William Ludwig war ein 64-jähriger Gefängniswärter im Jahr 2010 und lebte in Bridgeton, New Jersey, als er eine fast hoffnungslose Krebsprognose erhielt. Die Chemotherapieoptionen am Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania endeten, und Ludwig wurde von fast allen klinischen Studien ausgeschlossen, da er drei Krebsarten gleichzeitig hatte - Leukämie, Lymphom und Plattenepithelkarzinom (Hautkrebs). In einem späteren Interview beschrieb der Wissenschaftler Carl June Ludwigs Zustand als "fast tot".
Alison Loren, eine Onkologin aus Pennsylvania, kümmerte sich fünf schmerzhafte Jahre lang um Ludwig. Wenn eine Chemotherapie sofort unwirksam ist, führt jeder neue Zyklus zu weniger Ergebnissen und wird ihrer Meinung nach toxischer. Im Fall von Ludwig machten toxische Nebenwirkungen jegliche Fortschritte im Kampf gegen Krebszellen zunichte.
Die Chemotherapie unterdrückte Ludwigs Immunsystem, da
B-Lymphozyten , Zellen des Immunsystems, genau die Zellen waren, auf die die Chemotherapie abzielte. Sie waren von Krebs betroffen, der sich unkontrolliert im Knochenmark ausbreitete. In seinem rechten Auge brach eine Infektion mit dem alten Windpockenvirus aus. Krebs ist mobil geworden oder, wie Ärzte sagen, "mobil" und erreicht die entferntesten Stellen in seinem Körper. Loren glaubte, dass Ludwigs Hautkrebs so aussah, als hätte er sich durch Metastasen aus seinen Knochen ausgebreitet.
Zu dieser Zeit schlugen Lauren und Ludwig einen neuen Trick vor, der in einer Reihe von Ärzten des Instituts auftauchte. Die Strategie war lokal, radikal und sehr gefährlich. "William ist eine wunderbare, bescheidene Person", sagt Lauren. - Ich glaube nicht, dass er verstanden hat, wie revolutionär es damals war. Er hielt es für selbstverständlich. Er sah mich an und zuckte die Achseln: "Ich werde es versuchen."
Kurz gesagt, Universitätswissenschaftler wollten mithilfe technischer Tricks die Präzision wiederherstellen, die in Antikörpern - Y-förmigen Proteinen, für die es Millionen von Optionen gibt - vorhanden ist, um auf den Ludwig-Krebsmarker abzuzielen. Antikörper werden normalerweise an molekulare Markerantigene gebunden, wobei zu beachten ist, dass sie mit Reinigungszellen entsorgt werden müssen. B-Zellen und andere Zellen mit Antigenen können auf das Antigen abzielen. Dann bemerken andere Zellen des Immunsystems,
T-Helfer , die endgültige Struktur, heften sich daran und geben einen wütenden Strom von Signalmolekülen,
Zytokinen , ab, um die Immunantwort zu stimulieren.
T-Killer organisieren auch tödliche Angriffe auf Mikroben, die illegale Antigene tragen. T-Zellen selbst sind in der Lage, Streiks abzugeben, aber ohne genaues Targeting von Antikörpern sind sie nicht so effektiv.
Zelig Eshhar, Immunologe am Weizmann-Institut in Israel, hat herausgefunden, wie diese Ansätze kombiniert werden können. Bis 1989 hatte er den "chimären T-Zell-Antigen-Rezeptor" CAR-T erfunden und sie als "T-Körper" beschrieben. Sie wurden aus gemischten Viren hergestellt, die ein neues menschliches Gen tragen. Viren drangen heimlich in menschliche Zellen ein und übertragen dieses Gen. An Ort und Stelle erzeugte das Gen einen neuen Rezeptor auf T-Zellen, der die Funktion des Targeting von Antikörpern nachahmte und ihnen half, auf Krebszellen abzuzielen. June, Bruce Levine und ihre Kollegen verbesserten später CAR T-Zellen, um sie in realen biologischen Systemen wachsen zu lassen.
