Wie man das Altern besiegt - Aktionsplan

Altern ist eine genetische Pathologie, die in jeden von uns eingebettet ist. Dies ist HIV 2.0, die unerbittliche "altersbedingte menschliche Involution". Ich bin der festen Überzeugung, dass wir dringend alle Anstrengungen aufgeben müssen, um die Mittel zu finden, um es zu heilen oder zumindest zu stoppen. Habe ich einen plan Da ist! Ich werde versuchen, es unten zu erklären, und ich freue mich über Kritik oder alternative Vorschläge. Nur das Ergebnis ist mir wichtig - Verlängerung des menschlichen Lebens um mindestens 50%.

Bisher gibt es keine bewährten Möglichkeiten, die Lebenserwartung des Menschen um mehr als 10% zu erhöhen. In den letzten Jahrzehnten wurden viele verschiedene Ansätze vorgeschlagen, und alle sind sich nur dadurch einig, wie unwirksam sie sind. Ausgehend von Hunger oder Kalorieneinschränkung ( wie Experimente an Primaten zeigten ), Metformin ( bei Diabetikern ), Rapamycin (bei Mäusen oder Hunden ) und endend mit einer Reihe gleich schwacher „Geroprotektoren“.

Eine Verlängerung um 10% passt mir persönlich nicht. Ich glaube, dass die Menschheit dringend damit beginnen muss, Methoden zu entwickeln, um das Leben um mindestens 50% zu verlängern, sonst werden unsere Eltern einfach nicht überleben, bis die Alterungsmechanismen vollständig verstanden sind und die Wissenschaft sie endlich stoppen kann. Daher besteht meine Mindestaufgabe darin, eine Therapie zu entwickeln, die das Leben von Primaten um mindestens 50% verlängern kann. Darüber hinaus wird eine solche Therapie, deren Anti-Aging-Wirkung nach ihrer Anwendung schnell spürbar sein wird. Dies macht sich bei zuverlässigen altersspezifischen Biomarkern bemerkbar: zum Beispiel bei epigenetischen Uhren oder biochemischen Blutparametern.

Wer ist schuld?

Was auch immer wir tun, ich bin sicher, dass wir ohne genetische Manipulation unser Leben nicht wesentlich verlängern können. Weil es die Gene sind, die die Lebensdauer bestimmen: Sie haben der Ratte 4 Jahre, dem Hund 12 Jahre zugewiesen, und wir sind ungefähr 80 Jahre alt. Und dies hängt nicht davon ab, ob das Altern programmiert ist oder nicht, dies ist nur eine empirische Tatsache.

Gleichzeitig sehe ich viele Beweise dafür, dass es programmiert ist . Darüber hinaus glaube ich, dass dieses besondere Merkmal der Natur des Alterns dahinter steckt, dass alle Versuche, das Altern in den letzten 50 Jahren zu besiegen oder zumindest zu verlangsamen, nicht erfolgreich waren.

Das Alterungsprogramm wird meines Erachtens wahrscheinlich durch die epigenetische Regulation der Genexpression überwacht und umgesetzt. Es ist bekannt, dass viele Organismen eine „ epigenetische Uhr “ haben, die sowohl mit ihrem Alter als auch mit der Wahrscheinlichkeit des Todes in hohem Maße korreliert. Die Natur weiß jedoch, wie man die epigenetische Uhr zurücksetzt oder vollständig zurücksetzt. Dies geschieht für jeden neuen Embryo und ist der Grund dafür, dass jedes neue Tier „jung“ geboren wird, obwohl alle seine Zellen aus der Zelle der Mutter stammen - einer Zelle, die volljährig ist (schließlich bildeten sich die Eizellen der Mutter, als sie noch im Mutterleib war). .

Im Jahr 2006 lernten die japanischen Wissenschaftler Yamanaka und Takahashi, diese epigenetischen Mechanismen unter Verwendung von vier Transkriptionsfaktoren unter dem Akronym OSKM auf Null zu setzen. Diese Faktoren bringen jede Zelle in ihren tatsächlichen embryonalen Zustand zurück. Zum Glück tun sie dies schrittweise, und wenn wir sie stoppen, bevor sie den Zellphänotyp ändern, erhalten wir im Wesentlichen eine verjüngte ursprüngliche Zelle.

