Anti-Aging: Senolytika und Stammzellenersatztherapie

In diesem Artikel werden wir versuchen, zwei Alterungsmechanismen und Ansätze für ihre Therapie zu betrachten: seneszierende Zellen (auch altersschwach genannt) und ihre Zerstörung sowie Stammzellen und ihre Wiederherstellung und Wiederauffüllung. Vielleicht sind der Kampf gegen altersschwache Zellen und eine Erhöhung des Stammzellpools komplementäre Ansätze, die zu einem kumulativen Ergebnis führen könnten. Darüber hinaus stehen solche Therapien heute an der Spitze der Forschung, einige werden bereits in Krankenhäusern eingesetzt, die meisten werden in den kommenden Jahren in die Praxis umgesetzt.

Senolitics - altersschwache Zellkiller

In einem früheren Aufsatz haben wir ausführlich über seneszierende Zellen gesprochen und wie Wissenschaftler diese toten Zellen entdeckt haben. Kurz gesagt, diese Zellen entstehen nach einer Schädigung, falls die Zelle den Schaden nicht heilen und gleichzeitig den Apoptoseprozess nicht starten und sich selbst zerstören konnte.

Eine heruntergekommene Zelle kann sich nicht teilen, sie erfüllt ihre Funktionen schlecht und das Unangenehmste ist, dass sie Signalsubstanzen freisetzt, die den umgebenden Zellen helfen, altersschwach zu werden. Bisher wird der beste Ansatz zur Blockierung dieses Alterungsmechanismus als Abtötung seneszierender Zellen angesehen, da selbst im alten Körper nur wenige vorhanden sind und keine wichtigen Funktionen verloren gehen. Um solche Zellen zu entfernen, wurden spezielle Präparate entwickelt, die als "Senolytika" bezeichnet werden ( senil - altersschwach und lytisch - destruktiv).

Der Beginn dieser Studien wurde im Jahr 2011 gelegt. Dann führten James Kirkland und seine Kollegen ein Experiment von überraschender Komplexität und Eleganz durch. Sie entwickelten eine Reihe speziell modifizierter transgener Mäuse INK-ATTAC (INK-verknüpfte Apoptose durch gezielte Aktivierung von Caspase).

Die Zellen dieser Nagetiere waren anfällig für Apoptose, mit dem p16-Protein Ink4a assoziierten Zellsuizid und gezielte Aktivierung von Caspase. Das Protein p16 Ink4a zeigt seine Aktivität genau in heruntergekommenen Zellen und blockiert die Fähigkeit der Zellen, sich zu teilen. Und deshalb hatte Apoptose eine gezielte „senolytische“ Wirkung, ohne normale Zellen zu beeinträchtigen. Die Aktivierung der Caspase-initiierenden Apoptose erfolgte nach Verabreichung des speziellen Arzneimittels AP20187 an Mäuse.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass die Entfernung seneszenter Zellen aus dem Körper die Entwicklung altersbedingter Pathologien verzögerte: „ In Fettgewebe, Skelettmuskel- und Augenzellen, in denen p16 Ink4a den Erwerb altersbedingter Pathologien fördert, verzögerte die Entfernung von p16 (Ink4a) -exprimierenden Zellen den Beginn pathologischer Prozesse. Darüber hinaus schwächte eine Verzögerung am Lebensende das Fortschreiten bereits festgestellter altersbedingter Störungen. Diese Daten zeigen, dass die Zellalterung ursächlich mit altersbedingten Pathologien verbunden ist und dass die Entfernung alternder Zellen eine Funktionsstörung des Gewebes verhindern oder verlangsamen und die Gesundheit verlängern kann. ""


James Kirkland MD, PhD

Danach wurde James Kirkland ein wirklicher Führer in der Erforschung der Senolitik und monopolisierte dieses Forschungsfeld für die nächsten fünf Jahre, indem er ständig alle neuen Moleküle mit senolytischer Aktivität in den besten Zeitschriften der Welt veröffentlichte.

