UK Healtharker Aging Biomarker Panel

Ein Team britischer Gerontologen der Universitäten Cambridge, Birmingham, Edinburgh und Newcastle führte eine Studie durch, die zu einer Reihe von Biomarkern für gesundes Altern führte.

Unsererseits widersprechen wir dem Begriff „gesundes Altern“, da es sich um ein Oxymoron handelt. Altern ist ein Gesundheitsverlust, ein ungesundes Phänomen an sich. Trotzdem existiert ein solcher Begriff und wir werden diesen Ansatz auf der Grundlage der Meinung der Autoren des Artikels betrachten.

Studien zum gesunden Altern umfassen:

• Biologische Prozesse, die zum Altern beitragen;
• Sozioökonomische und ökologische Auswirkungen auf das Leben, die das Altern und das Risiko von altersbedingter Instabilität, Behinderung und Krankheit beeinflussen;
• Verschiedene Eingriffe, die den Alterungspfad beeinflussen können.

Solche Studien erfordern Marker für das biologische Altern auf individueller Ebene, die zusätzlich zum chronologischen Alter wichtige Funktionen charakterisieren und quantifizieren können, die während des individuellen Alterns einer Person schneller oder langsamer abnehmen.

Gesunde alternde Biomarker können als Referenzpunkte nützlich sein. Insbesondere in verschiedenen Studien zur Behandlung und Prävention von altersbedingten Krankheiten, die von zuverlässigen, leicht messbaren Indikatoren für gesundes Altern profitieren.

Es gibt jedoch kein Kriterium für die Bewertung eines gesunden Alterns, und dies führt zu Schwierigkeiten bei der Durchführung und dem Vergleich von Studien zum Altern.

In den letzten 50 Jahren gab es mehrere Versuche, Marker für das Altern zu entwickeln, aber die Komplexität des Phänotyps des Alterns wirft auf diesem Weg praktische Schwierigkeiten auf.

Trotz aller Bemühungen gibt es keine allgemein anerkannte Definition von Biomarkern für das Altern und Kriterien für ihre Auswahl, was dazu führte, dass zuverlässige, bewährte Instrumente zur Bewertung des gesunden Alterns fehlten.

Die American Federation for Aging Research (AFAR) hat die folgenden Kriterien für Biomarker des Alterns vorgeschlagen:

1. Sie sollten die Alterungsrate vorhersagen (d. H. Genau bestimmen, wo sich eine Person in ihrer gesamten Lebenserwartung befindet, und dies sollte eine genauere Vorhersage der Lebenserwartung sein als das chronologische Alter);
2. Sie müssen den zugrunde liegenden Prozess kontrollieren, der dem Alterungsprozess zugrunde liegt, und nicht die Folgen der Krankheit.
3. Sie sollten die Möglichkeit bieten, sich erneut zu testen, ohne die Person zu schädigen (z. B. eine Blutuntersuchung oder eine bildgebende Methode).
4. Es muss etwas sein, das an Menschen und Labortieren wie Mäusen funktioniert (damit sie an Labortieren getestet werden können, bevor sie an Menschen getestet werden). "

Aufgrund dieser Anforderungen wird es nicht einfach sein, Biomarker zu finden, die alle oben genannten AFAR-Kriterien erfüllen. Trotzdem sind in den letzten Jahrzehnten eine Reihe von Kandidaten für Biomarker des Alterns aufgetaucht.

Das Altern betrifft alle Zellen, Organe und Gewebe und ist in den meisten Körpersystemen durch einen allmählichen Funktionsverlust gekennzeichnet. Umfangreiche Funktionsverluste haben tiefgreifende Auswirkungen, die eine Person, Mitglieder ihrer Familie und Erziehungsberechtigte betreffen. All dies hat die weitesten Konsequenzen für die gesamte Gesellschaft. Daher ist es dringend erforderlich, eine Gruppe objektiver Biomarker für gesundes Altern beim Menschen zu identifizieren.

Wo gesundes Altern definiert wird als Aufrechterhaltung der Körperfunktionen für einen maximalen Zeitraum. Solche Biomarker sollten wichtige Funktionen charakterisieren und quantifizieren, die sich während des Alterns verschlechtern und für die es zuverlässige, benutzerfreundliche Werkzeuge gibt, um sie zu bewerten.

Um nach solchen Biomarkern zu suchen, konzentrierten sich britische Forscher auf mehrere Bereiche:

• körperliche Fähigkeit, Erkenntnis,
• Funktionen des Bewegungsapparates,
• physiologisch
• endokrine
• Immun- und Sinnesfunktionen.