Aber können wir OSKM-Faktoren in vivo verwenden , um ganze Organismen zu verjüngen? Es stellt sich ja heraus. Dies wurde von der Belmonte-Gruppe im Jahr 2016 gezeigt : Mit der wöchentlichen OSKM-Induktion gelang es ihnen, die Lebenserwartung progerischer Mäuse um 33-50% zu erhöhen (die blaue Kurve zeigt die Mäuse, die eine Therapie erhalten, die anderen drei Kurven zeigen die Kontrollgruppe):

Daher ist meine Hypothese, dass Altern ein genetisches Programm ist, das durch periodisches Induzieren genetischer Transkriptionsfaktoren (z. B. OSKM) zurückgeworfen werden kann. Eigentlich ist das mein ganzer Plan: Diese Hypothese in eine sichere Therapie umzusetzen, die uns eine signifikante, spürbare Verjüngung verschafft.

Was zu tun ist?

Um den gesamten Körper zuverlässig zu verjüngen, müssen wir die epigenetischen Marker der meisten Körperzellen, wenn nicht aller Zellen, zurücksetzen. Dank der Arbeit der Belmonte-Gruppe wissen wir, dass wir dies tun können, indem wir OSKM-Faktoren (oder andere Transkriptionsfaktoren) in die Zelle abgeben. Trotzdem ist der Rollback-Prozess eine schwierige Aufgabe, die für das „Goldlöckchen-Problem“ anfällig ist: Der Rollback ist zu schwach, wir werden keinen signifikanten Anti-Aging-Effekt erzielen. Wenn Sie zu viel zurückrollen, können Sie an Krebs erkranken, da die Zellen ihren Phänotyp verlieren und in den pluripotenten Zustand zurückkehren.

In der Tat war es die Fähigkeit, Zellen effektiv in einen pluripotenten Zustand zurückzubringen, die als Hauptauswahlkriterium für Yamanaka diente, 4 OSKM-Faktoren aus den anfänglichen 24 Kandidaten auszuwählen. Obwohl OSKM-Faktoren ihre Wirksamkeit für die Verjüngung durch teilweises Zurückrollen gezeigt haben und eine "Meise in der Hand" sind, sind sie für den Zweck einer sicheren Verjüngung alles andere als ideal. Ich denke, es lohnt sich, weiterhin nach sichereren epigenetischen Rollback-Faktoren zu suchen. Vielleicht ist es sinnvoll, zunächst die verbleibenden 20 Faktoren der ursprünglichen 24 Yamanaki-Faktoren zu überprüfen . Es lohnt sich auch, andere in den letzten Jahren entwickelte Umprogrammierungsmethoden zu prüfen.

Die besten Faktoren zu finden ist nur die halbe Miete. Die andere Hälfte ist, wie man sie sicher und im Idealfall billig liefert. Das epigenetische Alterungsprogramm ist selbst angesichts wöchentlicher Rückschläge ziemlich hartnäckig, wie die Arbeit der Belmonte-Gruppe gezeigt hat. Um eine signifikante Verjüngung bei Menschen zu erreichen, müssen Sie daher höchstwahrscheinlich monatlich oder sogar wöchentlich epigenetische Pullback-Faktoren aktivieren (unabhängig davon, ob es sich um OSKM-Faktoren oder andere handelt).

Der wirtschaftlichste Weg, um dieses Ziel zu erreichen, besteht darin, eine spezielle inaktive Standard-Genkassette (die Gene für Pullback-Faktoren enthält) in nahezu jede Zelle des Patienten zu integrieren, vermutlich unter Verwendung von Lentiviren oder einer anderen integrativen Abgabemethode. Ferner muss eine solche Kassette periodisch durch ein einzigartiges und inertes Mittel aktiviert werden, das separat entwickelt werden kann und eine solche Therapie patentierbar macht. (Heute werden solche Kassetten aktiviert, beispielsweise Tetracyclin oder Doxycyclin ). Bei diesem Ansatz werden die Kosten für die wöchentliche Induktion von Anti-Aging-Faktoren nur durch die Kosten des Induktionsmittels (vermutlich eines kleinen Moleküls oder Peptids) bestimmt - das heißt, es ist relativ billig.