Wissenschaftler könnten ein Zielsuchgerät in T-Zellen von Ludwig codieren und eine kleine Anzahl von ihnen als ursprüngliche Söldner verwenden, die auf der Seite der Nationalgarde seines Immunsystems kämpfen. Dieses Gen wurde auf einem Computer entwickelt und dann zusammen mit neutralisiertem HIV verwechselt, wobei der genetische Code hinzugefügt wurde, der von Mäusen, Kühen und Murmeltieren erhalten wurde. Wenn „Chimäre“ eine neue Spezies bedeutet, eine Hybride, die es in der Natur nicht gab, dann war es in diesem Fall ein chimäres DNA-Molekül. June
bemerkte, dass dieser Code-Hash der Arbeit von Rub Goldberg ähnelte und "ein echter Zoo" war.
Loren beschrieb Ludwig ausführlich. Aus seiner Vene wird Blut entnommen, das durch eine Maschine geleitet wird, die mehrere seiner T-Zellen trennt. Diese Zellen werden bearbeitet, indem ein Virus an sie gesendet wird, das in ihre Kerne gelangt und dort an einer zufälligen Stelle in seinem Genom ein synthetisches Gen installiert. Dieses entworfene Gen codiert ein Protein zum Aufbau eines Rezeptors, der es T-Zellen ermöglicht, einen spezifischen Zelloberflächenmarker namens CD19 in Ludwigs Krebs-B-Zellen zu erkennen, der ihnen ein genaues Leitsystem gibt. Unter erfolgreichen Umständen werden die bearbeiteten Zellen, nachdem sie in das Kreislaufsystem zurückgekehrt sind, einen Angriff ausführen. Und mit diesen Zellen kann Ludwigs Immunsystem mobil, reaktionsschnell und stark genug werden, um Krebs zu besiegen. Es bestand die Möglichkeit, dass sie fieberhafte Aktivität zeigte oder dass die bearbeiteten T-Zellen nicht so stark waren wie erwartet. Das medizinische Team konnte sich des Ergebnisses einfach nicht sicher sein. Niemand hat das jemals versucht. In diesem Moment wurde William Ludwig als der Patient Nummer eins bekannt.
Er wurde am 31. Juli 2010 ins Krankenhaus eingeliefert. Einige Tage nach der Rückkehr der bearbeiteten Zellen in sein Kreislaufsystem passierte nichts Interessantes. Er erhielt eine weitere Charge. Aber dann, zehn Tage später, bis zur dritten, letzten Injektion, brach Chaos aus. Ludwigs Körper begann zu zittern. Sein Puls nahm ab, sein Druck sank. Sein Fieber begann.
„Ich wurde auf die Intensivstation gebracht. Ich hätte nicht überleben sollen “, erinnert sich Ludwig. Dann wussten die Krankenschwestern das immer noch nicht, aber seine T-Zellen begannen, Krebs abzutöten. "Ein Zytokinsturm", sagte Lauren mir. "Die bearbeiteten T-Zellen" geimpft "in seinem Körper, trafen sich mit den Zielantigenen und griffen mit Zytokinströmen an." Diese Signalmoleküle werden im Immunsystem ausgelöst und verursachen Fieber und öffnen Kapillaren, sodass Immunzellen durch die Gefäße rasen und Ziele erreichen können. Loren erklärt: "Nach den Beobachtungen vieler Patienten wissen wir nun, dass eine starke Immunantwort bedeutet, dass die Therapie funktioniert hat." Ludwigs Sturm dauerte Stunden, aber er war viel schwächer als die meisten von uns mit schwerer Grippe. So schnell es begann, hörte der Sturm auf.
Fast einen Monat später kamen am Dienstag Ärzte zu Ludwigs Station, um einen Knochenmarktest zur Untersuchung durchzuführen. "Das ist nicht sehr angenehm, und ich bin nicht die Art von Person, die man leicht bitten kann, eine Knochenmarkprobe zu entnehmen", sagte Ludwig. Widerwillig stimmte er zu. "Bill liebt sie nicht", sagt Lauren. Sie durchbohrte seinen Oberschenkel mit einer Nadel und nahm eine 1-2 cm lange Knochenmarksprobe, die die Zusammensetzung der im Körper zirkulierenden Zellen zeigt. Eine gesunde Knochenmarkbiopsie zeigt ein Gleichgewicht zwischen roten Blutkörperchen, Blutplättchen, Immunzellen und einer Mischung hämatopoetischer Zellen. Ein Zelltyp, Lymphozyten, überwiegt in einem krebsartigen Gehirn.
Lauren sah durch ein Mikroskop. "Es schien unglaublich", sagt sie. Es gab keine Krebszellen im Knochenmark. Sie hat vor einem Monat gestreifte Zellschichten durch dasselbe Mikroskop gesehen. Zwei Tage später wurde ein weiterer Test von Ludwig durchgeführt. Keine Streifen. „Ich konnte es nicht glauben. Das passiert in der Medizin nicht “, sagte Lauren. Sie schaute nächste Woche mit Ludwig ins Zimmer. "Du wirst es nicht glauben - das Personal hat die Proben verwechselt und ich musste den Knochenmarktest wiederholen", beschwerte sich Ludwig grummelnd bei ihr. "Nein, nicht das", sagte Lauren. - Der erste Test war schlecht, er war mit Blut kontaminiert. "Wir dachten nicht, dass der erste Test korrekt war", sagte sie. - Ehrlich gesagt wissen wir nicht, was wir sagen sollen. William, in deinem Körper ist kein Krebs mehr. "
Monate vergingen. "Wir haben alle auf den Trick gewartet", sagte sie mir. Ein Jahr nach der Behandlung fragte Ludwig sie: "Alison, warum sagst du mir nicht, dass ich geheilt wurde?" Lauren erklärte ihm, dass die Definitionen der Behandlung auf jahrzehntelanger Forschung, Hunderten von Patienten und Datenbergen beruhen. "William", sagte sie zu ihm, "du bist der einzige."
Eine kleine Gruppe von Söldnerzellen besiegte Krebs. Aber diese Zellpopulation kann nicht überleben. Ich fragte Ludwig, was passieren würde, wenn eine kleine Gruppe von Zellen, synthetische Wachen, starb und nur die Streitkräfte der Nationalgarde übrig blieben, um den Körper zu verteidigen. Wird es ein ausreichend starkes Verteidigungssystem sein? Oder kann Krebs zurückkommen? "Das war die erste Frage, die alle stellten", sagte er. - Niemand weiß es".
June glaubt, dass seine künstlich hergestellten T-Zellen in weniger als einem Monat ein Kilogramm Ludwigs Krebszellen eliminiert haben. "Medikamente können das nicht", sagte June einem Reporter. Bald erschien Patient Nummer zwei, dann Patient Nummer drei. Die Ärzte beobachteten die Zerstörung von 2 bis 4 Kilogramm Krebs über mehrere Tage bei drei verschiedenen Patienten. Seit mehreren Jahren beobachten Hunderte von Patienten, wie ihr Körper von Krebs befreit wird. Die Gruppe der University of Pennsylvania im Juni und Kollegen vom Kinderkrankenhaus in Philadelphia berichteten über unglaubliche Erfolge bei der Verwendung von CAR-T zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie und Krebs bei Kindern. Emily Whitehead (7) aus Philadelphia und Avery Walker (10) aus Redmond (Oregon) erschienen in zentralen Zeitungen. "Gute Nachrichten für einen jungen Krebspatienten: vollständige Remission!" - proklamierte die Zeitung The Philadelphia Inquirer. "Die letzte Hoffnung des Mädchens, die bearbeiteten Zellen des Immunsystems, besiegte die Leukämie", kündigte die New York Times an.
Aber nicht alle Patienten zeigten eine positive Reaktion. Niemand wusste, warum Gentherapie bei einigen Patienten so schwere Krämpfe und Zittern verursachte wie bei Ludwig und bei anderen - leichtes Fieber. Whitehead durchlief das gleiche Verfahren zur Behandlung von Leukämie im Kindesalter, und ihr Körper reagierte so schlecht, dass sie fast gestorben wäre. Aber ein paar Tage später verschwand das Fieber, ebenso wie der Krebs. Walker wurde ebenfalls behandelt. "Wir haben alle auf einen großen Sturm gewartet", sagte ihr Vater Aaron Walker zu The Philadelphia Inquirer. Aber sie hatte nur leichtes Fieber. Leider hatten Walker und Madison Gorman später einen Rückfall und starben.
