Biomarker des Alterns. Panel Gebrechlichkeit. Teil 1

Thrombospondin-2-Proteinstruktur

Ende Juli dieses Jahres wurde eine große Studie einer internationalen Gruppe von Forschern veröffentlicht, die sich mit der Suche nach wirksamen Biomarkern des Alterns im Rahmen des Konzepts der Gebrechlichkeit (Fragilität oder senile Asthenie) befasst.

Der Begriff "Gebrechlichkeit" wurde bereits 1954 in die wissenschaftliche Verbreitung von JH Friend aufgenommen und erstmals in dem Artikel "Alas for Human Frailties!" . Das heutige Konzept der Gebrechlichkeit ist definiert als das Vorhandensein solcher Anzeichen bei einer älteren Person: Gewichtsverlust (Sarkopenie), dynamisch nachgewiesene Verringerung der Bürstenstärke, starke Schwäche und erhöhte Müdigkeit, verringerte Bewegungsgeschwindigkeit, signifikante Verringerung der körperlichen Aktivität. Es ist allgemein anerkannt, dass Gebrechlichkeit (senile Asthenie) auftritt, wenn drei oder mehr Symptome vorliegen. Wenn jedoch ein oder zwei Symptome vorliegen, handelt es sich um senile Beschwerden.

Die Vereinigten Staaten Der Bundesrat für das Altern prägte den Begriff „Gebrechlichkeit“ für eine spezielle Gruppe älterer Menschen mit „erheblichen körperlichen, kognitiven und emotionalen Behinderungen, die zusätzliche Aufmerksamkeit benötigen“. Nach modernen Schätzungen beträgt die Zahl der älteren Menschen, die als gebrechlich eingestuft werden können, heute 12,9%, die senile Behinderung 48,9%, was mangels angemessener Behandlungs- und Rehabilitationsmaßnahmen innerhalb von 4 bis 5 Jahren in eine detaillierte Form übergeht.

Die Autoren dieser Studie definieren Gebrechlichkeit als „den Hauptphänotyp des beschleunigten Alterns, der eine Funktionsstörung oder Multimorbidität mehrerer Organe ( dh das Vorhandensein von 2 chronischen Krankheiten oder mehr, ätiologisch und pathogenetisch nicht verwandt) beschreibt, zusammen mit einer erhöhten Anfälligkeit für zusätzliche Krankheiten bei älteren Menschen“ .

Als Grundlage ihrer Arbeit verwendeten die Wissenschaftler Genexpressionsdatenbanken (http://genomics.senescence.info/genes, einschließlich GenAge, AnAge, LongevityMap, CellAge, DrugAge, Digital Aging Atlas), um Gene zu identifizieren, die während des Alterns, der Langlebigkeit und der Regulierung reguliert werden altersbedingte Krankheiten. Gleichzeitig widmeten sie sekretierten Faktoren und Molekülen, die in biologischen Flüssigkeiten als potenzielle Biomarker vorkommen, besondere Aufmerksamkeit.

In der ersten Phase der Arbeit wurden Faktoren identifiziert, die weit verbreitet waren und mit mehreren Pfaden „charakteristischer Zeichen des Alterns“ in Verbindung gebracht wurden, sowie solche, die bereits als Biomarker für die Diagnose altersbedingter Pathologien verwendet wurden. Dann wurde dieser Satz von Biomarkern gemäß den Erfahrungen der Autoren der Studie erweitert.

Die Suche nach Biomarkern wurde in sechs Richtungen durchgeführt, sechs „Zeichen des Alterns“:

1. Entzündung
2. Mitochondrien und Apoptose
3. Calciumhomöostase,
4. Fibrose
5. NMJ (neuromuskulärer Übergang) und Neuronen
6. Das Zytoskelett und die Hormone.

44 potenzielle Biomarker wurden analysiert, von denen 19 eine hohe Priorität erhielten, 22 wurden als mittelschwer identifiziert.

Als Ergebnis identifizierten die Forscher ein Sechs-Punkte-Haupt- und ein erweitertes Gebrechlichkeits- Biomarker-Panel.

Entzündung Allgemeine Veränderungen im Immunsystem, die sowohl adaptive als auch angeborene Immunantworten beeinflussten, wurden zu einem der wichtigsten „Zeichen des Alterns“, und immunologische Faktoren gehörten zu den ersten Markern, die für senile Asthenie beschrieben wurden. Der Alterungsprozess hängt eng mit der systemischen Zunahme entzündungsfördernder Mediatoren verschiedener Art zusammen. Dieser Anstieg kann entweder direkt mit der anhaltenden Exposition gegenüber Infektionserregern während des gesamten Lebens oder mit altersbedingten Veränderungen der Darmmikrobiota zusammenhängen.

