Die Physik, nicht die Biologie, macht das Altern unvermeidlich

Hallo Habr! Ich präsentiere Ihnen die Übersetzung des Artikels Physik macht das Altern unvermeidlich, nicht Biologie . Gepostet von Peter Hoffmann .

Die nanoskalige Wärmephysik garantiert unser Aussterben, egal wie viele Krankheiten wir heilen

Das Innere jeder Zelle in unserem Körper ist wie eine übervölkerte Stadt voller Wege, Fahrzeuge, Bibliotheken, Fabriken, Kraftwerke und Müllschlucker. Die Arbeiter in dieser Stadt haben Proteinmaschinen, die Lebensmittel verdauen, Müll herausnehmen oder DNA reparieren. Die Lasten werden mit Hilfe molekularer Maschinen, die sich auf zwei Beinen entlang von Proteinseilen bewegen, von einem Ort zum anderen bewegt. Während diese Maschinen ihre Arbeit erledigen, stoßen die umliegenden Tausenden von Wassermolekülen millionenfach pro Sekunde zufällig auf sie. Dies ist ein Phänomen, das Physiker euphemistisch als "thermische Bewegung" bezeichnen und das eher als monströses thermisches Chaos bezeichnet werden kann.



Es ist rätselhaft, wie diese molekularen Maschinen unter solch unerträglichen Bedingungen ihre Arbeit gut machen können. Ein Teil der Antwort ist, dass die Proteinmaschinen in den Zellen wie winzige Ratschen die Energie des zufälligen Bombardierens von Wassermolekülen in eine Richtungsbewegung umwandeln, die die Zellen zum Arbeiten bringt. Chaos in Ordnung bringen.

Vor vier Jahren veröffentlichte ich ein Buch mit dem Titel The Ratchet of Life, in dem erklärt wird, wie molekulare Maschinen Ordnung in unseren Zellen schaffen. Meine Hauptaufgabe war es zu zeigen, wie das Leben es vermeidet, ins Chaos zu stürzen. Zu meiner großen Überraschung kontaktierten mich Forscher kurz nach der Veröffentlichung des Buches, die sich mit biologischem Altern befassten. Zuerst sah ich keinen Zusammenhang zwischen dem Thema des Buches und dem Altern, weil ich nichts darüber wusste, außer dass ich es aus der Beobachtung des Alterns meines Körpers wusste.

Aus dem Verständnis der wichtigen Rolle des thermischen Chaos beim Betrieb molekularer Maschinen entstanden Erkenntnisse, und ich ermutigte die Forscher des Alterns, es als die treibende Kraft des Alterns zu betrachten. Wärmebewegungen können kurzfristig nützlich sein, wie der Motor molekularer Maschinen, aber können sie auf lange Sicht schädlich sein? In der Tat neigt eine zufällige thermische Bewegung in Abwesenheit eines externen Energieverbrauchs dazu, die Ordnung zu zerstören.

Dieser Trend wird durch den zweiten Hauptsatz der Thermodynamik beschrieben , der besagt, dass alles altert und auseinander fällt: Gebäude und Straßen bröckeln; Schiffe und Schienen rosten; Berge werden ins Meer gespült. Unbelebte Strukturen sind gegen die zerstörerische Kraft der thermischen Bewegung hilflos. Aber das Leben ist anders: Proteinmaschinen reparieren und erneuern ständig Zellen.

Dies ist der Sinn, das Leben als biologische Form der Physik im Kampf gegen den Tod entgegenzusetzen. Warum sterben Lebewesen? Ist Altern der ultimative Triumph der Physik über die Biologie? Oder gehört das Altern zur Biologie selbst?

Wenn Sie nach einem grundlegenden Dokument für den aktuellen Stand der Altersforschung suchen, ist dies möglicherweise das „ungelöste Biologieproblem“ von Sir Peter Medawar . Medawar, Nobelpreisträger für Biologie, sowie der witzige und manchmal giftige Autor von Aufsätzen und Büchern. In seinem Buch brachte Medawar zwei gegensätzliche Erklärungen für das Altern vor: einerseits „angeborenes Altern“ oder Altern als biologische Notwendigkeit . Andererseits die Theorie des „Verschleißes“, des Alterns aufgrund der „Anhäufung der Auswirkungen von konstantem Stress“. Das erste ist Biologie, das zweite ist Physik. Angeborenes Altern bedeutet, dass Altern und Tod evolutionäre Produkte sind, die neuen Generationen Platz machen sollen.