2014 beschrieben Wissenschaftler einen der Mechanismen, die die Zellalterung regulieren und bei der Behandlung von Seneszenz eingesetzt werden können. Der Schwerpunkt ihrer Arbeit lag auf dem DBC1-Protein (Deleted in Breast Cancer 1), das mehrere Kernproteine ​​reguliert, darunter das bekannte Alterungsregulatorgen SIRT1. Es verändert die Aktivität in verschiedenen Geweben: Mit einer Abnahme der DBC1-Expression nimmt die SIRT1-Aktivität zu und umgekehrt. Es ist bekannt, dass eine Diät mit einem hohen Fettgehalt die Expression von DBC1 erhöht, die Expression von SIRT1 in der Leber verringert und zu seiner Niederlage, der Steatohepatitis, führt.

Darüber hinaus ist bekannt, dass SIRT1-Proteine ​​die Zellalterung hemmen können. Preadipozyten von DBC1-Knockout-Mäusen zeigten nach 12-wöchiger fettreicher Ernährung weniger Anzeichen von Zellalterung . Sie hatten geringere Mengen an p16-Ink4a, die am Stoppen des Zyklus beteiligt waren, sowie Marker für den altersbedingten sekretorischen Phänotyp (SASP): MCP-1, TNF-α und IL-6. Diese Substanzen sind genau die gleichen schädlichen Moleküle, die die Alterung aller nahe gelegenen Zellen verursachen.

Zusätzlich wurde in Preadipozyten eine geringere Menge an γ-H2AX, einem bekannten Marker für DNA-Schäden, nachgewiesen.


Der Mechanismus der Interaktion der DBC1- und SIRT1-Gene und welche Therapie angestrebt wird

2017 veröffentlichte ein Artikel von Harvard-Wissenschaftlern in der besten Fachzeitschrift Science eine Methode zur Hemmung von DBC1 durch Verabreichung von Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) an Mäuse. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass sich die Unterdrückung von DBC1 auch günstig auf die Aktivierung des DNA-Reparatursystems nach einer Schädigung auswirkt. Übrigens ist das NMN-Enzym, das Mäusen verabreicht wurde, in seiner natürlichen Form in Brokkoli enthalten.

Es ist wichtig zu verstehen, dass in einigen Fällen die Übertragung der Zelle in den Zustand der Verwahrlosung, der das DBC1-Protein bildet, verhindern kann, dass die Zelle zu einem Tumor degeneriert. Daher betonten die Wissenschaftler weiterhin den Schwerpunkt der Forschung auf die Unterdrückung des p16-Proteins (Ink4a).

Um Zellen mit diesem Marker abzutöten, wurde das erste senolytische Medikament entdeckt. Es war eine Kombination aus zwei Substanzen: Dasatinib, ein Antitumormittel mit gezielter Wirkung, und Quercetin, ein Flavonoid mit antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften.

Während der Studie testeten Wissenschaftler 46 potenzielle Medikamente, die darauf abzielen, den Selbstmord von Zellen, die Apoptose, in alternden Zellen zu aktivieren. Als Ergebnis zeigten Dasatinib und Quercetin das beste Ergebnis.

Quercetin und Dasatinib

Anfänglich wurde alten Mäusen (24 Monate alt) eine Kombination dieser Arzneimittel (Dasatinib 5 mg / kg und Quercetin 50 mg / kg) oral verabreicht.

Nach 5 Tagen in Präadipozyten und Endothelzellen wurde eine Abnahme der Spiegel von Zellalterungsmarkern, einer speziellen Form von Beta-Galactosidase (SA-βgal) und p16-Gen-mRNA, beobachtet. Darüber hinaus zeigten sich bei alten Mäusen Verbesserungen der kardiovaskulären und physischen Funktionen.

