Steve Hill Vorwort
Viele von Ihnen kennen Professor George Church wahrscheinlich bereits, da er ein wichtiges Mitglied der Forschungsgemeinschaft ist, die an der Behandlung von Alterungsprozessen beteiligt ist. Sein Ziel ist es, altersbedingte Krankheiten zu verhindern oder umzukehren, ganz zu schweigen von allen anderen Anwendungen der Gentechnik. Für diejenigen, die damit nicht vertraut sind, folgt eine kurze Biografie.
George Church ist Professor an der Harvard University und am Massachusetts Institute of Technology und Co-Autor von mehr als 425
Artikeln , 95 Patentveröffentlichungen und dem Buch
Regenesis . Er entwickelte bereits 1994 Methoden für die erste Genomsequenzierung und spielte eine wichtige Rolle bei der Senkung des
Preises , indem er Sequenzierung der nächsten Generation, Nanoporen und Barcodes, DNA-Assemblierung auf einem Chip, Bearbeitung, Aufzeichnung und Neucodierung des Genoms verwendete.
Er initiierte 1984 und 2005 Genomprojekte, um die weltweit einzigen offenen, personalisierten medizinischen Daten zu erstellen und zu interpretieren. Er war auch am Start der
BRAIN-Initiative im Jahr 2011 beteiligt.
Wir konnten mit ihm sprechen, und er war so freundlich, unsere Fragen zu seiner Arbeit und seiner Vision zu beantworten, welche Durchbrüche wir in naher Zukunft auf dem Gebiet der Alternsforschung erwarten können.
Interview mit George Church
Hill : Hallo Professor, Sie wurden kürzlich in
Toronto Sun vorgestellt , wo Sie vorausgesagt haben, dass wir den Alterungsprozess beenden werden. In den nächsten fünf Jahren - ohne Fehler! “ Obwohl die Fortschritte in der Biotechnologie zur Verjüngung wirklich sehr schnell sind, können Sie klarstellen, ob es fünf Jahre sind, um sie in menschlichen Zellen, in klinischen Studien oder genau wie zu erreichen?
Church : Seit fünf Jahren sind von der FDA genehmigte klinische Studien an Hunden mehr als realistisch - Gentherapien, die auf das Altern im Allgemeinen abzielen, aber höchstwahrscheinlich für die Behandlung bestimmter Krankheiten (und kurz danach beim Menschen) vorgesehen sind.
Hill : Wie schlagen Sie vor, verschiedene Alterungsprozesse unter medizinische Kontrolle zu bringen?
Kirche : Kombinationen von Gentherapien, die auf die meisten bekannten Mechanismen des Alterns abzielen, obwohl es ernsthafte Probleme bei der wirksamen Abgabe gibt.
Hill : Stimmen Sie zu, dass die in
Hallmarks of Aging beschriebenen epigenetischen Veränderungen die Hauptursachen für den Alterungsprozess sind, und können wir OSKM-Zellreprogrammierungsfaktoren (OCT4, SOX2, KLF4 und MYC) und möglicherweise zusätzliche Faktoren für sicher verwenden? Behandlung der Zellalterung beim Menschen, wie
Belmonte und seine Gruppe kürzlich bei Mäusen durchgeführt haben?
Kirche : Ja. Die Epigenetik ist sehr wichtig, aber dies ist nur ein Teil der Kennzeichen des Alterns - und OSKM wiederum wird nur ein Teil davon sein. Andere Beispiele sind heterochrone Parabiosefaktoren. Die Effizienz kann von verschiedenen Geweben abhängen.
Hinweis Zellen können unter Verwendung der ektopischen Expression von OCT4, SOX2, KLF4 und MYC (OSKM) in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) umgewandelt werden. Dadurch werden sie in einen früheren Zustand zurückversetzt, sie werden weniger differenziert und können leichter in andere Zelltypen umgewandelt werden. Letztes Jahr haben Belmonte und seine Gruppe gezeigt, dass Sie durch vorübergehendes Induzieren dieser vier Faktoren in einer Zelle ihr Alter zurücksetzen können, ohne den Zelltyp zu ändern. Dies ermöglichte es bestimmten Geweben und Organen, ihre Struktur und Funktionen aufrechtzuerhalten, die Zellen zu verjüngen und die Lebensdauer von Mäusen zu verlängern.Hill : Mäuse müssen so konzipiert sein, dass sie auf Doxycyclin ansprechen, um diese Faktoren auszudrücken. Gibt es eine elegante Lösung, die keine kleinen Moleküle und alle damit verbundenen Nebenwirkungen enthält?