Die Idee des angeborenen Alterns legt nahe, dass es in uns eine große Uhr gibt, die die Zeit unseres Lebens zählt. Solche Uhren sind in der Tat erhältlich. Die bekanntesten sind Telomere - kleine DNA-Stücke, die sich bei jeder Zellteilung verkürzen. Die Ergebnisse der Untersuchung von Telomeren sind widersprüchlich, es ist nicht klar, ob die Verkürzung von Telomeren eine Ursache oder eine Folge des Alterns ist. Telomere werden nicht um einen konstanten Wert reduziert. Es gibt einen Mindestwert, der auf jede Zellteilung fällt, und eine schnellere Verkürzung, wenn die Zelle in irgendeiner Weise beschädigt wurde . Viele Forscher glauben, dass die Verkürzung der Telomere eher ein Zeichen des Alterns als eine Ursache ist.

Das Leben kontrastiert Biologie mit Physik in einem tödlichen Kampf

Medawar selbst befürwortete die Theorie des "Verschleißes" - den Standpunkt der Physik zum Altern. Erstens sei es schwierig zu erklären, wie natürliche Selektion im Alter wirken kann, wenn Menschen aufhören, Nachkommen zu reproduzieren, und natürliche Selektion mit dem Tempo der Reproduktion verbunden ist. Zweitens besteht keine Notwendigkeit, ältere Menschen gezielt zu töten, um ihre Zahl zu verringern. Der Zufall kann es selbst tun.

Medawar argumentierte, dass eine biologische Uhr für das Altern nicht benötigt wird. Um zu veranschaulichen, warum, gab er ein Beispiel, das nicht aus der Biologie stammt: Reagenzgläser in einem Labor. Angenommen, die Röhren brechen gelegentlich zufällig und werden weggeworfen. Um eine konstante Versorgung mit Röhren zu gewährleisten, werden jede Woche neue gekauft. Wie viele alte und neue Röhren werden in ein paar Monaten sein? Wenn wir davon ausgehen, dass die Wahrscheinlichkeit eines versehentlichen Versagens nicht vom Alter abhängt (eine vernünftige Annahme), und ein Diagramm der Anzahl der Röhren in Abhängigkeit vom Alter jeder Röhre erstellen, erhalten wir eine fallende Exponentialkurve, die einer Kinderrutsche ähnelt. Tod ohne zu altern. Computersimulation der Überlebenskurve für zufällig gebrochene Röhren und ihrer exponentiellen Approximation (in rot). Die vertikale Achse ist die Anzahl der Röhren in jeder Altersgruppe, die horizontale Achse ist das Alter der Röhren in Wochen.

Obwohl die Röhren nicht altern (alte Röhren brechen nicht leichter als neue), verringert die konstante Bruchwahrscheinlichkeit die Anzahl der alten Röhren erheblich. Angenommen, Menschen wie Reagenzgläser sterben in jedem Alter gleich wahrscheinlich. Dann wird auch die Zahl der älteren Menschen gering sein. Wahrscheinlichkeit wird den Trick machen.

Das Problem ist, dass die für menschliche Populationen erstellten Überlebenskurven nicht den Überlebenskurven von Medawar-Röhren entsprechen. Sie sind zu Beginn fast horizontal, mit einem geringen Verlust in jungen Jahren (außer bei Neugeborenen). Ab einem gewissen Alter beginnt die Kurve dann stark abzunehmen. Um eine solche Kurve zu erhalten, muss dem Medavar-Rohrmodell eine weitere Annahme hinzugefügt werden: Im Laufe der Zeit müssen sich in den Rohren winzige Risse ansammeln, die die Wahrscheinlichkeit eines Bruchs erhöhen. Mit anderen Worten, sie sollten alt werden. Wenn die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenbruchs exponentiell ansteigt, erhalten wir eine Kurve, die durch das Gompertz-Meikheim-Gesetz beschrieben wird . Dieses Gesetz beschreibt die menschliche Überlebenskurve gut. Wie bei Reagenzgläsern enthält das Gesetz eine konstante und exponentiell zunehmende Ausfallwahrscheinlichkeit. Bei Menschen wird ein exponentielles Wachstum beobachtet, wenn sich die Wahrscheinlichkeit des Todes nach Erreichen von 30 Jahren alle sieben Jahre zu verdoppeln beginnt.

Was ist der Grund für dieses exponentielle Wachstum? Wärmebewegung ist nicht die einzige Schadensquelle in unseren Zellen. Einige reguläre Prozesse, insbesondere der Stoffwechsel in unseren Mitochondrien, sind nicht ideal und neigen dazu, freie Radikale zu produzieren - hochreaktive Verbindungen, die die DNA schädigen können . Thermisches Rauschen und die Bildung freier Radikale erzeugen zusammen ein Hintergrundrisiko für Zellschäden. Schäden werden normalerweise wiederhergestellt . Wenn die Zelle nicht wiederhergestellt werden kann, beginnt der Selbstmordprozess - Apoptose , und Stammzellen ersetzen sie.

Die Beseitigung von Krebs oder Alzheimer würde das Leben verbessern, aber es würde uns nicht unsterblich machen oder uns sogar erlauben, viel länger zu leben

Mit der Zeit häufen sich jedoch Schäden. DNA kann nur wiederhergestellt werden, wenn eine intakte Kopie zu kopieren ist. Beschädigte Proteine ​​drehen sich um und beginnen zusammenzukleben und bilden Aggregate . Zellabwehr und Apoptose sind gestört. In den Organen beginnen sich „alternde Zellen“ anzusammeln, was zu Entzündungen führt . Stammzellen sind nicht aktiviert oder erschöpft. Mitochondrien werden beschädigt, indem die Energieversorgung verringert wird, die für das Funktionieren molekularer Maschinen zur DNA-Reparatur erforderlich ist. Dies ist ein Teufelskreis , der in der Fachsprache als positive Rückkopplungsschleife bezeichnet wird. Mathematisch gesehen führt das Vorhandensein positiver Rückkopplungen zu einem exponentiellen Anstieg des Risikos, was die Form der menschlichen Überlebenskurve erklären kann.

In der wissenschaftlichen Literatur gibt es viele Erklärungen für das Altern : Proteinaggregation, DNA-Schädigung, Entzündung, Telomere. Dies sind jedoch biologische Reaktionen auf die Grundursache, dh die Anhäufung von Schäden infolge thermischen und chemischen Abbaus. Um zu beweisen, dass thermische Effekte Alterung verursachen, müssen Menschen mit unterschiedlichen Innentemperaturen beobachtet werden. Dies ist nicht möglich, aber es gibt Organismen, die ohne unmittelbare Folgen unterschiedlichen Temperaturen ausgesetzt werden können. In einem kürzlich erschienenen Artikel in Nature führte ein Team der Harvard Medical School eine Studie zur Temperaturabhängigkeit des Alterns bei C. elegans-Spulwürmern durch, einer einfachen und gut untersuchten Art. Sie fanden heraus, dass die Form der Überlebenskurve nahezu unverändert bleibt, sich jedoch je nach Temperaturänderungen ausdehnt oder zusammenzieht. Personen, die bei niedrigeren Temperaturen lebten, hatten längere Überlebenskurven, während Würmer, die bei höheren Temperaturen lebten, eine kürzere Lebensdauer hatten.

Darüber hinaus hing der Ausdehnungskoeffizient der Überlebenskurve von der Temperatur nach einem jedem Wissenschaftler bekannten Schema ab: Die gleiche Abhängigkeit der Bruchrate chemischer Bindungen von der Temperatur der thermischen Bewegung.

Selbst in meinem Labor sah ich einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Brechen von Bindungen und dem Altern alternder Menschen. Als ich zum ersten Mal auf das Gompertz-Meikheim-Gesetz stieß, kam es mir seltsam vor. Im Labor untersuchen wir mit einem Rasterkraftmikroskop die Wahrscheinlichkeit, einzelne molekulare Bindungen aufrechtzuerhalten. Mit diesem Mikroskop können Sie die schwachen Kräfte messen, die zwischen zwei Molekülen wirken. In einem typischen Experiment binden wir ein Protein an eine flache Oberfläche und das andere an das Ende einer kleinen Quelle. Lassen Sie die beiden Proteine ​​aneinander binden und ziehen Sie dann langsam an der Feder, um Kraft auf die Moleküle auszuüben. Am Ende bricht die Bindung zwischen den beiden Molekülen und wir messen die darauf ausgeübte Kraft.