Anschließend testeten die Wissenschaftler die Auswirkungen von Dasatinib und Quercetin auf ein Mausmodell des beschleunigten Alterns. Die Einführung von Senolytika bei solchen Mäusen führte zu einer Abnahme der Expression von Alterungsmarkern in mehreren Geweben, eine Abnahme und Schwächung der Zeichen des Alterns wurden im Allgemeinen beobachtet: Krümmung der Wirbelsäule, Zittern, Harninkontinenz, Gangstörungen, Lähmungen der Hinterbeine usw. nahmen ab. Die gesunde Lebenszeit nahm zu.

Dasatinib und Quercetin entfernten auch seneszierende Zellen aus strahlenbestrahlten Geweben.



Mit allen erhaltenen Daten konnten wir feststellen, dass „Senolytika in Zukunft zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, seniler Asthenie sowie zur verzögerten Genesung oder Funktionsstörung nach Chemotherapie oder Bestrahlung, neurodegenerativen Erkrankungen, Osteoporose, Osteoarthritis, anderen Erkrankungen der Knochen und Gelenke und unerwünschten Erkrankungen eingesetzt werden können im Zusammenhang mit chronologischer Alterung “

Nachfolgende Studien haben die Ergebnisse zu den senolytischen Eigenschaften von Dasatinib und Quercetin bestätigt und erweitert. Die Behandlung von Nagetieren mit Dasatinib und Quercetin verbesserte die Ejektionsfraktion des Herzens und erhöhte die Gefäßreaktivität bei alten Mäusen nach einer dreitägigen Behandlung. Ihre Verabreichung verringerte auch die Gefäßverkalkung und verbesserte den Gefäßstatus bei einer fettreichen hypercholesterinämischen Diät.

Dasatinib und Quercetin verbesserten die Lungenfunktion und reduzierten die Lungenfibrose in einem Mausmodell der idiopathischen Lungenfibrose, reduzierten die Lebersteatose, die durch eine fettreiche Ernährung verursacht wurde, und reduzierten die Osteoporose bei alten Mäusen.

Im Mausmodell des humanen Progeroid-Syndroms reduzierten Dasatinib und Quercetin die Fragilität, Osteoporose, den Verlust von Glykosaminoglykanen in den Bandscheiben und die Spondylose.

Kürzlich, im Januar dieses Jahres, wurden die Ergebnisse der ersten offenen Pilotstudie zu Senolytika beim Menschen veröffentlicht . Die Kombination von Dasatinib und Quercetin verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit bei älteren Menschen mit idiopathischer Lungenfibrose.

Navitoklaks

2016 stellten Kirkland und Kollegen ein weiteres potenzielles senolytisches Medikament vor, Navitoclax (ABT263). Navitolax ist ein Inhibitor von Proteinen der Bcl-2-Familie, die an der Regulation der Apoptose beteiligt sind, und wird derzeit als Antitumormittel klinisch getestet. Es stellte sich heraus, dass Navitolax, das die Aktivität von Bcl-Proteinen unterdrückte, die Apoptose in einigen alten Zellen stimulierte. Es wirkte senolytisch auf Endothelzellen der menschlichen Nabelschnurvene (HUVEC), auf humane Lungenfibroblasten (IMR90) und embryonale Mausfibroblasten (MEF), übte jedoch keine senolytische Wirkung auf humane Preadipozyten aus.