Wissenschaftler, die T-Zellen zur Bekämpfung von Krebs bearbeiten, sind mit vielen technischen Hindernissen konfrontiert. CAR-T-Zellen wurden so abgestimmt, dass ihre Rezeptoren eher Markern ähnelten, die häufiger in Krebszellen gefunden werden, um vorzugsweise auf diese Zellen abzuzielen. In einer Studie zeigten Wissenschaftler der University of Pennsylvania, dass sie T-Zellen entwickeln konnten, die sehr nahe an Zielen liegen, die in Krebszellen wie Brustkrebs gut exprimiert werden. Viele dieser Gene kommen jedoch in geringen Mengen in empfindlichen Geweben wie Herz oder
Thymus vor . Im Jahr 2013 berichteten June und Kollegen über ein wichtiges Problem: Über TCR erzeugte T-Zellen, die an in der Krebszelle verborgene
Krebsantigene binden, die für die Verbindung mit MAGE-A3 in Krebszellen entwickelt wurden, begannen, an die
titinproduzierenden TTN-Genprodukte zu binden. das größte menschliche Protein. Bei einigen Patienten
verursachte dies Herzprobleme.
Seitdem sind die Forscher zum Zeichenbrett zurückgekehrt, um an
Anpassungen und Änderungen an T-Zellen zu arbeiten und schwächere Verbindungen mit Zielzellen herzustellen.
Ein im Journal of Clinical Oncology veröffentlichter Artikel legt nahe, dass Ärzte mithilfe von Biomarkern vorhersagen können, welche Patienten möglicherweise feindlich auf die Einführung von CAR-T-Zellen reagieren. Es treten jedoch immer noch Vorfälle mit bearbeiteten T-Zellen auf. Im März und Juni wurden klinische Studien mit T-Zellen, die mit CD19 auf der Oberfläche von Krebszellen weißer Blutkörperchen in Verbindung gebracht werden sollen, abgebrochen, nachdem 5 von 38 Patienten in Studien aufgrund einer
mysteriösen Entzündungsreaktion im Gehirn gestorben waren. Im Mai meldete Kite Pharma, ein Unternehmen zur Krebsbekämpfung, einen ähnlichen Tod.
Novartis, der internationale Schweizer Biotechnologieriese, steht jedoch kurz vor der Kommerzialisierung der Behandlung. Im Juli 2017
empfahl die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA)
die Zulassung der ersten CAR-T-Zellen für Leukämie im Kindesalter, deren Preis 300.000 US-Dollar betragen wird. Emily Whitehead war das erste Kind, das 2012 mit solchen Zellen behandelt wurde. und jetzt hat sie seit fünf Jahren keinen Krebs mehr. Sie wurde nur wenige Monate nach dem Patienten Nummer eins, William Ludwig, behandelt.
Ich rief ihn 2013 an, drei Jahre nach der Behandlung. Er war gerade von einem Roadtrip nach New York mit seiner Frau und zwei Enkelkindern zurückgekehrt und wollte gerade in die
Adirondack Mountains aufbrechen. Ich nahm an, dass es ihm gut ging - aber war es wirklich so? "Natürlich bin ich kein junger Mann mehr", sagte er, "aber es scheint mir, dass ich mich für mein Alter normal festhalte." Er hatte atypisches Hautwachstum, chronischen Husten, Nasennebenhöhlenentzündung, Flüssigkeit in der Lunge, ein Virus im rechten Auge und schweres Sodbrennen. Aber es gab keinen Krebs.
"Manchmal bin ich überwältigt von dem Gedanken, dass ich der Patient Nummer eins bin", sagte Ludwig. "Ich wusste, dass meine Tage gezählt waren." Ich hatte nichts zu verlieren. “ Seine Frau war mehr als zehn Jahre bei ihm, während er mit der Krankheit kämpfte - "eine erstaunliche Person", sagte er. Weniger als eine Woche nach dem Gespräch fuhren Ludwig und seine Frau mit einem anderen Paar mit ihren Trainern nach Cooperstown, um den Kindern beim Baseballspielen zuzusehen. Es war ein grüner Sommer, die Fenster standen offen, Paare in kurzärmeligen T-Shirts rollten mit sauberem und hellem Sternenlicht über den New York State Highway.
Jim Kozubek ist ein Datenverarbeitungsspezialist mit Sitz in Cambridge, Massachusetts. Er ist der Autor von Modern Prometheus: Bearbeitung des menschlichen Genoms mit Crispr-Cas9-Technologie .