Der Grund dafür kann die bei Fettleibigkeit beobachtete Stoffwechselstörung sowie die Sekretion von Antigenen sein, die durch Zelltod und die anschließende Ansammlung von Zelltrümmern verursacht werden. Im Allgemeinen führt eine Entzündung zu einer chronischen Stimulation der Immunzellen, was zu einer leichten und langfristigen Entzündung führt, die sowohl die angeborenen als auch die adaptiven Immunantworten beeinflusst.

Darüber hinaus führt das Altern zu spürbaren Veränderungen der Phänotypen und Funktionen von Immunzellen. Im Allgemeinen fördert dieser Phänotyp, der als "Immunogenität" bezeichnet wird, die Anhäufung von zellulären und molekularen Schäden in alternden Geweben, potenziert viele altersbedingte Störungen (z. B. Atherosklerose, Diabetes und neurodegenerative Erkrankungen) und verringert vor allem die effektive Reaktion auf Infektionen, Krebs und andere Gewebeschäden .

Im Zusammenhang mit Entzündungen wurden folgende Biomarker identifiziert:

1. CD14-Antigen . Dies ist ein Glykoprotein, das hauptsächlich von Monozyten und Makrophagen exprimiert wird. Als Teil des TLR 4 - CD14 - Komplexes ist es an der Immunantwort des Körpers beteiligt - der Bindung von bakteriellen Lipopolysacchariden.
2. Fractalkin (CX3CL1) . Fractalkin wird vor allem in aktivierten Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Makrophagen produziert. Es verstärkt die Migration von Leukozyten aus dem Blutkreislauf in das Gewebe, indem es die Selectin-vermittelte Bindung erhöht, was zu einer Adhäsion und letztendlich zur Migration von Leukozyten durch die Endothelschicht führt. CX3CL1 hat auch antiapoptotische Eigenschaften.
3. Pentraxin (PTX3) . Pentraxin wirkt als Bestandteil der humoralen angeborenen Immunität und wird durch verschiedene entzündliche Zytokine in peripheren Blutleukozyten und myeloischen dendritischen Zellen induziert.
   
   Pentraxin wird auch von Endothelzellen, glatten Gefäßmuskelzellen, Fibroblasten und Adipozyten ausgeschieden, fördert die Differenzierung von Fibrozyten und spielt eine Rolle bei der Angiogenese und beim Umbau des Gewebes.
4. SVCAM / sICAM- Adhäsionsmoleküle (interzelluläres Adhäsionsmolekül Typ 1, vaskuläres endotheliales Adhäsionsmolekül Typ 1). Sie gehören zur Superfamilie der Immunogolobuline. ICAM-1 wird auf epithelialen und dendritischen Zellen, Fibroblasten, Gewebemakrophagen und VCAM-1 exprimiert - auf Gewebemakrophagen, dendritischen Zellen, Knochenfibroblasten, Myoblasten und Muskelfasern.
5. Interleukin 6 (IL-6) . Es ist einer der wichtigsten Mediatoren der akuten Entzündungsphase. Wird in verschiedenen Geweben exprimiert, einschließlich Skelettmuskel, Blase, Gallenblase, Blinddarm, Speiseröhre, Knochenmark, Lunge, Nebennieren, Prostata- und Fettgewebe. IL-6 wird hauptsächlich an Entzündungsherden produziert und induziert durch IL-6RA (IL-6-Rezeptor-alpha) eine transkriptionelle Entzündungsreaktion.
6. Interferon γ ist ein induzierbares Protein (IP-10) , eine andere Bezeichnung ist CXCL10 CXC-Motiv-Chemokin 10. Es ist ein IFN-induziertes Chemokin der CXC-Unterfamilie und ein Ligand für den CXCR3-Rezeptor, der hauptsächlich von aktivierten T-Lymphozyten und Fibroblasten exprimiert wird.