Solche wichtigen subjektiven Merkmale des Phänomens des gesunden Alterns wie das psychische und soziale Wohlbefinden wurden nicht berücksichtigt. Die vorgeschlagene Gruppe von Markern wurde aus den am besten identifizierten ausgewählt, für die es starke Belege für starke Assoziationen mit alternden Phänotypen gibt. Welche wahrscheinlich kostengünstig und praktisch für die Verwendung in größeren Studien sind.

Die meiste Literatur konzentriert sich auf Morbidität und Mortalität in Form von Phänotypen oder Endpunkten des Alterns. Und es gibt keinen unabhängigen Maßstab für gesundes Altern, anhand dessen bestehende oder neue Biomarker geschätzt werden können.

Auf dieser Grundlage und in Übereinstimmung mit den laufenden Bemühungen zur Standardisierung der Definitionen und Rollen von Biomarkern enthält die vorgeschlagene Gruppe von Biomarkern eine Reihe von Punkten zu wichtigen Funktionen, die den Alterungsprozess beeinflussen.

In ihrer Arbeit haben sich die Forscher die Aufgabe gestellt, objektiv bewertete Biomarker zu identifizieren, die normalerweise in Populationsstudien verwendet werden und unter verschiedenen Bedingungen anwendbar sind (dh sie sind nicht auf die Verwendung unter Laborbedingungen / Kliniken beschränkt). Dies ermöglicht es uns, ein gesundes und ungesundes Altern bei älteren Menschen zu bestimmen, das sich bei Menschen im Laufe der Zeit verändert.

Die Forschungsbasis in einigen Bereichen, zum Beispiel bei der Bestimmung der altersbedingten Immunfunktion, war weniger entwickelt als in anderen, zum Beispiel in Bezug auf körperliche Fähigkeiten. Zusammen mit der Hauptgruppe der Biomarker haben Forscher mehrere vielversprechende Biomarker identifiziert, für die es noch keine ausreichenden Beweise gibt und zusätzliche Studien erforderlich sind.


Abb. 1 Vorgeschlagene Gruppe von Biomarkern für gesundes Altern.

1. Grün - Biomarker der physiologischen Funktion.
a) Herz-Kreislauf (Blutfette, Blutdruck)
b) Lungenfunktion (erzwungenes Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1)
c) Glukosestoffwechsel (glykiertes Hämoglobin, Nüchternglukose)
d) Körperzusammensetzung (Knochendichte, Muskelmasse).

2. Lila - Biomarker der endokrinen Funktion.
a) Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (DHEAS, Cortisol).
b) Sexualhormone (Testosteron, Östrogen)
c) Wachstumshormone (Wachstumshormon, IGF-1).

3. Blaugrün - Biomarker für körperliche Fähigkeiten

a) Festigkeit (Bürstenkompressionskraft)
b) Gleichgewicht (konstantes Gleichgewicht)
c) Lovkost (Purgee Pegboard Test)
d) Bewegungsfunktion (Ganggeschwindigkeit, Timed Up and Go-Test, Heben von einem Stuhl)

4. In Grau - Biomarker mit kongruenter Funktion.
a) Gedächtnis (Rey Auditory Verbal Learning Test)
b) Verarbeitungsgeschwindigkeit (digitale Zeichenkodierung)
c) Exekutivfunktionen (Sprachgeschwindigkeit).

5. Rot - Biomarker der Immunfunktion.
a) Entzündungsfaktoren (IL-6, TNF-α)

Biomarker für die physikalische Leistung

Indikatoren für die körperliche Leistungsfähigkeit, dh die Fähigkeit einer Person, die körperlichen Aufgaben des Alltags zu erfüllen, sind nützliche Kennzeichen für die moderne und zukünftige Gesundheit. Anhand der Ergebnisse der HALCyon-Studie und der NIH-Instrumentierung wählten die Forscher vier Messpunkte: Bewegungsfunktion; Bürstenkompressionskraft; Bilanz; Geschicklichkeit.

Die körperliche Leistungsfähigkeit nimmt in einem späteren Alter allmählich ab. Schlechte Leistung bei Tests auf die Stärke der Kompression der Hand, die Gehgeschwindigkeit, die Zeit bis zum Aufstehen aus dem Stuhl (der Patient wird gebeten, fünfmal hintereinander mit verschränkten Armen aus dem Stuhl zu steigen, die Knie sollten bei jedem Heben vollständig gebeugt sein, der Test gibt Auskunft über die Kraft und Geschwindigkeit der Muskeln untere Extremitäten) und ein konstantes Gleichgewicht sind mit einer höheren Mortalität verbunden.

