Kürzlich habe ich versehentlich mit einer Person mit Leukämie in einer Klinik gesprochen, und dies hat mich dazu veranlasst, ein wenig über eines der ersten und immer noch wichtigsten Chemotherapeutika zur Behandlung von Krebs zu schreiben. Und vor allem, wie sie geschaffen wurden.
Aber zuerst ein wenig über Senfgas. Senf ist weit entfernt von einem, es gibt mehrere von ihnen und ich werde über sie alle erzählen.
Das erste Senfgas, das zuerst von den Deutschen und dann von den Alliierten im Ersten Weltkrieg verwendet wurde - 2,2'-Dichlordiethylsulfid - hatte die Formel - S (C2H4Cl) 2 oder
Die Verwendung von OM bedeutet nicht, dass sie den Feind einfach mit Beschuss „überfluten“. Tatsächlich hat jeder OM seine eigene taktische Nische, die oft sehr eng ist. Die taktische Nische von Senfgas besteht darin, einen Ort für einen relativ langen Zeitraum unzugänglich oder zumindest unzugänglich zu machen. Senf ist extrem giftig, selbst ein kleiner Tropfen davon, der auf der Kleidung verbleibt, beschädigt nicht nur den Besitzer der Kleidung, sondern auch jeden, der mit ihm im selben Raum ist. Darüber hinaus ist die Entgasung sehr zeitaufwändig - Senfgas wird in fast allen Materialien gelöst und absorbiert - vom Ziegel bis zum Gummi. Dies ist insbesondere auf die zweistündige Rate zurückzuführen, mit der sich eine Gasmaske in einem mit Senf infizierten Bereich befindet. Aber selbst unter idealen Bedingungen ist Senfsenf nicht so einfach - er interagiert ziemlich langsam mit Bleichlösungen, seine Entgasung muss seitdem gemischt werden es ist eine ölähnliche Substanz. Als Beispiel bringe ich die Erinnerungen eines bestimmten N.M.Gogello aus dem Buch von L. Fedorov (der Hauptperson in Russland zu den Problemen chemischer Waffen):
„Mein Vater, ein ausgebildeter Artillerist, diente nach der Revolution als Leiter des Kunstlagers in Odessa. 1923 wurde er nach Moskau abgeordnet, wo er dem Dienst am Chemieteststandort Kuzminki zugewiesen wurde. Bald erhielt Papa eine Senfniederlage: Als die Schale geöffnet wurde, fiel ein Tropfen auf seinen Stiefel, er bemerkte es nicht und wusste wahrscheinlich nicht, was es ist. Drei Monate lang saß er mit einem ausgestreckten Bein auf der Veranda (es war Sommer), auf dessen Aufstieg ein schreckliches Geschwür auftrat. Ich hörte Ausschnitte von Gesprächen mit Kollegen, die ihn besuchten und über die heimtückischen Eigenschaften von Senfgas diskutierten. Später erzählte mir mein Vater, dass die Aufgabe von ihm und seinen Kollegen darin bestand, mit erbeuteten Muscheln umzugehen - mit ihrem Design und wie sie gestopft sind. Parallel zu seinem Dienst auf dem chemischen Ausbildungsgelände studierte Papa an der Fakultät für Chemie der MVTU (in jenen Jahren gab es eine chemische Fakultät). “
Natürlich wurde Senf nicht in seiner reinen Form verwendet, und es wäre seltsam, eine Inschrift auf der Senfschale zu erwarten. Nach der deutschen Nomenklatur der Zeit des Ersten Weltkriegs war Senfgas der Hauptbestandteil der chemischen Schalen „gelbes Kreuz“, gewürzt mit einer Mischung aus
Gleichzeitig wurden den Gemischen stark riechende Abfälle aus Unternehmen der organischen Synthese zugesetzt - einerseits senkte das „unbekannte“ OM die Moral der feindlichen Soldaten erheblich und machte es andererseits schwierig, das Gemisch zu analysieren.