Im selben Jahr beschrieb eine andere Gruppe von Wissenschaftlern die Wirkung von Navitolax in Experimenten mit normaler Alterung und Strahlenexposition von Nagetieren. Die orale Verabreichung von Navitolax an bestrahlte und alternde Mäuse entfernte wirksam seneszierende Zellen, einschließlich alternder hämatopoetischer Knochenmarkstammzellen und Muskelstammzellen. Die Autoren kamen aus ihrer Studie zu folgendem Schluss : „ Unsere Ergebnisse zeigen, dass die selektive Reinigung seneszierender Zellen unter Verwendung eines pharmakologischen Mittels teilweise aufgrund der Verjüngung alter Stammzellen in verschiedenen Geweben nützlich ist. So können senolytische Medikamente eine neue Klasse von Anti-Aging-Mitteln darstellen und die Auswirkungen von Strahlung abschwächen . “

Im Jahr 2017 wurde die Fähigkeit von Navitolax gezeigt, die Entwicklung von Fibrose zu beeinflussen. Navitolax entfernte Apoptose-resistente Myofibroblasten, die an der Bildung von Fibrose im Mausmodell der Sklerodermie (einer durch Multiorganfibrose gekennzeichneten Autoimmunerkrankung) beteiligt waren.

Tocotrienole

In den letzten drei Jahren wurde auch die senolytische Wirkung von Tocotrienolen, Chemikalien aus der Vitamin E-Familie, ausführlich beschrieben. Tocotrienole standen lange Zeit im Schatten anderer Chemikalien derselben Familie, Tocopherole, und ihre aktive Untersuchung begann erst vor kurzem. Wie sich herausstellte, haben Tocotrienole ein großes Potenzial im Kampf gegen verschiedene Krankheiten und das Altern. Sie haben eine ausgeprägte antioxidative und neuroprotektive Aktivität.

Ihre Fähigkeit, eine schützende Wirkung auf Neuronen auszuüben und die Symptome der Parkinson-Krankheit zu lindern, wurde gezeigt. Tocotrienole können auch dazu beitragen, den mit Osteoporose verbundenen Knochenverlust und das Auftreten von Magengeschwüren und Gastritis aufgrund von Stress zu verhindern. Darüber hinaus wirkten Tocotrienole präventiv auf die Entwicklung kardiovaskulärer Pathologien und hatten Antitumoreigenschaften, die die Apoptose in Krebszellen stimulierten.

Dies ist ihre letzte Eigenschaft, die Induktion von Apoptose, und ermöglichte es Wissenschaftlern, Tocotrienole als potenzielle Senolytika zu betrachten. Hierzu wurde eine Reihe von Studien durchgeführt , die ihre senolytische Wirksamkeit gezeigt haben. Auf der Grundlage des Vorstehenden scheint es keineswegs zufällig zu sein, dass Tocotrienole im Titel eines der wissenschaftlichen Artikel als „Vitamin des 21. Jahrhunderts“ mit großen klinischen Fähigkeiten bezeichnet werden .

Vielleicht wäre es keine große Übertreibung zu sagen, dass Tocotrienole eines der bedeutendsten Potenziale als Senolytika haben.

Eine weitere Klasse von Senolytika, die von James Kirkland und seinen Kollegen gefunden wurde, ist der Hsp90-Proteininhibitor (Hitzeschockprotein 90). Hsp90 gehört zur Familie der Hitzeschockproteine. Sie erfüllen die Funktion von Chaperonen im Körper (aus dem Französischen Shaperon - Kindermädchen), die an der Faltung (Faltung in die richtige Struktur), dem Abbau und der Stabilisierung des Proteins sowie der Korrektur von Fehlern in der Proteinstruktur beteiligt sind.

Aber wie so oft hat Hsp90 eine doppelte Rolle im Körper: nützlich und nicht sehr. Zusätzlich zum Schutz lebenswichtiger Proteine ​​unterstützt Hsp90 Proteine, die an der Karzinogenese beteiligt sind - es stabilisiert mehrere instabile onkogene Faktoren wie mutierte EGFR, BRAF und HER2 sowie einige antiapoptotische Faktoren und verhindert so die Entfernung „beschädigter“ Zellen.