In jedem Fall hängt die Art und Weise, wie die Pullback-Faktoren in den Zellen auftreten, zwar wichtig, aber nicht mit dem Verjüngungsprozess selbst zusammen. Wir müssen nur die identifizierten Faktoren bestmöglich nach innen liefern. Dieses Problem liegt nicht nur bei uns - die gesamte Gentherapiebranche sucht nach Möglichkeiten, es zu lösen. Es gibt bereits heute mehrere Möglichkeiten, dies zu erreichen: virale Vektoren ( Lentiviren , AAV ), mRNAs , die Proteinzellen durchdringen . Der berüchtigte CRISPR zeichnet sich ebenfalls am Horizont ab.

Der optimalste Plan scheint mir eine schrittweise, iterative Verbesserung des bereits bewährten Ansatzes (Induktion von OSKM-Faktoren unter Verwendung von Doxycyclin; eine solche Kassette mit OSKM-Faktoren kann mit einem heute auf dem Markt erhältlichen lentiviralen Träger an den Körper abgegeben werden) und die parallele Entwicklung einer idealen Therapie (so sicher und effektiv wie möglich) zu sein. Faktoren, die durch ein einzigartiges, inertes, patentierbares Mittel aktiviert werden).

Somit kann die Forschung in drei parallele Projekte unterteilt werden:

• Entwickeln Sie ein optimales Dosierungsschema unter Verwendung von 4 OSKM-Quellenfaktoren
• Kehren Sie zu den ursprünglichen 24. Yamanaki-Faktoren zurück, um sicherere zu finden (was nicht zu einer vollständigen Differenzierung führt).
• das beste Mittel zur Genabgabe schaffen (vorzugsweise patentierbar)

Sobald Projekte zur Wirksamkeit und Abgabemethode die erste Leitertherapie mit der minimal akzeptablen nachgewiesenen Lebensverlängerung bei Mäusen (mindestens 50%) herausgeben, können alle erforderlichen Studien gestartet werden, um von den FDA / EMA-Agenturen genehmigt zu werden.

Die regulatorischen Regeln für die Gentherapie nehmen gerade erst Gestalt an. Daher wäre es ratsam, so früh wie möglich ein vorläufiges Pre-IND-Treffen mit der FDA abzuhalten (oder einen „EMA Scientific Advice“ zu beantragen), um aus erster Hand zu erfahren, welche Experimente diese Regulierungsbehörden als Nachweis für die Sicherheit der vorgeschlagenen Therapie benötigen.

Einige Überlegungen:

• ADME-Studien sind im Rahmen der Gentherapie nicht sinnvoll, werden aber mit ziemlicher Sicherheit für einen Aktivator erforderlich sein (ein kleines Molekül, sofern nicht ein bereits bekannter Aktivator wie Doxycyclin verwendet wird).
• Ähnliche Überlegungen gelten für toxikologische Studien.
• Teratogenitätsstudien sind wahrscheinlich sowohl für eine Kombination aus Genkassette und Aktivator als auch für jeden dieser Teile separat erforderlich
• Fast alle der oben genannten Studien können an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt werden
• Wenn gewünscht, wenn das Budget es zulässt, wäre es cool, eine Studie über Primaten durchzuführen. Natürlich nehmen Studien zur Lebenserwartung von Primaten viel Zeit in Anspruch, aber Primaten von Erwachsenen und älteren Menschen können verwendet werden, und signifikante Verbesserungen der Biomarker des Alterns (epigenetische Uhren und / oder Verbesserung der Herz- / Lungen- / Nierenfunktion usw. können als Hauptendpunkte der Studie verwendet werden). ), nicht ihre Lebenserwartung.

Ein paar Worte zur Wirtschaft

Was ich oben beschrieben habe, ist ein sehr ungewöhnlicher Plan. Ihr Hauptziel ist nicht, Geld zu verdienen, sondern etwas viel Wichtigeres: die erste wirklich funktionierende Anti-Aging-Therapie zu entwickeln.

Wenn jedoch das Hauptziel erreicht wird, wird die finanzielle Rendite in Milliarden, wenn nicht Billionen Dollar liegen. In der Tat beträgt die Marktgröße für verschiedene „Anti-Aging“ -Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische oder chirurgische Eingriffe Milliarden von Dollar, obwohl bei all diesen Produkten fast keine Anti-Aging-Wirkung auftritt. Sobald eine echte Anti-Aging-Therapie auftritt, wird die Nachfrage danach sehr hoch sein, ebenso wie die Bereitschaft der Menschen, beträchtliches Geld dafür zu zahlen.