Darüber hinaus ist eine geringere körperliche Leistungsfähigkeit mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Demenz und Schwierigkeiten im Zusammenhang mit täglichen Aktivitäten verbunden.


Hinweis Der Grad der Zweckmäßigkeit der Verwendung und Vorhersage der Ergebnisse: +++ stark; ++ mäßig, + niedrig.

Biomarker der physiologischen Funktion

Komplexe molekulare Veränderungen, die die Struktur und Funktion der meisten Zellen, Gewebe und Körpersysteme beeinflussen, sind ein Kennzeichen des Alterns. Und Veränderungen in ihrer Funktion können nach 30 Lebensjahren festgestellt werden. Hier konzentrierten sich die Forscher auf Biomarker für Lungenfunktion, Körperzusammensetzung (einschließlich Knochenmasse und Skelettmuskel), Herz-Kreislauf-System und Glukosestoffwechsel.

Mit zunehmendem Alter nimmt das Volumen der erzwungenen Ausatmung nach 25 Jahren bei Männern um etwa 32 ml pro Jahr und bei Frauen um 25 ml pro Jahr ab. Und je niedriger dieser Indikator ist, desto schlechter ist der gesamte Funktionsstatus des Körpers. Der Indikator für das exspiratorische Volumen hat eine umgekehrte Beziehung zur Mortalität - je niedriger dieser Indikator ist, desto höher ist die Mortalitätsrate.

Die Knochenmasse nimmt auch mit dem Alter ab, und die Knochenmasse oder -dichte sagt das Risiko zukünftiger Frakturen und Mortalität voraus. Ein großer Taillenumfang, ein großer Body-Mass-Index und eine Gewichtszunahme im mittleren Alter sind mit einer höheren Mortalität und einem geringeren Überleben verbunden. Darüber hinaus ist eine Abnahme der Skelettmuskelmasse mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Funktionsstörungen und Behinderungen verbunden.

Blutdruck und Blutfette sind derzeit die stärksten Prädiktoren für Morbidität und Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Ein Anstieg des Blutdrucks ist mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden, und ein Anstieg des Drucks im mittleren Alter ist mit einer Abnahme der kognitiven Funktionen in einem späteren Lebensabschnitt verbunden.

Altern ist auch mit einer beeinträchtigten Glukosehomöostase verbunden. Hoher Nüchternblutzucker und glykiertes Hämoglobin (HbA1C) sind mit Alter, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität sowie kognitiven Beeinträchtigungen und Demenz bei nicht-diabetischen Patienten verbunden.

Biomarker für kognitive Funktionen

Ein kognitiver Rückgang kann die Unabhängigkeit einschränken und vor einer bevorstehenden Demenz warnen. Es gibt Hinweise darauf, dass der Beginn eines kognitiven Rückgangs relativ früh im Erwachsenenalter, im Alter von etwa 45 Jahren oder in einigen Funktionen sogar früher erkannt wird.

Die Forscher haben sich auf kognitive Positionen konzentriert, die in der Forschung zum Altern des Menschen umfassend bewertet und im Toolkit des National Institute of Health (NIH) verwendet wurden. Neun Domänen wurden zusammen mit Tests identifiziert, die üblicherweise zur Bewertung verwendet werden.

Basierend auf den verfügbaren Daten, drei Bereichen - Exekutivfunktionen, Verarbeitungsgeschwindigkeit und episodisches Gedächtnis - ist dies der mögliche Mindestsatz von Bereichen, die in der Alterungsforschung bewertet werden müssen. Nützliche Ergänzungen sind auch spezielle Tests der kristallisierten kognitiven Fähigkeiten und des nonverbalen Denkens.

Die Exekutivfunktion beeinflusst das Altern erheblich und zeigt während des gesamten Lebens eine umgekehrte U-Form. Die Verarbeitungsgeschwindigkeit nimmt mit zunehmendem Alter allmählich ab und ist mit einem höheren Risiko für Mortalität, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen verbunden. Darüber hinaus reagiert das episodische Gedächtnis empfindlich auf die Alterung des Gehirns und nimmt bei Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen und neurodegenerativen Erkrankungen ab.

Endokrine Biomarker

Altersbedingte Veränderungen des endokrinen Systems, insbesondere der Sexualhormone, sind bekannt und haben kausale Zusammenhänge mit der Gesundheit hergestellt.