Cyrland und Kollegen fanden heraus, dass Inhibitoren (d. H. Aktivitätssuppressoren) des Hsp90-Proteins (Geldanamycin, Tanespimycin, 17-DMAG usw.) ebenfalls senolytische Eigenschaften haben. Der Mechanismus, durch den Hsp90-Inhibitoren alte Zellen entfernten, umfasste die Exposition gegenüber der aktivierten Form der AKT-Proteinkinase, die die Apoptose unterdrückt, indem sie MTOR, NF-kB, Foxo3a und andere Signalwege in krebsartigen und alten Zellen beeinflusst.

Die Einführung von transgenen Mäusen mit beschleunigter Alterung eines der Hsp90-Inhibitoren, 17-DMAG, milderte und verzögerte das Auftreten mehrerer ihrer altersbedingten Symptome: Kyphose, Dystonie, Tremor, schlechtes Fell, Ataxie, Gangstörung usw. Nach Angaben der Autoren der Studie waren ihre Ergebnisse zeigen, dass das HSP90-Protein ein gültiges molekulares Ziel für die Abtötung seneszierender Zellen ist .

Und schließlich ist eine der neuesten Entdeckungen an der „Senolitischen Front“ das Senolitische Fisetin, das im September dieses Jahres von demselben Kirkland und seinem Team eingeführt wurde. Fisetin ist ein bekanntes Flavonoid, das in vielen Gemüsen, Früchten und Beeren (Gurken, Erdbeeren, Kaki, Trauben, Zwiebeln usw.) vorkommt.

Das Ziel dieser Studie war nach Angaben der Autoren die Identifizierung eines anderen Flavonoids mit stärkeren senolytischen Eigenschaften als Quercetin. Insgesamt wurden 10 Flavonoide analysiert. In seneszenten murinen embryonalen Fibroblasten und in menschlichen Fibroblasten senkte Fisetin die Spiegel der Zellalterungsmarker am effektivsten. Dann wurde es an Tieren untersucht.

In einem progeroiden Mausmodell reduzierte die Verabreichung von Fisetin die Expression von Zellalterungsmarkern in allen Geweben signifikant. Es gab auch eine Abnahme der Expression von p16 Ink4a-, p21 Cip1- und SASP-Faktoren in CD3 + T-Zellen des peripheren Blutes, einem Zelltyp, der bei alten Menschen einen stetigen Anstieg der p16 INK4a-Expression zeigt. Darüber hinaus reduzierte Fisetin den oxidativen Stress in der Leber, indem es als Antioxidans fungierte und die Spiegel eines anderen Antioxidans, des intrazellulären Glutathions, erhöhte.

Bei normal alternden alten Mäusen reduzierte Fisetin auch die Marker der Zellalterung, verursachte jedoch vor allem eine Verlängerung der Lebensdauer von Nagetieren. Die Autoren der Arbeit sind sehr begeistert von ihrer Entdeckung: „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Fisetin auf mehrere, aber nicht alle Arten alternder Zellen im Körper abzielt. Darüber hinaus reduziert Fisetin durch Verringerung des Prozentsatzes alternder Zellen die Expression alternder Marker in mehreren Organen. Dies führt zu einer Verbesserung der Gewebehomöostase und einer Abnahme mehrerer altersbedingter Pathologien, was mit der Auswirkung auf den grundlegenden Alterungsprozess übereinstimmt.

Die Tatsache, dass Fisetin den Anteil seneszierender T- und NK-Zellen verringert hat, kann dazu beitragen, die positiven Wirkungen von Fisetin zu verstärken, da gesunde Immunzellen für die Reinigung seneszierender Zellen wichtig sind. In ähnlicher Weise reduziert Fisetin Entzündungsmarker und oxidativen Stress. “ Angesichts der Tatsache, dass Fisetin ein Naturprodukt ist, das in Lebensmitteln vorkommt, und es keine nachteiligen Nebenwirkungen gab, schlagen die Autoren der Studie vor, dass Fisetin bald zur Behandlung von Menschen verwendet werden kann .

