Wir setzen die Beschreibung des Frailty-Panels fort, siehe vorherigen Beitrag. Die angegebene Arbeit ist ein wesentlicher Schritt bei der Erstellung einer Diagnose des Alterns. Dies ist wiederum ein zentrales Thema bei der radikalen Verlängerung des Lebens eines Menschen.
5.
Neuronen und neuromuskuläre Verbindung .
Neuronenverluste treten während des gesamten Lebens auf, insbesondere jedoch nach dem 60. Lebensjahr. Was verursacht Hirnatrophie, Neuroinflammation, verminderte kognitive Fähigkeiten, beeinträchtigte neuromuskuläre Verbindung und Verlust der motorischen Fähigkeiten bei älteren Menschen?
Der Zusammenhang zwischen körperlicher Schwäche und kognitiven Fähigkeiten bei Alzheimer, vaskulärer Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung wurde beschrieben. Es wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von Gehirnpathologien, einschließlich Alzheimer-Krankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung und Parkinson-Krankheit, mit einer schnelleren Abnahme der Gehgeschwindigkeit und einem schnelleren Fortschreiten der senilen Asthenie verbunden ist.
Zusammengenommen können altersbedingte neuroentzündliche, vaskuläre und metabolische Veränderungen einen enormen Einfluss auf neuronale Schaltkreise, beeinträchtigte kognitive Funktionen und das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen wie altersbedingter Demenz, neuropsychiatrischer Störungen und Depressionen haben, die als Risikofaktoren und Folgen seniler Asthenie gelten .
In dieser Hinsicht wurden einige Proteine als potenzielle Biomarker für kognitive Beeinträchtigungen, Schädigungen von Neuronen und neuromuskuläre Verbindungen erkannt:
5.1.
Neurotropher Hirnfaktor (BDNF) . Es wird in vielen Geweben exprimiert, einschließlich dem Nerven-, Bewegungsapparat-, Atmungs-, Herz-Kreislauf-, Urogenital- und Fortpflanzungssystem. Im Gehirn aktiv im Hippocampus, Cortex und Vorderhirn. Dieses Protein reguliert wichtige Aspekte der Entwicklung und Funktion von Neuronen. Wie das Überleben und die Differenzierung verschiedener neuronaler Populationen, Synaptogenese, neuronale Erholung nach Schädigung. BDNF ist auch an der Energiehomöostase und der Kontrolle des Körpergewichts beteiligt.
Die Struktur des neurotrophen Faktors des Gehirns5.2.
Agrin (Agrin, AGRN) . Es spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung und Stabilisierung von Synapsen, auch bei neuromuskulären Verbindungen. Agrin wird in verschiedenen Geweben sowie in nicht-neuronalen Zelltypen, Zellen des Herzens, der Leber, der Nieren, der Lunge und in Schwann-Zellen exprimiert. Es ist mit verschiedenen Krankheiten wie Diabetes, Nieren-, Lungen-, Herz-Kreislauf-, immunologischen und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Arthrose und traumatischen Hirnverletzungen verbunden.
5.3.
Progranulin (PGRN) . Ein cysteinreiches Protein, das von Epithelzellen, Zellen des Immunsystems, Neuronen und Adipozyten synthetisiert wird. Es wurde erstmals als Wachstumsfaktor identifiziert, der an der frühen Embryogenese und dem Umbau des Gewebes beteiligt ist und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist. Im Zentralnervensystem hat Progranulin eine neurotrophe und neuroprotektive Wirkung.
5.4.
Komplementkomponente C3 und C1q (Komplementfaktor 3 und 1Q) . Proteine der akuten Entzündungsphase gehören zur Komplementkaskade des Immunsystems, die die Erkennung und Eliminierung unerwünschter pathogener Mikroorganismen sowie apoptotischer Zellen und ineffektiver Synapsen steuert. Synthese in Leber, Makrophagen, Fibroblasten und lymphoiden Zellen.
5.5.
AGER-Rezeptor (Advanced Glycosylation Endprodukt-spezifischer Rezeptor) . Gehört zur Familie der Immunglobuline. Seine Aktivierung ist mit der Entwicklung von Diabetes mellitus, neurologischen Erkrankungen und einigen Formen von Krebs verbunden.