Die Bindung von CXCL10 an CXCR3 führt zur Migration von T-Zellen, zur Stimulation von Monozyten und NK-Zellen sowie zur Modulation der Expression des Adhäsionsmoleküls und zur Induktion von Apoptose

Mitochondrien und Apoptose . Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle bei der ATP-Produktion sowie bei der Reduzierung des Grundumsatzes und der körperlichen Leistungsfähigkeit. Altersabhängige Funktionsstörungen der Mitochondrien umfassen eine Abnahme der Elektronentransferrate, eine erhöhte Permeabilität in Bezug auf H + der inneren Membran und eine beeinträchtigte ATP-Synthese.

Zusätzlich akkumulieren mitochondriale DNA-Mutationen während des Alterns. Alle Zellen, insbesondere Neuronen und Muskelzellen, reagieren sehr empfindlich auf mitochondriale Dysfunktionen, die mit oxidativen Schäden verbunden sind, da große Mengen an ATP erforderlich sind, um neuronale Prozesse und kontraktile Funktionen aufrechtzuerhalten.

Im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion wurden folgende Biomarker identifiziert:

Wachstumsdifferenzierungsfaktor -15 (Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15, GDF15). Pleiotropes Zytokin, ein Protein aus der Superfamilie der transformierenden Wachstumsfaktoren Beta. Beteiligt an der Entzündungsreaktion und Regulation der Apoptose im Schadensfall und bei verschiedenen pathologischen Prozessen.
Irizin (Fibronektin Typ III-Domäne mit 5, FNDC5). Membranprotein, ein Vorläufer des Peptidhormons Irisin. Es reguliert positiv die Differenzierung von braunem Fett, fördert die Biogenese der Mitochondrien, bewahrt die Funktion der Mitochondrien unter Hypoxiebedingungen, schützt vor Apoptose und wirkt entzündungshemmend.
Vimentin (VIM) . Ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellintegrität spielt. Beteiligt an Apoptoseprozessen.

Homöostase von Kalzium .

Calcium spielt eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen, extrazellulär und intrazellulär. Physiologische Kalziumspiegel haben ziemlich enge Grenzen, und selbst kleine Veränderungen können zu großen Funktionsstörungen führen.

Calcium wird im Darm absorbiert, über die Nieren ausgeschieden und sein Spiegel wird hauptsächlich durch Nebenschilddrüsenhormone reguliert. Calcium kommt hauptsächlich in Muskeln, Herz und Knochen vor. Innerhalb der Zelle sind das endoplasmatische Retikulum (ER) und die Mitochondrien der Hauptspeicher, und unter homöostatischen Bedingungen sind im Zytoplasma relativ geringe Calciumkonzentrationen vorhanden.

Die Lebensfähigkeit der Zellen und die Aktivität einer großen Anzahl von Enzymen hängen von Calcium ab. Daher ist es nicht überraschend, dass Störungen der Kalziumhomöostase mit Organfunktionsstörungen, Alter und vielen Krankheiten verbunden sind.

Folgende Biomarker wurden hier identifiziert:

S100 Calciumbindungsprotein B (S100 Calciumbindungsprotein B, S100B). Gehört zur Gruppe der Calcium-bindenden Proteine ​​S100 und wird in Gliazellen, hauptsächlich Astrozyten, sowie in Adipozyten produziert. Beteiligt sich an intrazellulären und extrazellulären Kalziumsignalen. S100B ist an der Regulation einer Reihe von zellulären Prozessen beteiligt, wie z. B. dem Fortschreiten und der Differenzierung des Zellzyklus.
Regucalcin (Regucalcin, RGN) . Auch als Alterungsmarkerprotein-30 (Seneszenzmarkerprotein-30, SMP30) bekannt. Meistens in Leber und Nieren exprimiert. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Kalziumhomöostase und ist an Kalzium-induziertem oxidativem Stress beteiligt.
Calreticulin (Calreticulin, CALR) . Ein multifunktionales Protein, das Ca 2+ -Ionen bindet. Es wirkt in den Mitochondrien, auf der Oberfläche proapoptotischer Zellen und im endoplasmatischen Retikulum, wo es an falsch gefaltete Proteine ​​bindet, um deren Export zu verhindern. Es hat eine Reihe von Funktionen bei der Apoptose und bei der Immunantwort.

Fibrose .

Fibrose ist der Prozess der Bildung von fibrösem Gewebe, der Teil des normalen Prozesses zur Wundheilung nach einer Verletzung sein kann. Gleichzeitig kann faseriges Gewebe durch Alterung dauerhaft auch funktionelles Gewebe ersetzen.