Aufgrund der Eigenschaften von Senfgas war die Wirksamkeit seiner Verwendung sehr hoch - die Granaten damit feuerten natürlich auf den Feind, nicht auf jene Positionen, die von ihren Truppen eingenommen werden sollten, sondern auf jene, aus denen der Feind vertrieben werden musste. Oder infizieren Sie den Senf mit einem Stück Gelände, damit der Feind es nicht überqueren kann. In taktischer Hinsicht ist dies eine außergewöhnliche Gelegenheit. Erinnern Sie sich an die sowjetischen Bewässerungsmaschinen der Zwischenkriegszeit, die auf der Grundlage deutscher Ausrüstung zur Kontamination des Gebiets der organischen Substanz gebaut wurden. Die Ausrüstung sowie ein Teil der Technologien zur Herstellung organischer Stoffe wurden Ende der 1920er Jahre von der Weimarer Republik in die UdSSR überführt.
Senfgas ist sehr, sehr giftig. Obwohl die Daten zu seiner LD variieren und relativ niedrig erscheinen, ist das Hauptergebnis für das Betriebssystem das praktische Ergebnis der Anwendung, das sich häufig erheblich vom LD-Indikator unterscheidet. Beispielsweise wird das Botulinumtoxin mit LD50 nach modernen Daten als das stärkste Gift angesehen. 1,3-2,1 * 10-9 g / kg. VX LD50 hat nur 70 · 10 & supmin; & sup6; g / kg, d.h. Der Unterschied scheint mehr als vier Größenordnungen zu betragen. In Experimenten stellte sich heraus, dass das Botulinumtoxin bei einer Infektion des Bereichs eine schlechtere Wirksamkeit als VX aufweist. Wir können daher den Schluss ziehen, dass Senf in den 1920er Jahren nicht ohne Grund als „König der Gifte“ verwendet wurde. Für Senfgas ist die Haupteigenschaft eine helle zytotoxische Wirkung - die Fähigkeit, den Tod von Körperzellen zu verursachen, mit denen es in Kontakt steht. Kontakt mit Senfgas auf der Haut führt zu schwerer Nekrose im Bereich der Gelenke - Läsionen, die zu einem Verlust der Beweglichkeit der Gelenke führen, in den Augen - Blindheit, orale Senfentnahme - im Allgemeinen Tod usw. Eine moderne Sicht auf den Mechanismus von Senfgas beruht auf der Tatsache, dass es DNA alkyliert und schädigt, wodurch der Selbstzerstörungsmechanismus in der Zelle aktiviert wird. Eine sehr schematische Reaktion sieht ungefähr so aus:
Wie Sie sehen können, isomerisiert das Senfmolekül zu einem Kation, das eine Lewis-Säure ist. Daher ist die Reaktion mit der Lewis-Base - einer Aminogruppe in der DNA - nicht ungewöhnlich.
Wikipedia sagt, dass Senfgas ein Alkylierungsmittel ist, was aus chemischer Sicht nicht ganz richtig ist. Tatsache ist, dass es bei gewöhnlichen chemischen Reaktionen fast nicht seine alkylierende Wirkung zeigt - es reagiert nur dann mit Ammoniak, wenn es in einer versiegelten Ampulle erhitzt wird, interagiert mit Aminen in Gegenwart einer schwachen Base und interagiert sehr schlecht mit Aminosäuren (die die Basis von Proteinen bilden). Nur Reaktionen mit sekundären Aminen sind mehr oder weniger aktiv. Wir können also sagen, dass das „Glück“ mit Senfgas hier ist - es ist aktiv genug, um die DNA zu schädigen, aber nicht zu aktiv, um die Fähigkeit zu verlieren, nach der Hydrolyse in die Zelle selbst zu gelangen, sowie seine praktischen physikalischen Eigenschaften (hochsiedende Flüssigkeit). Aus diesem Grund konzentrierten sich die Bemühungen der Chemiker in vielen Ländern in der Zwischenkriegszeit auf die Synthese von Senfgas, die Suche nach toxischeren Analoga und die Verbesserung der Betriebseigenschaften. Im Sinne der Toxizität von Wissenschaftlern erwartete eine unangenehme Überraschung - viele Substanzen mit senfähnlichen zytotoxischen Eigenschaften wurden gefunden, aber der Senf war fast ein außergewöhnliches Gift. Nur die sogenannten wurden tatsächlich adoptiert. Sauerstoffsenf und Stickstoffsenf.