5.6.
Protein HMGB1 (High Mobility Group Box 1) . Es gehört zur Gruppe der nuklearen Nicht-Histon-Proteine HMG. Es interagiert mit der Kern-DNA der Zelle (reguliert die Genexpression), spielt eine Rolle bei Entzündungen und der adaptiven Immunantwort und ist ein Zytokin-Mediator. HMGB1 ist auch ein wichtiger Regulator der Mitochondrienfunktion, der Zellproliferation und der Autophagie. Ein Anstieg des HMGB1-Spiegels wird bei Neuroinflammationen nach Hirnverletzungen mit Epilepsie und kognitiven Dysfunktionen beobachtet und kann auch die Entzündungskaskade bei ischämischen Schäden verursachen und verstärken.
HMGB1-Proteinstruktur5.7.
Löslicher Suppressor der Tumorigenität ST2 (lösliche Unterdrückung der Tumorigenität 2). Beteiligt sich an Immunantworten, stimuliert die verstärkte Differenzierung verschiedener Untergruppen von T-Zellen und den Start der Antigen-unabhängigen Produktion von Zytokinen. Es ist mit altersbedingten Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden.
6. Das
Zytoskelett und die Hormone . Das Zytoskelett ist eine zelluläre Komponente, deren Rolle seit langem deutlich unterschätzt wird und die heute als wesentlicher Faktor für verschiedene zelluläre Funktionen anerkannt ist. Dies ist wichtig für Signalnetzwerke, die zelluläre Prozesse wie Polarisation, Organellenmobilität und Reaktionen auf externe Signale verbinden. Oxidativer Stress kann zu einer Schädigung des Aktos des Zytoskeletts und zu Apoptose führen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass das Zytoskelett eine wichtige Rolle beim Altern und bei altersbedingten Erkrankungen spielt.
Hormonelle Kaskaden werden durch positive und negative Rückkopplungsschleifen reguliert und ändern sich daher schnell und beeinflussen die Produktion und Sekretion des anderen. Eine Hormondysregulation während des Alterns ist bekannt. Es wird derzeit angenommen, dass Hormone die Gesundheit während des Alterns direkt beeinflussen und die Hauptziele in der Anti-Aging-Therapie darstellen, zum Beispiel -Klotho und Ghrelin. Beispielsweise werden Ghrelin oder synthetische Agonisten als Maßnahmen zur Steigerung des Appetits und der Muskelmasse bei Erkrankungen im Zusammenhang mit seniler Asthenie eingesetzt. Darüber hinaus sind die meisten Hormone in Serum und Urin leicht nachzuweisen und können gute Prognosefaktoren für das biologische Altern sein.
Folgende Biomarker wurden hier identifiziert:
6.1.
Wachstumshormon . Wachstumshormon, das das Wachstum, die Reproduktion und die Regeneration von Zellen stimuliert. Wachstumshormon stimuliert über den JAK-STAT-Signalweg die Produktion eines anderen Hormons, IGF-1. Daher wird angenommen, dass Wachstumshormon seine Wirkung hauptsächlich durch IGF-1 ausübt.
Wachstumshormonstruktur6.2.
Insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1, IGF-I (insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 ). Fördert das Wachstum und die Entwicklung des Fetus während der Schwangerschaft und nach der Geburt in der postnatalen Phase. Obwohl das IGF-1-Gen universell im Körper exprimiert wird, wird IGF-I hauptsächlich in der Leber produziert.
IGF-1 spielt auf molekularer Ebene eine entscheidende Rolle bei vielen Prozessen wie dem Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel, der Homöostase und Zellorganisation, der Zelldifferenzierung, der Zellalterung und der Apoptose. Er ist auch an verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt, die mit dem Immunsystem, Entzündungen, mitochondrialen Dysfunktionen und altersbedingten Erkrankungen verbunden sind.
IGF-1-Proteinstruktur6.3.
Klotho . Ein Transmembranprotein, das die Insulinempfindlichkeit des Körpers steuert und eine wichtige Rolle bei der Zellhomöostase spielt. Es ist eines der Proteine, die am deutlichsten mit dem Altern verbunden sind, und seine Menge nimmt mit dem Alter deutlich ab. Sehr aktiv in der modernen Gerontologie erforscht.