Es sollte beachtet werden, dass die von mir angebotene Therapie im Falle eines wissenschaftlichen Erfolgs in der Lage sein wird, erste Einnahmen zu erzielen, lange bevor die Erlaubnis erteilt wird, sie bei Menschen anzuwenden. Die Verjüngung von Haustieren stellt ein riesiges Marktpotenzial dar und reduziert die regulatorischen Hindernisse erheblich. Und da Yamanaki-Faktoren bei so vielen Arten wirken, wird dieselbe Therapie (angepasst an die Genhomologie) bei Hunden, Katzen und Menschen wirksam sein.

Darüber hinaus kann die genetische Kassette noch vor der Entwicklung einer vollwertigen Version der Therapie für Erwachsene (dh bevor der optimale Mechanismus für die Genabgabe an den erwachsenen Körper geschaffen wird) in die Embryonen von „Designer“ -Tieren integriert werden deren Besitzer in der Lage sein werden, sehr früh zu experimentieren, um das Leben ihrer Haustiere zu verlängern. Ich denke, es wird viele geben, die einen Hund kaufen wollen, der möglicherweise 40 Jahre alt wird, nicht 12 Jahre.

Theoretisch kann dieselbe Genkassette sogar in menschliche Embryonen integriert werden. Wenn sich herausstellt, dass diese Kassette 100% sicher ist, sind ethische Fragen im Zusammenhang mit ihrer Aufnahme in Embryonen fast identisch mit ethischen Fragen im Zusammenhang mit der Fähigkeit, diese Kassette in einen Erwachsenen zu integrieren. Darüber hinaus werden diese ethischen Probleme durch die Tatsache gemildert, dass inserierte Gene standardmäßig erst aktiv werden, wenn sie von einem eindeutigen Aktivator aktiviert werden.

Zusammenfassung

In den letzten Jahrzehnten gab es mehrere Spitzen bei der Anti-Aging-Aktivität. Jeder Anstieg war durch die Entstehung eines neuen Ansatzes gekennzeichnet: mTOR-Inhibitoren, Sirtuine, Wnt-Mediatoren, Telomerase-Aktivatoren und jetzt - Senolytics.

Leider haben alle diese Ansätze entweder bereits gezeigt, dass sie die Lebenserwartung nicht signifikant erhöhen können, oder sind zu einem raschen Misserfolg verurteilt. Die nächste große Welle wird meiner Meinung nach im Bereich der epigenetischen Verjüngung erwartet. Und ich glaube, dass dieser wissenschaftliche Ansatz im Gegensatz zu allen vorherigen hohe Erfolgschancen hat. Zum Glück bin ich nicht der einzige, der das glaubt:

Zusammenfassend glauben wir, dass der Proof-of-Concept der In-vivo- Reprogrammierung für die Geweberegeneration und die hier diskutierten Strategien zur Vermeidung der Tumorentstehung zwei Grundvoraussetzungen darstellen, die die weitere Forschung zur klinischen Anwendung anregen sollten. Sie werden hoffentlich genug Vertrauen aufbauen, um den langen Weg zur klinischen Translation der vorübergehenden In-vivo -Zellreprogrammierung zur Geweberegeneration und -verjüngung fortzusetzen.

Lassen Sie uns gemeinsam über die effektivste und sicherste Therapie nachdenken, die das Leben von uns und unseren Lieben radikal verlängern kann. Wenn Sie sich mit Molekularbiologie oder angewandter Genetik auskennen, kommentieren Sie bitte den obigen Plan. Oder wenn Sie Freunde haben, die sich damit gut auskennen, bitten Sie sie, Kommentare abzugeben. Schweigen Sie nicht, lassen Sie ein paar Worte fallen, um diesen Ansatz zu unterstützen, wenn er Ihnen realisierbar erscheint, oder sprechen Sie sich dagegen aus, wenn nicht. Und im Idealfall etwas Besseres anbieten. Sie können in PM, wenn Sie dies nicht öffentlich tun möchten.

Leider ist die Rettung der Ertrinkenden, wie so oft, die Arbeit der Ertrinkenden selbst. Deshalb glaube ich, dass Sie nicht auf das Wetter vom Meer warten sollten. Es ist Zeit, mit den Händen zu arbeiten.

PS: Ich werde Ihnen hier mehr über das Belmonte-Experiment erzählen: