In der biopharmazeutischen Industrie werden wie in jeder modernen High-Tech-Produktion zunehmend Methoden und Werkzeuge zur numerischen Modellierung physikalisch-chemischer Prozesse eingesetzt, um eine Vielzahl von Aufgaben zu lösen, von der Entwicklung neuer Darreichungsformen und -methoden für deren Herstellung bis zur Analyse der Prozesse des Transports, der Lagerung und der Abgabe von Arzneimitteln .

Amgen ist eines der weltweit führenden biopharmazeutischen Unternehmen. Die Medikamente des Unternehmens helfen Millionen von Menschen, die an schweren Krankheiten leiden. Jedes Medikament ist ein Produkt der sorgfältigen Arbeit von Wissenschaftlern, Ingenieuren und Technologen. Amgen-Spezialisten verwenden die Multiphysik-Modellierung als Werkzeug, um die Effizienz und Sicherheit aller Produktionsstufen zu gewährleisten. Aufgrund der Besonderheiten der in dieser Branche auftretenden Probleme muss man sich häufig mit der Modellierung komplexer physikalischer und chemischer Prozesse befassen. Daher ist die Verfügbarkeit einer Vielzahl mathematischer Modelle in Software für die numerische Modellierung ein Schlüsselfaktor.

Pablo Rolandi, Director Production Process Management bei Amgen, analysierte, wie die Spezialisten des Unternehmens die numerische Simulationsumgebung COMSOL Multiphysics ^{® verwenden} , um ihre Probleme zu lösen.

Rolandi kam zu dem Schluss, dass „COMSOL eine ausgereifte Plattform mit modernen Entwicklungsprinzipien ist, mit der Sie dank der logischen und benutzerfreundlichen grafischen Oberfläche sowie der Fähigkeit, interdisziplinäre Probleme der physikalischen und chemischen Modellierung zu lösen, komplexe Modelle erstellen können.“ Rolandi leitet eine Gruppe von Spezialisten, die die Methoden der multiphysikalischen Modellierung verwenden, um verschiedene Probleme in der Entwurfs- und Entwicklungsphase neuer technologischer Prozesse und Systeme zu lösen. Diese Lösungen werden zunehmend zu praktischen Modellierungsanwendungen, die auf der Grundlage des Berechnungsmodells unter Verwendung der COMSOL Application Development Environment erstellt werden. Mithilfe von Anwendungen können Sie die Ergebnisse der numerischen Modellierung für eine Vielzahl interessierter Mitarbeiter abrufen und verwenden, auch für diejenigen, die keine Experten auf dem Gebiet der numerischen Berechnungen und der Computermodellierung sind. Eineinhalb Jahre lang gelang es der Rolandi-Gruppe, eine ganze Bibliothek benutzerfreundlicher Anwendungen zu erstellen, um die Effektivität der Forschung zu steigern und die Entwicklung neuer Technologien zu beschleunigen.

Prozessoptimierung

Einer der Bereiche, in denen die Rolandi-Gruppe numerische Modellierungswerkzeuge einsetzt, ist die Optimierung und Beseitigung von Engpässen in Produktionsprozessen. Als Beispiel für die erfolgreiche Umsetzung von Simulationsergebnissen können wir das Problem der Intensivierung des Trocknungsprozesses anführen. Das Problem trat auf, als das Unternehmen die Dienste einer Vertragsorganisation verweigerte und die Produktion in eine eigene Fabrik in Singapur verlagerte.

Es stellte sich heraus, dass die Leistung des Filtertrockners, bei dem Feuchtigkeit entfernt und die Komponenten getrennt werden, zu gering ist, was das Risiko einer unbefriedigten Nachfrage nach dem Endprodukt erhöht. Rolandis Gruppe war verwirrt über die Konstruktion eines Rechenmodells, mit dem es möglich sein würde, Engpässe zu finden und den Trocknungsprozess zu optimieren. Da der technologische Prozess mehrstufig ist und in den ersten drei Stufen zuvor eine andere Art von Ausrüstung verwendet wurde, verfügten die Amgen-Spezialisten nicht über genügend Daten zu den Eigenschaften der Trockner, sodass wir kein genaues Modell erstellen und feststellen konnten, wie sich die veränderten Trocknungsbedingungen auf die Produktivität auswirkten. Zunächst musste der Einfluss zweier kritischer Parameter bewertet werden - der Verdunstungs- und Diffusionsrate im neuen Trockner. Spezialisten mussten einen großen Datensatz berechnen und mithilfe der Regressionsanalyse verarbeiten, um alle Merkmale des Modells zu erhalten. Basierend auf dem entwickelten COMSOL-Berechnungsmodell wurde eine benutzerfreundliche Anwendung erstellt, in der Sie die Zeit berechnen können, die für den Abschluss eines vollständigen Trocknungszyklus erforderlich ist.