6.4.
Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23, FGF23) . FGF23 gehört zur Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) und ist für den Metabolismus von Phosphat und Vitamin D verantwortlich. Es wird von Osteozyten ausgeschieden und benötigt -Klotho als Co-Rezeptor für seine biologischen Wirkungen.
FGF23-Proteinstruktur6.5.
Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21, FGF21) . FGF21 ist Hepatocin, dh ein Hormon, das von der Leber ausgeschüttet wird. Reguliert die Glukoseaufnahme über das Zentralnervensystem. Zusätzlich zu mitochondrialen Erkrankungen wird es als potenzieller Biomarker für verschiedene Pathologien wie das metabolische Syndrom, Diabetes mellitus, Sepsis, Nieren-, Leber-, Muskel-Skelett-Erkrankungen, Herz-Kreislauf- und Augenerkrankungen sowie Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis verwendet.
6.6.
Resistin (Resistin, RETN) . Es ist ein Adipokin, das heißt, es wird von Fettgewebe (Adipozyten) ausgeschieden. Resistin spielt eine wichtige Rolle bei vielen Prozessen wie Entzündungen, Zellproliferation, Apoptose und Mitochondrienfunktionen. Resistin ist mit dem Auftreten von Insulin- und Leptinresistenz verbunden ... Bei Erwachsenen und älteren Menschen mit Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit und anderen kardiovaskulären Pathologien wurde über erhöhte Resistinspiegel berichtet.
6.7.
Adiponectin (ADIPOQ) . Es ist ein weiteres Adipokin, das aus dem Fettgewebe ausgeschieden wird und als Hormon im Blut zirkuliert. Der Adiponektinspiegel nimmt bei verschiedenen pathologischen Zuständen wie Fettleibigkeit, Diabetes und Erkrankungen der Herzkranzgefäße ab. Adiponectin reguliert verschiedene Prozesse, einschließlich der mit dem Altern verbundenen, einschließlich Entzündung, Mitochondrienfunktion, Apoptose und Zellproliferation. So schützt es die Zellen vor Entzündungen, reduziert die Sekretion von Zytokinen und hemmt die Signalübertragung des proinflammatorischen Faktors NF-κB.
Adiponectin wird aktiv als Biomarker für verschiedene Krankheiten wie Hepatitis C, Entzündungen, Nierenerkrankungen, Atherosklerose, Migräne und auch direkt als therapeutisches Ziel untersucht. Es hat ein großes Potenzial als diagnostischer, prognostischer und therapeutischer Biomarker des Alterns.
Adiponektinstruktur6.8.
Leptin (LEP) . Es ist ein weiteres zirkulierendes Adipokin. Neben Adipozyten wird es auch in verschiedenen anderen Geweben exprimiert: Herz-Kreislauf-, Fortpflanzungs-, Bewegungsapparat-, Leber- und Neuronengewebe. Leptin kontrolliert das Körpergewicht und die Energiekosten. Darüber hinaus reguliert Leptin verschiedene physiologische und pathophysiologische Prozesse, einschließlich Apoptose, Angiogenese, Zellproliferation, Energiestoffwechsel, Entzündung, Diabetes, Fortpflanzung und Fettleibigkeit. Es gibt eindeutige Hinweise auf die Rolle von Leptin beim Altern und bei altersbedingten Krankheiten.
6.9.
Ghrelin (GHRL) . Es ist ein kleines Peptidhormon, das hauptsächlich in Magen, Darm, Bauchspeicheldrüse und Hypothalamus ausgeschüttet wird. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Appetit und Stoffwechsel. Verursacht mehrere biologische Wirkungen, wie: 1) gesteigerter Appetit, 2) erhöhte Nahrungsaufnahme, 3) Modulation der Glukosehomöostase und Insulinsensitivität und 4) erhöhte Produktion von Wachstumshormon.
Zusätzlich zu diesen sechs Hauptgruppen identifizierten die Autoren mehrere potenzielle Biomarker des Alterns, die nicht zu mehr als einer Gruppe gehörten:
1)
MicroRNA . Kleine nichtkodierende RNA-Moleküle, die eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression spielen und mit Alterung und altersbedingten Krankheiten verbunden sind.