Sauerstoffsenf mit der Formel
sofort in einer Mischung mit gewöhnlichem Senfgas durch Einwirkung von konzentrierter Salzsäure auf Thiodiglykol bei erhöhter Temperatur erhalten (Vereinigtes Königreich). Nichts Auffälliges in der Geschichte, er unterschied sich nicht.
Was kann man nicht über Stickstoffsenf sagen, dessen Entwicklung am aktivsten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde (obwohl in Deutschland am Ende des Krieges etwa zweitausend Tonnen Stickstoffsenf entdeckt wurden, was nach den Maßstäben der organischen Substanz nicht sehr viel ist). Erinnern Sie sich an die Senfgasformel am Anfang. Und hier ist ein Tris (2-chlorethyl) amin, das ihm völlig ähnlich ist, obwohl es erst Mitte der 1930er Jahre im Detail untersucht wurde
Die Wirkung dieser Substanz erwies sich als sehr ähnlich der Wirkung von Senfgas, außerdem hatte sie sogar gewisse Vorteile gegenüber dieser. Insbesondere war es viel widerstandsfähiger gegen Oxidation, daher war es schwieriger zu entgasen als Senfgas. Die industrielle Synthese wurde durch Chlorierung von Triethanolamin durchgeführt
N (C 2 H 4 OH) 3 + 3SOCl 2 = N (C 2 H 4 Cl) 3 + 3 SO 2 + 3 HCl
Wenn jemand es bemerkt hat, ist Triethanolamin Teil vieler Lötflussmittel, zum Beispiel LTI-120. Soweit ich weiß, kann Triethanolamin, obwohl es auf der Liste der Vorläufer für die Herstellung von OM steht, von jedem gekauft werden. Wie Thiodiglykol übrigens der Hauptrohstoff für gewöhnlichen Senf. In Bezug auf Triethanolamin kann festgestellt werden, dass es aufgrund seiner Toxizität natürlich sehr, sehr weit von Stickstoffsenf entfernt ist, jedoch auch nicht als absolut harmlos bezeichnet werden kann und eine sorgfältige Handhabung erfordert.
Zurück zum Stickstoffsenf zeigten Studien dann, dass das Vorhandensein von zwei -CH2CH2Cl-Gruppen in einem Stickstoffatom am signifikantesten ist, die dritte Gruppe kann unterschiedlich sein. Daher wurden zwei weitere Stickstoffsenfe von Bis (2-chlorethyl) ethylamin verwendet
und Bis (2-chlorethyl) methylamin
Parallel zu den Arbeiten zur Untersuchung von Chlorethanolaminen als OM an der Yale University (USA) wurden Untersuchungen zu deren medizinischer Verwendung durchgeführt. In jenen Tagen steckte die Strahlentherapie auch erst in den Kinderschuhen. Es ist klar, dass es nicht schwierig ist, eine Parallele zwischen der Wirkung ionisierender Strahlung auf den Körper und der Wirkung von Senfgas zu ziehen, weil In beiden Fällen sind die Symptome etwas ähnlich. Dies veranlasste wahrscheinlich A. Gilman und L. Goodman, zu versuchen, Krebs mit Senfgas zu behandeln. Die ersten Medikamente, die sie in den frühen 1940er Jahren verwendeten, waren genau drei Stickstoffsenf, wahrscheinlich war das erste Medikament Bis (2-chlorethyl) methylamin unter den Namen Chlormethin, Mechlorethamin und später in der UdSSR Embikhin. Obwohl diese Substanz in der Medizin immer noch Anwendung findet, sollte man nicht erwarten, dass dann ein Wunder geschah - zunächst gingen die Tumoren zurück, kehrten dann aber mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Chlormethin wieder zurück.