Anwendung zur Berechnung der Trocknungszeit unter verschiedenen Verfahrensbedingungen. Die Anwendung bietet die Möglichkeit, die Berechnungsergebnisse mit experimentellen Daten zu vergleichen

Diese Anwendung wurde von Verfahrenstechnikern verwendet, die Geräte und Produktionsprozesse einrichteten. Mit der Anwendung können Benutzer die Auswirkungen sich ändernder Betriebsbedingungen der Geräte bewerten und Maßnahmen zur Steigerung ihrer Produktivität ergreifen.

Gewährleistung hoher Sterilisationsstandards

Ein weiteres Beispiel für ein Problem, das durch Modellierung erfolgreich gelöst wurde, ist die Einhaltung der Sterilisationsstandards für Versandbehälter. Arzneimittel ab Werk werden in speziellen Behältern transportiert, die gemäß den strengen Anforderungen der einschlägigen Normen sterilisiert werden müssen, da jede bereits leicht bakterielle Kontamination des Arzneimittels zu sehr unangenehmen oder sogar gefährlichen Folgen führen kann. Das Standard-Sterilisationsverfahren für Ethylenoxid war für neue Behälter nicht geeignet und musste angepasst werden. Die Rolandi-Gruppe schlug vor, den Diffusionsprozess von Ethylenoxid in neuen Behältern mithilfe numerischer Simulationen zu analysieren, wodurch zahlreiche teure Experimente vermieden wurden. Es wurde eine Anwendung entwickelt, in der der Benutzer den Bereich der Kontaminationspenetration angeben, die Löslichkeit und Diffusionskonstanten angeben und berechnen kann, wie sich die Ethylenoxidkonzentration im Behälter im Laufe der Zeit ändert.

Eine Anwendung zur Modellierung des Sterilisationsprozesses, bei der die Änderung der Ethylenoxidkonzentration im Behälter über die Zeit berechnet wird

Technologen verwendeten die Anwendung, um die optimale Konzentration des Sterilisationsmittels für die gegebenen Bedingungen in einem Behälter mit einer bestimmten geometrischen Form auszuwählen. Durch die Implementierung der Anwendung konnte die Notwendigkeit von Experimenten erheblich reduziert und in einigen Fällen sogar beseitigt werden, was wiederum die Entwurfsphase und die Kosten für Experimente um mehrere Monate reduzierte. „Es hat sich herausgestellt, dass das Erstellen von Anwendungen für die numerische Simulation viel effizienter ist“, sagt Rolandi.

Nicht nur modellieren

"Ich denke nicht nur an die numerische Modellierung, sondern auch an die Entwicklung und Integration der fortschrittlichsten Anwendungen und Methoden", sagt Rolandi. "Ich glaube, wir stehen vor einer strategischen Aufgabe, und wir haben gerade erst begonnen, sie zu lösen." Eines der noch zu lösenden Probleme ist die Berücksichtigung des Unsicherheitsfaktors (Ungenauigkeit) der Ausgangsdaten. In der Praxis werden die Eingabeparameter einer Aufgabe selten genau spezifiziert, alle sind durch einen Fehler gekennzeichnet. Um die Zuverlässigkeit und Nützlichkeit der Modellierung zu erhöhen, müssen diese Fehler berücksichtigt werden.

Zum Beispiel arbeitet die Rolandi-Gruppe an einem Entwurfsmodell eines automatischen Injektors - einem Gerät zur automatischen Verabreichung eines Arzneimittels ohne Beteiligung eines Arztes. Der wichtigste Parameter des Geräts ist die Abgabezeit des Arzneimittels. Dieser Parameter muss genau kontrolliert werden, um die vom Arzt für das verabreichte Arzneimittel verschriebene Dosierung genau einzuhalten. Die Schwierigkeit besteht darin, dass die Abgabezeit durch eine Reihe von Parametern bestimmt wird, die mit unterschiedlicher Genauigkeit bekannt sind - dies sind die geometrischen Abmessungen und die Form des Behälters, die Dichte und Viskosität des Arzneimittels, der Reibungskoeffizient für den Kolben im Injektor usw. Wenn der Fehler dieser Parameter nicht berücksichtigt wird, ist es unmöglich, die Varianz für den Zeitpunkt der Arzneimittelabgabe zu bestimmen, und ohne diese Eigenschaft kann sie nicht genau gesteuert werden. Als Ergebnis der Modellierung ist es wichtig, die Wahrscheinlichkeitsverteilung des Ergebnisses zu erhalten, um eine bessere Analyse der Arbeit des gesamten Systems als Ganzes zu ermöglichen.

Um die Empfindlichkeit der Lieferzeit für verschiedene Anfangsparameter zu analysieren, verwendeten Spezialisten der Rolandi-Gruppe die Werkzeuge der multiphysikalischen Modellierung, mit denen sie den Empfindlichkeitsindex für jeden Parameter des Problems berechneten. Zum Beispiel fanden sie heraus, dass die Viskosität des Arzneimittels und die geometrischen Abmessungen der Nadel 90% der Dispersion für die Abgabezeit bestimmen und die verbleibenden 10% auf die verbleibenden Parameter fallen. Dadurch konnten wir das Modell erheblich vereinfachen, da nur wenige Parameter einen signifikanten Einfluss auf die Lieferzeit haben. Dieses Wissen erleichterte wiederum die Erstellung technischer Spezifikationen für Zulieferer und verringerte das Fehlerrisiko.

Anwendung zur Modellierung eines automatischen Injektors, der den Fehler der Arzneimittelabgabezeit berechnet

Wie andere in COMSOL Multiphysics ^{® integrierte} Berechnungsmodelle wurde das Modell zur Analyse der Arzneimittelabgabezeit zu einer praktischen und benutzerfreundlichen Anwendung, in der Benutzer die Dokumentation anzeigen, Anfangsdaten festlegen, Fehleranalysen durchführen und automatisch Berichte über abgeschlossene Daten erstellen können Berechnung. Durch die erneute Bereitstellung der Anwendung konnten Zeit und Geld für die Recherche gespart werden.

Anwendungsbereitstellung und -verteilung

Amgen verwendet die lokale Version von COMSOL ServerTM, um seinen Mitarbeitern Anwendungen zur Verfügung zu stellen. „Wir möchten, dass alle Amgen-Mitarbeiter unsere Anwendungen nutzen“, sagt Rolandi. - Ich bin stolz darauf, dass das Unternehmen derzeit mehr als zehn Anwendungen aktiv nutzt. Die Einführung solcher Technologien wurde ausschließlich durch die Verwendung der COMSOL-Umgebung ermöglicht. “

Mit COMSOL ^ServerTM ist es sehr einfach, Anwendungen sowohl intern als auch extern über das Internet ^{bereitzustellen} , zu verwalten und zu verwenden. Benutzer können sich einfach mit einem Standard-Webbrowser anmelden und auf die vom Rolandi-Team entwickelte Anwendungsbibliothek zugreifen.

Amgen-Anwendungsbibliothek, entwickelt von der Rolandi Group

Die Rolandi-Gruppe wird sich nicht auf ihren Lorbeeren ausruhen und plant, ihre Anwendungen in den technologischen Prozess zu integrieren, beispielsweise die Eingabe von Eingabedaten zu automatisieren und die Anwendungen selbst zum „Rechenkern“ des Informationssystems des Unternehmens zu machen.

Rede von Pablo Rolandi auf der Anwenderkonferenz COMSOL 2017

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Weitere Informationen

Weitere Beispiele für die Verwendung von COMSOL ^{® durch} Forschungsteams von ASML, TAUW, NRC, Endress + Hauser, Sintex, Amgen, TUM, EPFL, NTS und anderen finden Sie in der Ausgabe der COMSOL NEWS 2018 in russischer Sprache.

Wir laden auch alle am 1. November zum Hauptereignis für aktuelle und zukünftige COMSOL-Benutzer ein - dem COMSOL-Tag in Moskau .