CDK2-Inhibitoren können helfen, Hörverlust zu verhindern

(DOI: 10.1084 / jem.20172246 )

Dank mehrstufiger Tests haben Wissenschaftler wirksame Verbindungen gefunden, die vor Hörverlust durch das übliche Krebsmedikament Cisplatin schützen können. Darüber hinaus zeigen Experimente an Mäusen und Ratten, dass neue Medikamente einen Hörverlust durch lautes Geräusch verhindern können.

In den 1970er Jahren veränderte Cisplatin die Behandlung von Krebs. Derzeit gilt dieses Arzneimittel laut WHO als eines der wichtigsten Arzneimittel. Damals und heute hat das Medikament jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Hörverlust, ein Problem, das mehr als 60% der Patienten betrifft.

Forscher unter der Leitung von Jian Zuo, St. Jude Research Hospital, haben einen mehrstufigen Ansatz entwickelt, um Verbindungen zu finden, die durch die Verwendung von Cisplatin vor Hörverlust schützen ( J. Exp. Med. 2018, DOI: 10.1084 / jem.20172246 ). Robert Hazlitt, Doktorand am Zuo Lab, präsentierte die neuen Ergebnisse auf einer Postersitzung am Montag im Department of Medical Chemistry der Nationalversammlung der American Chemical Society in New Orleans.


Kenpaullon, ein CDK2-Hemmer, schützt Mäuse vor Hörverlust durch Cisplatin und lautes Rauschen.

Die Gruppe testete über 4.000 Verbindungen auf ihre Fähigkeit, Cochlea-Zellen in 96-Well-Platten zu schützen, die mit Cisplatin behandelt und anschließend etwa ein Dutzend vielversprechender Kandidatenverbindungen identifiziert wurden. Das Kenpaullonmolekül war eines der wirksamsten Mittel zum Schutz vor Schneckenschäden durch Cisplatin bei einer Reihe von Modellarten, darunter Ratten und Mäuse, aber auch Zebrafische, die über ein Organ verfügen, das es ihnen ermöglicht, Änderungen des Wasserflusses zu erkennen und auf ähnliche Weise zu wirken Zellen des Innenohrs.

Kenpaullon hemmt das Enzym Cyclin-abhängige Kinase 2 (CDK2), was darauf hinweist, dass CDK2 ein vielversprechendes Ziel zur Vermeidung von Hörverlust durch Cisplatin sein könnte. Um diese Hypothese zu bestätigen, führte die Gruppe Studien an Mäusen mit behinderten Genen durch, die für die Produktion von CDK2 erforderlich sind. Es stellte sich heraus, dass Mäuse ohne CDK2 nach einer Cisplatin-Behandlung besser hören können. Im Vergleich zu Kontrollmäusen führten laute Geräusche bei CDK2-defizienten Mäusen und Mäusen, denen Kenpaullon verabreicht wurde, nicht zu einem solchen Hörverlust. Dieses Ergebnis kann eine große Anzahl von Fällen betreffen als nur Krebspatienten, schlägt Zuo vor.

Nach Bestätigung des Ziels testeten die Forscher CDK2-Inhibitoren absichtlich gegen Cisplatin-behandelte Zellen und fanden zwei neue Verbindungen: AT7519 und AZD5438, die noch bessere Schutzeigenschaften als Kenpaullon zeigten. In das Innenohr eingeführtes AZD5438 zeigte bei Mäusen eine vollständige Schutzwirkung gegen Hörverlust. Die Forscher patentieren die Ergebnisse und bereiten die Veröffentlichung in wissenschaftlichen Fachzeitschriften vor.

Als die Forscher CDK2 als vielversprechendes Ziel für den Schutz vor Cisplatin-induziertem Hörverlust identifizierten, fanden sie zwei Verbindungen mit noch stärkerer Schutzaktivität.

Weitere Pläne für die Gruppe umfassen die Entwicklung von Arzneimitteln, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Die direkte Injektion in das Innenohr hat mehrere Vorteile, wie beispielsweise die Verwendung kleiner Dosen des Arzneimittels. Da das Verfahren jedoch die Hilfe eines Arztes oder einer Krankenschwester erfordert und ein wenig schmerzhaft ist, wird ein orales Medikament für Patienten, insbesondere Kinder, bevorzugt.

"Diese Studie bietet aufregende Perspektiven für die Suche nach Molekülen, die den mit Cisplatin verbundenen Hörverlust verhindern können", sagte Lisa Cunningham, Senior Fellow am Nationalen Institut für Taubheit und andere Kommunikationsstörungen. Aus klinischer Sicht wird die Entdeckung molekularer Wirkstoffe den Forschern einen Ausgangspunkt für die weitere Verbesserung ihrer Schutzeigenschaften bieten und gleichzeitig die Wirkung von Cisplatin definitiv nicht beeinträchtigen.

Hinweis: Zusätzlich zu Cisplatin gibt es mehrere Medikamente, die einen vollständigen oder teilweisen Hörverlust verursachen. Oft versuchen sie, das Medikament selbst zu wechseln, aber dies ist leider nicht immer möglich. Daher ist es sehr interessant, eine neue Version des Bypasses unangenehmer Nebenwirkungen zu sehen.