Kirche : Da sowohl kleine Moleküle als auch ihre Beziehung zu altersbedingten Genen verändert werden können, können wir die sichersten kleinen Moleküle auswählen. Zum Beispiel entwickeln wir Alternativen zu Doxycyclin auf der Basis von Sucralose und Dutzenden anderer Moleküle, die als sicher (GRAS) anerkannt sind.
Hinweis Dies bedeutet, dass Wissenschaftler ihre eigenen Moleküle erzeugen können, um OSKM ohne Nebenwirkungen zu induzieren. Dies öffnet die Tür zur Neuprogrammierung von Zellen in Säugetieren und zur Senkung des Zellalters, ohne dass der Körper genetisch gestaltet werden muss. Letztendlich kann es zur Wiederherstellung der jungen Funktion von Zellen und Geweben beim Menschen führen, sobald die Technologie in Zukunft klinische Studien durchläuft.Hill : DNA-Schäden sind vermutlich der Hauptgrund, warum wir älter werden. Ist es möglich, es durch Beeinflussung von TFAM (Transkriptionsfaktor A, mitochondrialer Vorläufer) wiederherzustellen, um die Menge an NAD (Coenzym in allen lebenden Zellen, das die Energieproduktion fördert) zu erhöhen, von dem bekannt ist, dass es die DNA-Reparatur erleichtert?
Kirche : Wir haben an TFAM gearbeitet und das NAD-Niveau erfolgreich erhöht. NAD-abhängige Reparatur ist nicht der einzige Weg - wir können DNA-Schäden (durch Kontrolle freier Radikale) verhindern, die Auswirkungen solcher Schäden verhindern (z. B. Duplikation von Tumorsuppressorgenen), bestimmte Reparaturarten unterstützen (Genumwandlung und nicht homologe terminale Verbindung - ein Weg, Dies stellt die Brüche zweier DNA-Stränge wieder her) oder induziert Apoptose in Zellen, die potenziell onkogene Mutationen erwerben.
Hinweis Der Transkriptionsfaktor A, Mitochondrienvorläufer (TFAM), ist ein Molekül, das die Mitochondrienfunktion reguliert und die Erzeugung von Zellenergie durch Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) erleichtert, ein Coenzym, das in allen lebenden Zellen vorkommt und eine Rolle bei der DNA-Reparatur spielt.Hill : Krebs wird durch ein instabiles Genom verursacht, das durch DNA-Schäden verursacht wird, und er kann als Folge altersbedingter Krankheiten angesehen werden. Können wir CRISPR verwenden, um ihn zu besiegen?
Kirche : Die Bearbeitung des Genoms (TALEN, CRISPR usw.) und die transgenen Methoden (CART) werden „erfolgreich“ angewendet, es gibt jedoch keine Hinweise auf Allgemeinheit und langfristige Remission. Wirksame Alternativen sind präventiv - Impfstoffe gegen einige der 11 infektiösen, krebserregenden Wirkstoffe (wie HPV), Genomsequenzierung, genetische Beratung, präventive Chirurgie und Prävention von Umweltrisikofaktoren.
Einige Strategien, die bei der Krebsprävention bei Mäusen wirken, können beim Keimbahn-Engineering oder bei der effizienteren Abgabe von Gentherapie nützlich sein (da einzelne Zellen bei Krebs wichtiger sind als bei jeder anderen Krankheit).
Hill : Ein
kürzlich veröffentlichter Artikel hat gezeigt, dass CRISPR-cas9 viele unerwünschte Mutationen verursacht. Können wir Ihrer Meinung nach solche Probleme mit CRISPR-cpf1 oder anderen Optionen lösen, die besser für Säugetierzellen geeignet sind?
Kirche : Drei Gruppen, einschließlich unserer, stellten
hier ,
hier und
hier ernsthafte Probleme mit ihren Ergebnissen fest. Viele Gruppen haben seit dem
ersten Artikel über die Verwendung von CRISPR unerwünschte Mutationen untersucht, um ein falsches Targeting zu vermeiden. Unerwünschte Mutationen können niedriger sein als die Rate spontaner Mutationen, und wahrscheinlich sind weniger als 0,01% von ihnen schädlich.
Hill : Mit zunehmendem Alter nimmt der Thymus ab und verliert die Fähigkeit, T-Zellen zu produzieren, was uns anfällig für Infektionen und Krankheiten macht. Was wird deine Entscheidung sein?
Kirche : Wir entwickeln fortschrittliche Methoden zur Herstellung transplantierter Zellen und Organe (zum Beispiel in
Juno und
Egenesis ). Sie zielen zunächst auf Organversagen und Krebs ab, umfassen aber im Rahmen dessen auch die Entwicklung eines Immunsystems zur Behandlung von immunologischer Toleranz, Entzündung, Alterung und Krankheitserregern.
Hinweis: Immunologische Toleranz ist die Unfähigkeit, eine Immunantwort auf ein Antigen herzustellen. Es kann zwei Formen haben:
- Natürlich. Dies ist die Unfähigkeit, körpereigene Proteine und andere Antigene anzugreifen. Wenn das Immunsystem auf Ihren Körper reagiert, kann eine Autoimmunerkrankung auftreten.
- Induziert. Dies ist Toleranz gegenüber externen Antigenen. Beispiele hierfür sind: Manipulation des Immunsystems, um eine übermäßige Immunantwort von Allergien zu reduzieren, Verringerung der Immunantwort auf transplantierte Organe und nützliche Bakterien im Darm.
Hill : Was ist Ihrer Meinung nach derzeit der beste Biomarker für das Altern beim Menschen?
Kirche : Es ist wichtig, alle Biomarker zu nutzen, von molekularen (DNA 5mC, SA-Beta-Gal, Telomere) bis zu systemischen Funktionen (Immun-, Muskelkraft-, Schadensreparaturzeit und kognitive Tests).
Hinweis Im Prinzip ist eine große Anzahl von Biomarkern am besten geeignet, da jeder von ihnen potenzielle Nachteile aufweist und die Verwendung besserer Marker dazu beiträgt, ein konsistenteres und zuverlässigeres Bild des Geschehens zu erstellen. Wir haben in einem früheren Artikel ausführlich darüber gesprochen.Hill : Glauben Sie, wir können nützliches Wissen für Menschen aus den Sequenzen ganzer Genome langlebiger Arten wie dem 400 Jahre alten Grönlandhai gewinnen?
Kirche : Die vielversprechendsten Informationen stammen wahrscheinlich aus den Genomen von Organismen, die gewöhnlichen Menschen am nächsten stehen, wie der nackten Maulwurfsratte, Nashornwalen und menschlichen Super-Langlebern.
Noch wichtiger ist ein kostengünstiger, hochpräziser Hypothesentest, der auf diesen Sequenzen basiert, sowie Hunderte von Hypothesen aus Modellorganismen und der Zellbiologie (siehe
GenAge- Datenbank).
Hill : Ist es Ihrer Meinung nach möglich, Krankheiten wie die senile Form der Alzheimer-Krankheit gentherapeutisch zu behandeln? Wenn nicht, welche anderen Methoden sind für neurodegenerative Erkrankungen am vielversprechendsten?
Kirche : Ja. Genetische Beratung als vorbeugende Maßnahme ist wahrscheinlich wirtschaftlicher, ethischer und humaner als bestehende Alternativen. Zusätzlich werden verschiedene Gentherapien entwickelt und getestet (z. B. NGF, NEU1, NGFR, miR-29b, BACE1-siRNAs, Anti-Amyloid-Antikörper, APP-sα). Und neue können mithilfe von neuronalen In-vitro-AD-Modellen wie im
Yankner Lab erkannt und getestet werden.
Wir möchten Professor Church dafür danken, dass er sich die Zeit genommen hat, mit uns zu sprechen, und ihm viel Erfolg bei all seinen Bemühungen wünschen. Seine Arbeit inspiriert uns hier bei LEAF, und wenn er sagt, dass der Alterungsprozess nach einiger Zeit unter medizinischer Kontrolle sein wird, können wir unsere Zukunft nur bewundern.