Dies ist ein zufälliger Prozess, der mit einer thermischen Bewegung verbunden ist, jedes Mal mit einer anderen Bruchkraft. Das Diagramm der Abhängigkeit der Wahrscheinlichkeit, die Kommunikation aufrechtzuerhalten, von der Größe der ausgeübten Kraft sieht jedoch genauso aus wie das Diagramm des Überlebens einer Person mit dem Alter. Es gibt eine besonders große Ähnlichkeit mit den Ergebnissen für C. elegans, die einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Aufbrechen von Proteinbindungen und dem Altern sowie zwischen dem Altern und der Wärmebewegung nahe legen. Totaler Tod. Links: Ein Überlebensdiagramm für einen Menschen, das durch das Gompertz-Meikheim-Gesetz angenähert wird. Rechts: Diagramm der Erhaltung einzelner Proteinbindungen in Abhängigkeit von der ausgeübten Kraft. Mathematisch ist die Form der beiden Kurven identisch.

Die Forschungsgemeinschaft zum Altern des Alterns diskutiert aktiv, ob das Altern als Krankheit eingestuft werden sollte. Viele Forscher, die bestimmte Krankheiten, Zellsysteme oder molekulare Komponenten untersuchen, möchten, dass ihr Lieblingsfach in den Mantel der Ursache des Alterns gekleidet wird. Die schiere Anzahl der vorgebrachten Gründe widerlegt diese Möglichkeit. Leonard Hayflick, der Entdecker der Zellalterung, bemerkte in seinem provokant betitelten Artikel "Biologisches Altern ist kein ungelöstes Problem mehr", dass "der gemeinsame Nenner, der allen modernen Alterungstheorien zugrunde liegt, die Änderung der molekularen Struktur und damit der Funktion ist". Die ultimative Ursache ist laut Hayflick "ein wachsender Verlust an molekularer Genauigkeit oder eine Zunahme molekularer Anomalien". Dieser Genauigkeitsverlust und eine Zunahme von Verstößen treten naturgemäß zufällig und daher für verschiedene Personen unterschiedlich auf. Der Hauptgrund bleibt jedoch derselbe.

Wenn diese Interpretation der Daten korrekt ist, ist das Altern ein natürlicher Prozess, der eher auf nanoskalige Thermophysik als auf Krankheit reduziert werden kann. Bis in die 1950er Jahre waren große Erfolge bei der Erhöhung der Lebenserwartung des Menschen fast ausschließlich mit der Beseitigung von Infektionskrankheiten verbunden, einem konstanten Risikofaktor, der nicht besonders vom Alter abhängt. Infolgedessen stieg die Lebenserwartung stark an (Durchschnittsalter zum Zeitpunkt des Todes), aber die maximale Lebenserwartung des Menschen änderte sich nicht. Ein exponentiell steigendes Risiko übersteigt letztendlich jede Verringerung des konstanten Risikos. Der Umgang mit einem konstanten Risiko ist nützlich, aber bis zu einem gewissen Grad: Ein konstantes Risiko besteht in der Umwelt (Unfälle, Infektionskrankheiten). Der größte Teil des exponentiell wachsenden Risikos ist mit innerer Abnutzung verbunden. Die Beseitigung von Krebs oder Alzheimer würde unser Leben verbessern, aber das würde uns nicht unsterblich machen oder uns sogar erlauben, viel länger zu leben.

Dies bedeutet nicht, dass wir nichts tun können. Weitere Untersuchungen zu spezifischen molekularen Veränderungen während des Alterns sind erforderlich. Dies kann uns zeigen, ob es wichtige molekulare Komponenten gibt, die zuerst gebrochen werden, und ob diese Verstöße zu einer nachfolgenden Kaskade von Fehlern führen. Wenn solche Schlüsselkomponenten verfügbar sind, werden wir klare Ziele für Interventionen und Wiederherstellung haben, möglicherweise durch Nanotechnologie, Stammzellforschung oder Geneditierung. Es ist einen Versuch wert. Aber wir müssen klar verstehen: Wir werden niemals die Gesetze der Physik überwinden.