Infolgedessen reichern sich faserige Gewebe in Organen wie Herz, Lunge, Nieren, Leber an und beeinträchtigen die normale Funktion der Organe. Dies führt zu einer Hyperproliferation und einer erhöhten Entzündung aufgrund des Vorhandenseins verschiedener Entzündungszellen (Neutrophile und Makrophagen).

Darüber hinaus stört eine unkontrollierte Proteaseaktivität normale Reparaturmechanismen, was zu einer Zunahme des Fasergewebes führen kann. Viele Zytokine wie IL-13 (Interleukin 13), IL-21 (Interleukin-21), TGF-beta und Chemokine wie MCP-1 und MIP-1 beta sind an der Fibrose beteiligt.

Zusätzlich wurden angiogene Faktoren (z. B. VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)), Wachstumsfaktoren (z. B. PDGF (von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor)) und Komponenten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems als wichtige Regulatoren der Fibrose identifiziert und werden als potenzielle Ziele untersucht. Anti-Faser-Medikamente.

Im Zusammenhang mit Fibrose wurden folgende Biomarker identifiziert:

1. Transformierender Wachstumsfaktor Beta (TGF-Beta) . Ein Protein, das die Proliferation, Zelldifferenzierung und andere Funktionen in den meisten Zellen steuert. Ein Vertreter von Zytokinen ist an der Immunantwort, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und vielen anderen Pathologien beteiligt.
2. Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1 oder Serpine E1). Es hemmt die Aktivität von Gewebeplasminogenaktivator und Urokinase, die wiederum den Übergang von Plasminogen zu Plasmin aktivieren, wodurch das Blutgerinnselfibrin abgebaut wird. Somit beeinflusst PAI-1 die Fibrinolyse negativ und verhindert die Auflösung von Blutgerinnseln, was das Risiko von Gefäßkomplikationen und verschiedenen Thromboembolien erhöht.
3. Urokinase-Plasminogen-Aktivator ( Urokinase-Plasminogen- Aktivator, uPA). Es ist eine sekretierte Serinprotease, die Plasminogen in Plasmin umwandelt. Es ist funktionell mit dem oben beschriebenen Plasminogenaktivator-Inhibitor assoziiert. 1. Die Aktivierung von Plasmin verursacht eine proteolytische Kaskade, die abhängig von der physiologischen Umgebung an der Thrombolyse oder dem Abbau der extrazellulären Matrix beteiligt ist. Diese Kaskade ist an Gefäßerkrankungen und dem Fortschreiten von Krebs beteiligt.
4. Matrilysin, Matrix-Metalloproteinase-7 (MMP-7) . MMP-7 wird in verschiedenen Organen und Geweben exprimiert, einschließlich Leber, Lunge, Herz, Brustdrüse, Milz, Gehirn, Rückenmark und Hypophyse. Die Funktionen von MMP-7 hängen eng mit Prozessen wie Morphogenese, Angiogenese und Gewebereparatur zusammen. Eine Dysregulation seiner Wirkung ist mit Fibrose, der Produktion von entzündlichen Zytokinen und endokrinen Ungleichgewichten verbunden. Beteiligt an einer Reihe von Pathologien wie Zirrhose, rheumatoider Arthritis und Krebs.
5. Transglutaminase 2 (TGM2) . Es ist das am weitesten verbreitete Mitglied der Transglutaminase-Familie und wird in fast allen Zelltypen in unterschiedlichem Maße exprimiert. Es spielt eine modulierende Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems sowie eine regulatorische Wirkung auf den Tod neuronaler Zellen. Beteiligt an verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wie Wundheilung, Zellwachstum und -überleben, Apoptose und Autophagie.
6. Thrombospondin-2 (THBS2) . Ein Teil der Familie der Thrombospondin-Proteine ​​ist in verschiedenen Geweben vorhanden, wie Epithel und Endothel, Bindegewebe. Es aktiviert latentes TGF-beta und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Zellproliferation, Apoptose und Angiogenese.
7. Angiotensinogen (Angiotensinogen, AGT). Der Vorläufer von Angiotensin wird in der Leber produziert und durch die Wirkung von Renin in Angiotensin I umgewandelt. Angiotensinogenspiegel steigen mit Plasmakortikosteroiden, Östrogen, Schilddrüsenhormon und Angiotensin II an. Es spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des systemischen Blutdrucks, der Vasokonstriktion, der Wasseraufnahme und der Natriumretention bei entzündungsfördernden, prothrombotischen und profibrotischen Prozessen.

Angiotensin I und II

Vorbereitet von Alexey Rzheshevsky