In jüngerer Zeit , im November dieses Jahres, stellten britische Wissenschaftler zwei weitere potenzielle Senolytika vor: die Antibiotika Roxithromycin und Azithromycin, die auf die Alterung menschlicher Fibroblasten abzielen.

In Anbetracht des Vorstehenden erscheint es ziemlich logisch, dass die Entfernung seneszenter Zellen durch Senolitiker im Alter die Gesundheit verbessern und die Lebenserwartung erhöhen sollte. Wie Experimente mit modifizierten INK-ATTAC-Nagetieren zeigten (was wir gleich zu Beginn erwähnten), erhöhte die Reinigung des Körpers einiger alter Zellen durch Verabreichung des Apoptose-aktivierenden Arzneimittels AP20187 die Lebensdauer von Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe um 17–35%. Eine Abnahme der Zellalterungsmarker wurde in mehreren Geweben gleichzeitig festgestellt: in Lunge, Herz, Nieren, Skelettmuskeln, Milz. Darüber hinaus war die Funktion von Herz, Nieren und Augen bei Nagetieren normal, die körperliche Aktivität war gut und die Tumorentstehung wurde verlangsamt.

Stammzellen

Unserer Meinung nach erscheint es nach der Behandlung mit Senolytics ziemlich logisch, in der zweiten Phase, die zur Wiederherstellung von Organen und Geweben beiträgt, eine Zellersatztherapie mit Stammzellen durchzuführen.

In der Zelltherapie verwendete Stammzellen gibt es in verschiedenen Formen. Die vielversprechendste Anwendung der Zelltherapie kann in der Behandlung von altersbedingten Erkrankungen des Knochengewebes, bei Pathologien, die einer medikamentösen Behandlung nicht zugänglich sind (kardiovaskulär und neurodegenerativ), sowie bei der Wiederherstellung der Immunfunktion sein. Betrachten wir kurz diese drei Bereiche der Zelltherapie.

Es wird angenommen, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs) das größte Potenzial für die Gewebereparatur bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. MSCs wurden vor einem halben Jahrhundert von den sowjetischen Wissenschaftlern Alexander Friedenstein und seinen Kollegen entdeckt.

Sie haben ihre eigenen charakteristischen Merkmale: die Fähigkeit zur symmetrischen und asymmetrischen Teilung, ein hohes Proliferationspotential und die Fähigkeit zur Adhäsion, eine fibroblastenähnliche Morphologie, die Bildung von Kolonien in Kultur und eine leicht induzierte Differenzierung. Dies ist ihre letzte Eigenschaft, die vor nicht allzu langer Zeit entdeckt wurde - die Fähigkeit, in verschiedene Zelltypen zu differenzieren - macht MSCs zum am besten geeigneten Werkzeug in der Zelltherapie.

Eine andere weniger häufig verwendete Art von Stammzellen sind hämatopoetische Stammzellen (HSC), die an der Bildung des Immunsystems und der Hämatopoese beteiligt sind und nur im Knochenmark vorkommen. Trotz der Tatsache, dass sie ständig im Knochenmark geteilt sind, gibt es relativ wenige von ihnen, und sie werden selten als Instrument zur Behandlung des Alterns angesehen. Ihr typischer Anwendungsbereich ist die Knochenmarktransplantation nach der Operation.

Im Knochenmark schaffen undifferenzierte MSCs eine Mikroumgebung für eine andere Art von Knochenmarkstammzellen - hämatopoetische Stammzellen, die Matrixmoleküle produzieren: Fibronektin, Laminin, Kollagen usw. MSCs sezernieren auch Zytokine, die für die Differenzierung von HSCs erforderlich sind. In der Zelltherapie werden

MSCs in drei Hauptbereichen eingesetzt:

1. Hämatopoetische Unterstützung während der Gelenktransplantation mit HSC;
2. Substitution und Wiederherstellung der Funktion geschädigter nicht hämatopoetischer Gewebe (Knochen, Knorpel, Skelettmuskel, Herzmuskel, Nervengewebe, Leber usw.);
3. Unterdrückung von Immunkonflikten bei allogenen, nicht verwandten Transplantationen und schweren Autoimmunprozessen.