Hier konzentrierten sich die Forscher auf Sexualhormone, Wachstumshormone, IGF-1, Melatonin, Adipokine (Fettgewebehormone) und Schilddrüsenhormone. Frühere Erkenntnisse aus Längsschnittstudien legen nahe, dass Testosteron, Östrogen, DHEAS (Dehydroepiandrosteronsulfat), Wachstumshormon und IGF-1 mit einem Risiko für vorzeitige Mortalität und körperliche Schwäche verbunden sind.

Bei einigen Biomarkern scheint der Zusammenhang mit dem Altern nicht linear zu sein. Beispielsweise sind sowohl hohe als auch niedrige IGF-1-Spiegel mit einer höheren Mortalität verbunden. DHEAS nimmt ab dem dritten Lebensjahrzehnt mit dem Alter ab, und ein niedriger DHEAS-Wert ist mit einer erhöhten Mortalität bei älteren Patienten und seniler Asthenie verbunden

Testosteron und Östrogen sind durch körperliche Schwäche und Knochengesundheit verbunden. Cortisol ist mit altersbedingten Krankheiten und Behinderungen verbunden, und abnormale Cortisolsekretionsmuster sind mit erhöhtem Blutdruck, beeinträchtigtem Glukosestoffwechsel und einer Zunahme der Fälle von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und Typ-2-Diabetes bei Männern verbunden.

Gleichzeitig stellen die Autoren fest, dass zusätzliche Nachweise erforderlich sind, um die Beziehung zwischen Cortisol und DHEAS, zwischen DHEAS und Adipokinen (Adiponectin, Leptin, Ghrelin), Somatostatin und Alterung, Fragilität und Mortalität besser zu verstehen.

Immunfunktions-Biomarker

Trotz der Tatsache, dass das Gebiet der Immunologie gut entwickelt ist, begann die Untersuchung der altersbedingten Abnahme der Immunität, die als Immunogenität bezeichnet wird, viel später. Hier konzentrierten sich die Autoren auf altersbedingte Immunfunktion und Entzündungsfaktoren.

Längsschnittstudien, in denen Immunzellen und ihre Funktionen mit der Mortalität oder mit altersbedingten Funktionen wie Infektionsraten oder Impfreaktionen verglichen werden, sind derzeit unzureichend.

Studien zur Analyse von Immunmarkern (T-Zell-Phänotyp, Cytomegalovirus-Serostat und proinflammatorischer Cytokin-Status) und deren Zusammenhang mit der späteren Mortalität bei Menschen über 60 Jahren wurden als Grundlage für die Beschreibung des Immunrisikoprofils (IRP) verwendet.

Der Schwachpunkt von IRP besteht darin, dass angeborene Immunfaktoren wie die Funktion natürlicher Killerzellen (NK-Zellen), die mit Infektionsraten und Mortalität verbunden sind, nicht berücksichtigt werden. Der am meisten untersuchte Aspekt der Immunogenität ist der altersbedingte Anstieg der systemischen entzündlichen Zytokine und Entzündungen. Höhere Plasmakonzentrationen von IL-6 und TNF-α sind bei älteren Menschen mit einer geringeren Griffstärke und Gehgeschwindigkeit verbunden. Hundertjährige Hundertjährige zeigen weniger Anzeichen einer Alterung des Immunsystems, obwohl sie auch eine gewisse Entzündung haben.

Gleichzeitig wird darauf hingewiesen, dass Längsschnittstudien den Zusammenhang zwischen Anzahl und Funktion von T-Zellen, Neutrophilen, NK-Zellen, B-Zellen und Mortalität, dem Risiko altersbedingter Erkrankungen und dem Wohlbefinden in einem späteren Lebensabschnitt untersuchen sollten.

Angesichts des Übergangs von der Produktion lymphoider Zellen zu myeloischen Zellen mit zunehmendem Alter ist das Verhältnis von Lymphozyten zu Granulozyten ein potenziell nützlicher Biomarker für ein gesundes Altern. Das IRP muss bei jungen Menschen getestet und um Indikatoren für die Immunfunktion wie Infektionskrankheiten oder Reaktionen auf Impfungen erweitert werden.

Die Länge der Telomere in Leukozyten, einschließlich Lymphozyten und Monozyten, hat erhöhte Aufmerksamkeit erregt. Trotz seines Zusammenhangs mit dem Altern in mehreren Studien ist es wahrscheinlich, dass verkürzte Telomere auch ein Marker für die Infektionsraten sind, so dass die Länge der Leukozyten-Telomere kein verlässlicher Indikator für das biologische Altern sein kann.

