Alzheimer-Krankheit haben die Fähigkeit einer Reihe von Substanzen gezeigt, die Neurogenese bei transgenen Mäusen (bei Mäusen ist der normale Metabolismus von Beta-Amyloid ein Tiermodell der Alzheimer-Krankheit) in Kombination mit verbesserten Verhaltensreaktionen (eine orientierende Forschungsreaktion, Lernen und Lernen) zu stimulieren Speicher):

• Die Einführung funktioneller Fragmente der CNTF-Ziliarneurotrophinpeptide 6 und 6A stimulierte die Bildung neuer Stammzellen und das Überleben neu gebildeter Neuronen in der subventrikulären Zone, im Gyrus dentatus des Hippocampus und in den Riechkolben (Rockenstein E, Ubhi K, Doppler E, et al. Regionaler Vergleich der Neurogeneffekte von CNTF-abgeleiteten Peptiden und Cerebrolysin in transgenen AβPP-Mäusen. J Alzheimers Dis. 2011; 27 (4): 743-52)
  
  
• Die Verabreichung eines glukoseabhängigen insulinotropen Peptids (GIF) mit Wachstumsfaktoreigenschaften führte zu einer erhöhten Proliferation von Nervenstammzellen im Gyrus dentatus des Hippocampus (Faivre E, Hamilton A, Hölscher C. Auswirkungen der akuten und chronischen Verabreichung von GIP im Vergleich auf Kognition, synaptische Plastizität und Neurogenese in Mäusen. Eur J Pharmacol. 2012; 674 (2-3): 294-306)
  
  
• Die chronische und subchronische Verabreichung des neuroaktiven Steroids Allopregnanolon trug zum Überleben neu gebildeter Neuronen bei (Chen S, Wang JM, Irwin RW et al. Allopregnanolon fördert die Regeneration und reduziert die Belastung durch β-Amyloid in einem präklinischen Modell der Alzheimer-Krankheit. PLoS One.2011; 6 (6) 8): e24293; Singh C., Liu L., Wang J. M., et al., Neurobiol Aging. 2012; 33 (8): 1493–506)

Die Ergebnisse zeigen die Aussichten für die Verwendung von Substanzen, die die Neurogenese stimulieren, um die Symptome der Alzheimer-Krankheit zu lindern und das Fortschreiten der Neurodegeneration zu verringern, was ein grundlegend neuer Ansatz zur Arzneimittelkorrektur dieser Krankheit ist.

Perspektiven für die Manipulation der Neurogenese bei Alzheimer

• Die genaue Ätiologie der Alzheimer-Krankheit ist bis heute unbekannt, was es schwierig macht, neue Medikamente zu finden, die auf die Ursache der Krankheit abzielen.
  
  
• Die Daten, die während der genetischen Modellierung der Alzheimer-Krankheit bei Tieren und der Untersuchung von postmortalem Material bei Menschen mit AD erhalten wurden, sind widersprüchlich.
  
  
• Gleichzeitig wurde in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit gezeigt, dass bereits in den frühen Stadien der Erkrankung (vor einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktion) eine erhöhte Neurogenese beobachtet wird. Es wird angenommen, dass diese Verbesserung als eine adaptiv-schützende Reaktion des Zentralnervensystems angesehen werden kann.
  
  
• In Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit wurde gezeigt, dass eine Reihe von Substanzen (aktive Fragmente von Ziliarneutrotrophin - CNTF, Glukose-abhängiges insulinotropes Peptid - GIP und Allopregnanolon) die Neurogenese stimulieren und das Verhaltensmuster von Nagetieren verbessern können.
  
  
• Ein wesentlicher Nachteil dieser Manipulationen ist die Tatsache, dass eine Verletzung der Neurogenese anscheinend nicht die Ursache der Alzheimer-Krankheit ist, sondern nur ein Symptom. Die Aussichten für eine solche Therapie könnten jedoch darin bestehen, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Entwicklung von Demenz zu verzögern.

DOI: 10.1016 / j.pharma.2013.02.02.006
PMID: 11124987
DOI: 10.1186 / s13045-017-0499-7

Vor dem Hintergrund einer klinischen Depression (Major Depression) werden auch eine Abnahme der Neurogenese und eine Abnahme des Volumens des Hippocampus aufgezeichnet, das nach einer Behandlung mit Antidepressiva wiederhergestellt wird. Es wird angenommen, dass chronischer Stress die Rolle eines Auslösefaktors bei der Pathogenese depressiver Störungen spielt, der eine Kaskade stressabhängiger Reaktionen auslöst, die zu einer Überproduktion von Cortisol und einer Erhöhung der Glutamatkonzentration im Zentralnervensystem führen. Diese Faktoren stören die Plastizität des Gehirns (und insbesondere die Neurogenese) und tragen zur Entwicklung depressiver Symptome bei. Im Gegensatz dazu stimuliert die chronische Verwendung von Antidepressiva die Neurogenese und erhöht die Konzentration von Monoaminen (Serotonin und Noradrenalin), einem neurotrophen Faktor im Gehirn, im Zentralnervensystem. Einige Antidepressiva haben auch zusätzliche Mechanismen zur Regulierung der Neurogenese. Beispielsweise kann Amitriptylin Histondeacetylasen, die die Rolle epigenetischer Regulatoren der Neurogenese spielen, hemmen und dadurch die Proliferation von Nervenstammzellen stimulieren.

Perspektiven zur Manipulation der Neurogenese bei Depressionen

• Die meisten Antidepressiva können unabhängig von der Gruppe und dem Wirkungsmechanismus die Neurogenese unter Bedingungen der Modellierung von Depressionen in Tiermodellen stimulieren.
  
  
• Bei Menschen mit Depressionen stellt der chronische Gebrauch von Antidepressiva das Volumen des Hippocampus wieder her, eine Abnahme, die normalerweise bei depressiven Störungen festgestellt wird.
  
  
• Der allgemeine Wirkungsmechanismus aller Antidepressiva ist die Wirkung auf das Monoaminsystem, insbesondere die Fähigkeit, die Konzentrationen von Serotonin und Noradrenalin im Zentralnervensystem zu erhöhen.
  
  
• Zahlreiche experimentelle Studien haben die wichtige Rolle von Monoaminen (Serotonin und Noradrenalin) bei der Regulation der Hippocampusneurogenese im erwachsenen Gehirn gezeigt.
  
  
• Eine vielversprechende Richtung scheint eine weitere detaillierte Untersuchung der Mechanismen der Regulation der Neurogenese durch Serotonin und Noradrenalin zu sein, deren Verständnis bei der Entwicklung neuerer Mittel zur pharmakologischen Korrektur von Depressionen hilfreich sein kann.
  
  
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• (BDNF) ( NMDA-).

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