2)
Adenosylhomocysteinase (Adenosylhomocysteinase, AHCY) . Es steuert die intrazellulären Spiegel von AHC (S-Adenosylhomocystein), das für Methylierungsprozesse und Stoffwechselfunktionen wichtig ist. Eine hohe Priorität bei der AHCY-Bewertung beruht auf der Tatsache, dass eine AHCY-Dysregulation während des Alterns und altersbedingter Erkrankungen bereits nachgewiesen wurde und eine direkte und indirekte Hemmung eine klare therapeutische Wirkung gezeigt hat.
3)
Zirkulierende (extrazelluläre) Mikrovesikel . Kleine (0,1-1,0 μm) extrazelluläre Vesikel im Blut vorhanden. Sie gelangen aus verschiedenen Zelltypen, hauptsächlich aus Blutplättchen, sowie aus roten Blutkörperchen, Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten und Endothelzellen in das Blut. Sie können während der Zellaktivierung, Zellschädigung, Zellalterung und Apoptose freigesetzt werden. Sie enthalten immunologisch aktive Moleküle, die verschiedene zelluläre Prozesse wie Entzündung, Gerinnung, Antigenpräsentation und Apoptose beeinflussen.
4)
Keratin 18 (KRT18) . Bezieht sich auf Cytokeratine, die Proteine, aus denen die intrazellulären Zwischenfilamente des Zytoskeletts von Epithelzellen bestehen. KRT18 ist mit einer mitochondrialen Dysfunktion assoziiert. Es ist ein bekannter Marker für Apoptose und wurde als Indikator für das Fortschreiten chronischer Lebererkrankungen wie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung vorgeschlagen, einer sehr häufigen Pathologie im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom.
5)
Glykoprotein-nicht-metastasiertes Melanom B (Glykoprotein-nicht-metastasiertes Melanom B, GPNMB) . Das Membranprotein GPNMB hat entzündungshemmende und regenerative Funktionen. Bei akuter Nieren- und Leberinsuffizienz fördert GPNMB die Polarisation von Makrophagen und das Gleichgewicht zwischen Fibrose und Fibrolyse. In ähnlicher Weise werden die vorteilhaften Wirkungen von GPNMB und seine Bedeutung als Biomarker bei alkoholfreier Steatohepatitis und Wundheilung beschrieben, wo es das Übersprechen zwischen Makrophagen und mesenchymalen Stammzellen reguliert. Darüber hinaus manifestiert sich die wichtige Rolle von GPNMB in neurodegenerativen Erkrankungen. Daher erwies sich GPNMB als Neuroprotektor in einem Tiermodell für Amyotrophe Lateralsklerose und zerebrale Ischämie.
6)
Lactoferrin (LTF, Lactotransferrin) . Ein multifunktionales Protein aus der Transferrin-Familie. Es ist eine der Komponenten des Immunsystems, beteiligt sich am System der unspezifischen humoralen Immunität, reguliert die Funktionen immunkompetenter Zellen und ist ein Protein der akuten Entzündungsphase. Lactoferrin hat das Potenzial, als Biomarker altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen zu identifizieren - Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen sowie kardiovaskuläre Pathologien.
Lactoferrin-StrukturZusammenfassend sind die Autoren der Ansicht, dass das von ihnen gebildete Panel von Biomarkern vorzeitiges Altern wirksamer verhindern sollte als einzelne Marker. Die Anhäufung kleiner Abweichungen in der Gesundheit kann letztendlich zu einer größeren, klinisch signifikanteren Fehlfunktion des Körpers führen. Die Gruppe der Biomarker reagiert möglicherweise empfindlicher auf relativ kleine Veränderungen und hilft gemeinsam, frühzeitig eine allgemeine Abnahme der Körperfunktionen zu erkennen, die zur Entwicklung einer senilen Asthenie beiträgt.
Vorbereitet von Alexey Rzheshevsky
Quelle:
- Cardoso AL et al. Auf dem Weg zu gebrechlichen Biomarkern: Kandidaten aus Genen und Signalwegen, die im Alter und bei altersbedingten Krankheiten reguliert werden. Aging Res Rev. 2018, 30. Juli pii: S1568-1637 (18) 30093-X.