Weitere Studien zur Telomerlänge und zum Altern sollten Studien zu den Auswirkungen von Infektionen und zur Seropositivität des Cytomegalievirus als mögliche Faktoren umfassen. Beispielsweise war in der Newcastle 85+ -Studie die Telomerlänge hinsichtlich des Gesundheitszustands nicht aussagekräftig.


Hinweis: +++++ ist sehr stark; ++++ stark, +++ mäßig, ++ niedrig, + sehr niedrig oder nicht;

Sensorische Funktionen als potenzielle Biomarker des Alterns

Sensorische Funktionen sind entscheidend für ein normales Maß an Unabhängigkeit, für die Interaktion mit anderen Menschen und für die Erleichterung des Lebens. Der Verlust dieser Funktionen ist bei älteren Menschen häufiger und der Verlust von Hör- und Sehvermögen ist am auffälligsten.

Die Prävalenz von Sehbehinderungen nimmt mit dem Alter zu und kann die Fähigkeit verringern, tägliche Aktivitäten wie Lesen auszuführen, und die Mobilität und soziale Interaktionen einschränken. Die Sehschärfe nimmt mit zunehmendem Alter ab, tritt häufiger bei Männern auf und wird als Indikator für die Integrität des Gehirns bei älteren Menschen angeboten.

Geruchsstörungen sind eines der frühesten „präklinischen“ Anzeichen für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson und gehen mit Mortalität einher, wie das National Social Life, Health and Aging Project zeigt. Die NIH-Instrumentierung umfasst Messungen von Hören, Sehen, Geruch, Geschmack, Vestibularfunktion und Schmerz. Die meisten dieser Funktionen, mit Ausnahme von Schmerzen, nehmen im Laufe des Lebens ab, und sensorische Veränderungen können sich mit Veränderungen der kognitiven und motorischen Funktionen überschneiden. Der vorhergesagte Wert sensorischer Funktionsmessungen für altersbedingte Gesundheitsergebnisse bleibt jedoch ungewiss, ebenso wie die Fähigkeit, altersbedingte Veränderungen der sensorischen Funktion durch Lebensstil oder andere Interventionen zu modulieren. Weitere Nachweise sind erforderlich, bevor sensorische Messungen als zuverlässige Marker für gesundes Altern sicher empfohlen werden können.

Die vorgeschlagene Gruppe umfasst Biomarker wie Blutdruck, Nüchternglukose und HbA1C, Knochenmineraldichte und Blutfette, von denen jeder als mit der Krankheit assoziiert angesehen wird.Und so erfüllen sie den zweiten Absatz der Kriterien zur Bestimmung des AFAR nicht ganz.

Diese Biomarker scheinen jedoch das biologische Alter und die Alterungsrate bei jüngeren gesunden Probanden vorherzusagen. In diesen Bevölkerungsgruppen scheinen Veränderungen der Biomarker eher subtile Veränderungen der mit dem Altern verbundenen Prozesse (wahrscheinlich aufgrund von Unterschieden in der Akkumulationsrate molekularer Schäden) als eine direkte Krankheit zu reflektieren.

Heute besteht ein wissenschaftliches Interesse an einer Reihe von „neuen“ alternden Biomarkern, von denen einige in Forschungsinitiativen wie dem MARK-AGE-Konsortium in Europa untersucht werden.
Die Forscher schlagen vor, dass Kombinationen einiger dieser Biomarker das biologische Alter und Altern bei jungen Menschen sowie die senile Asthenie (Gebrechlichkeit) vorhersagen. Weitere Forschungen in diesem Bereich sollten dazu beitragen, festzustellen, welche Biomarker kombiniert werden können, um einen gemeinsamen „Alterungsindikator“ zu erhalten, und unter welchen Umständen ein solcher Indikator praktische Vorteile hat.

Eine weitere häufige Einschränkung dieser Studie ist nach Ansicht der Autoren die Unsicherheit hinsichtlich der Gültigkeit der angeblichen Biomarker für gesundes Altern bei sehr alten Menschen, die bei jüngeren Menschen als zuverlässig erscheinen.

In der Tat kann in einigen Fällen der gegenteilige Effekt beobachtet werden. Zum Beispiel bei Bluthochdruck, der bei sehr alten Menschen eine Schutzfunktion erfüllen kann. Forscher haben versucht, sich auf biologisch verständliche objektive Parameter zu konzentrieren, die global in einem breiteren Spektrum verschiedener Arten von Studien verwendet werden könnten.

Diese Studie wurde vom britischen Medical Research Council (MRC) in Auftrag gegeben, um die Lücke zu schließen, die mit Biomarkern für gesundes Altern verbunden ist.

Vorbereitet von Alexey Rzheshevsky.