Aufgrund ihrer großen Plastizität können MSCs in eine Vielzahl von Zellen verschiedener Typen differenzieren: in gestreifte und glatte Muskelzellen, in Kardiomyozyten, in Zellen von Knochen- und Nervengewebe, Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Zellen des Immunsystems und viele andere. Tatsächlich sprechen wir über die Tatsache, dass es in unserem Knochenmark ein ganzes Reservekrankenhaus für Stammzellen gibt, das bereit ist, in einer Vielzahl von Notfallsituationen zu helfen. In TierversuchenEs wurde verfolgt, wie markierte MSCs, die in den Körper eingeführt wurden, dann in den Zellen des Gehirns, des Herzens und anderer Organe nachgewiesen wurden. Ein charakteristisches Merkmal von MSCs ist ihr vorherrschender Einbau in Gewebe mit Schädigungsherden, was ihr Regenerationspotential zeigt. Dies gilt auch für die Behandlung von Herzerkrankungen, deren Zellen sich nach einer Schädigung nicht selbstständig regenerieren können.

Wenn wir als Beispiel für eine Herzerkrankung nehmen, gibt es mehrere Kriterien, warum MSCs zur Behandlung von Herzinfarkten geeignet sind :

1. Die Fähigkeit von Zellen, sich in Kardiomyozyten zu differenzieren, enthält kontraktile Strukturen;
2. Das Vorhandensein zwischen den Zellen von Insertionsscheiben mit Gap Junctions zur Leitung von Anregungspotentialen zu transplantierten Zellen aus den Wirtskardiomyozyten;
3. ;
4. (, , );
5. ( ).

, :

1. ;
2. ;
3. .

Bereits durchgeführte klinische Studien haben gezeigt, dass die Einführung von MSCs bei Patienten nach einem Myokardinfarkt die Herzfunktion (linksventrikuläre Funktion), die körperliche Verfassung und die Mortalität verbesserte [22-24].

Es ist bekannt, dass Herzerkrankungen mit dem Tod von Kardiomyozyten einhergehen. Die Einführung von MSCs geht mit einer Abnahme der apoptotischen Prozesse im Herzen und einer Verringerung der Narben einher. Die Studien zeigten auch, dass MSCs eine große Rolle bei den Antigeneseprozessen (der Bildung neuer Blutgefäße) spielen, die für die Wiederherstellung des Herzgewebes äußerst wichtig sind.

Darüber hinaus stimulierte die MSC-Transplantation die Proliferation und Differenzierung endogener Herzstammzellen, die am Ersatz von geschädigtem Gewebe durch neues, zur normalen Kontraktion fähiges Gewebe beteiligt sind. In den letzten 15 Jahren wurde eine Reihe von präklinischen (in Tiermodellen) und klinischen (beim Menschen) Studien durchgeführt , die die Wirksamkeit von MSCs bei Herzerkrankungen gezeigt haben.

Ein weiterer vielversprechender Bereich für die Verwendung von MSCs ist die Behandlung von neurodegenerativen Pathologien, von denen die meisten heute nicht medizinisch behandelt werden. Es wurde festgestellt, dass MSCs die Blut-Hirn-Schranke passieren und in verschiedene Bereiche des Gehirns wandern können.

In experimentellen Studien wird die Beteiligung von MSCs an der Regeneration geschädigter Strukturen des Gehirns beschrieben. Unter dem Einfluss von Mikroumgebungsfaktoren integrieren sich die eingeführten MSCs in den Schadensbereich, bilden zahlreiche Kontakte mit Neuronen, erwerben einen neuronalen Phänotyp (Expression von Nestin, spezifischer Enolase, Tyrosinhydroxylase usw.) und die funktionelle Aktivität von dopaminergen Neuronen. MSCs haben auch eine neuroprotektive Wirkung, die sich in Mikroglia-Zellen differenziert, die beschädigte Gewebe trophisch unterstützen. MSCs aktivieren die Prozesse der Neurogenese, indem sie die neuronalen Stammzellen der subventrikulären Zone des Gehirns stimulieren, die dann tote dopaminerge Neuronen migrieren, proliferieren, differenzieren und ersetzen.