Dieses Medikament fand jedoch noch später seine Nische in der Behandlung von Leukämie. Nicht einmal ein vollständig positives Ergebnis war zu dieser Zeit ein Durchbruch, eine etwas späte Veröffentlichung löste eine Forschungswelle auf dem Gebiet der chemotherapeutischen Antitumormittel, insbesondere der Derivate von Stickstoffsenf, aus. Infolgedessen wurde eine große Anzahl von Arzneimitteln mit derselben Gruppe - N (C2H4Cl) 2 oder = N (C2H4Cl) - synthetisiert, die eine signifikantere Wirkung auf den Tumor und eine etwas weniger zerstörerische Wirkung auf den Körper hatten. Trotzdem behielten die Medikamente die gefährlichen Eigenschaften von Stickstoffsenf bei.
Es ist interessant, dass alle Senfarten krebserregend sind - aufgrund der Schädigung der DNA gesunder Zellen sind sie wirklich in der Lage, Krebs zu provozieren. Senf ist in der 1. Gruppe von Karzinogenen von IARC enthalten, d.h. eine Gruppe von Substanzen, deren krebserzeugende Wirkung auf den Menschen nachgewiesen wurde. Tamoxifen, ein weit verbreitetes Medikament gegen Brustkrebs, steht auf derselben Liste. Wie kommt es, dass Medikamente, die Krebs an sich behandeln, ihn verursachen? Dies ist nur ein offensichtliches Paradoxon, alles ist absolut logisch - wenn eine Substanz den Tod gewöhnlicher Zellen verursacht, dann wird dies sicherlich den Tod von Krebszellen verursachen, zumal sie „zarter“ sind.
Eines Tages stieß ich versehentlich auf ein englischsprachiges Video im Format von Fragen und Antworten zu Krebs (oder nur zu Tumoren), an das ich mich wahrscheinlich nicht erinnert hätte, wenn es nicht die Frage gegeben hätte: "Warum nicht Krebsmedikamente analog zu Vitaminen einnehmen, um dies zu vermeiden?" ? " Lol Jetzt versteht der Leser, dass der Gebrauch solcher Medikamente bei einem gesunden Menschen zumindest seine Gesundheit verschlechtert, Krebs verursachen kann und eine Überdosis einfach tötet, da sie Senfgas tötet.
Aus Gründen des Interesses bringe ich die Formeln chemotherapeutischer Antitumormittel mit, in denen der Leser leicht die Grundlage für Stickstoffsenf finden kann:
Uramustin, Chlorethylaminouracil, Uracilsenf, Dopan
Melphalan "Alkeran", "Sarkolizin"
Chlorambucil
Bendamustin
Mannomustine, Degrandol
Prednimustin
Estramustin
Novembikhin
Pafencil
Lofenal
Cyclophosphamid
Ifosfamid
Mafosfamid
Trophosphamid, Ixoten
Perphosphamid, Pergamid
Hydroxycyclophosphamid
Aldophosphamid
Glufosfamid
Usw.
Zusammenfassend lässt sich sagen, wie viele Menschen an den Folgen des Einsatzes von Senfgas gestorben sind (vor Ort, aufgrund der Folgen, bei der Herstellung von Senfgas, bei dessen Entsorgung usw.) und wie viele zusätzliche Jahre, manchmal Jahrzehnte, infolge des Einsatzes von Chemotherapeutika erzielt wurden Medikamente auf Senfbasis? Persönlich bin ich mir sicher, dass die Anzahl der zweiten die Anzahl der ersten lange überschritten hat. In diesem Fall funktioniert also das Sprichwort „Es gibt keinen Silberstreifen“. Ohne den Einsatz von hautinvasiven Mitteln während des Ersten Weltkriegs wäre der Einsatz von Krebsmedikamenten mehrere Jahrzehnte, vielleicht sogar länger, vorangekommen. Dasselbe geschah mit der Chemie des Arsen - die Suche nach neuen organischen Verbindungen auf Arsenbasis gab den Chemotherapeutika der Syphilis einen starken Impuls (jedoch entwickelte sich die Chemie der Organo-Arsen-Verbindungen in der Vorkriegszeit).