Laut Wissenschaftlern gibt es heute drei Hauptergebnisse von Studien zur Zelltherapie mit Neurodegeneration:

1. Die Stammzelltherapie ist wahrscheinlich die einzig mögliche Behandlung, die eine „Behandlung“ für neurodegenerative Erkrankungen bietet.
2. Bei Tieren beobachtete strukturelle und funktionelle Verbesserungen erfordern zusätzliche Forschung. Das langfristige klinische Ergebnis und die Sicherheit der Stammzelltherapie bei neurodegenerativen Erkrankungen erfordern weitere Forschung (von denen einige derzeit im Gange sind).
3. Von den 4 Arten der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen gibt es im Vergleich zur Huntington- und Alzheimer-Krankheit relativ mehr Hinweise auf eine Stammzelltherapie bei Parkinson und Amyotropher Lateralsklerose.

In den letzten 10 Jahren wurde eine Reihe von präklinischen Studien an Tiermodellen durchgeführt, die die vorteilhaften Auswirkungen der Zelltherapie auf die Neuropathologie zeigten. Somit wurde die positive therapeutische Wirkung der intravenösen Verabreichung von aus Fettgewebe isolierten menschlichen MSCs an transgene Mäuse mit Alzheimer-Krankheit gezeigt.

Um die Migration eingeführter MSCs in das Gehirn zu testen, markierten die Forscher sie mit fluoreszierenden magnetischen Nanopartikeln. Fluoreszenzsignale von Organen, die 3 Tage nach der Zelltransplantation extrahiert wurden, zeigten, dass sich die Zellen auf alle Organe einschließlich des Gehirns ausgebreitet hatten. Nach der Zerlegung des Gehirns in 5 verschiedene Bereiche (Riechkolben, Hippocampus, Kleinhirn, Gehirn, Mittelhirn und Kortex) wurden Fluoreszenzsignale von Nanopartikeln in allen Bereichen des Gehirns mit Ausnahme des Riechkolbens nachgewiesen.

Der positive Effekt zeigte sich in der Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten (Lernen und Gedächtnis), der Beschleunigung der endogenen Neurogenese und der Erhöhung der synaptischen Stabilität im Gehirn von Nagetieren. Es gab auch eine Abnahme der Anzahl von Amyloid-Plaques im Gehirn, eine Abnahme der Amyloid-Beta-Spiegel und des terminalen Fragments des Amyloid-Vorläufers und eine Abnahme der apoptotischen Prozesse im Gehirn.

In einer anderen Studie verabreichten Wissenschaftler Mäusen mit simulierter amyotropher Lateralsklerose MSCs aus Fettgewebe. Das Ergebnis der Therapie war eine Verlangsamung der Entwicklung motorischer Störungen, eine Zunahme der Anzahl lumbaler Motoneuronen und Wachstumsfaktoren von Neuronen.

Eine Studie über die Auswirkungen der Zelltherapie auf die Behandlung der Parkinson-Krankheit wurde an Nagetieren und Affen durchgeführt. Bei Ratten mit Rotenon-induzierter Parkinson-Krankheit verursachte die Stammzelltherapie immunmodulierende, entzündungshemmende und neurotrophe Wirkungen. Im Blutserum von Nagetieren nahmen die Spiegel des transformierenden Wachstumsfaktors β, des Monozyten-Chemoattraktionsproteins und der Dopaminspiegel im Gehirn zu. Die Therapie von MSC aus Fettgewebe in Kombination mit Adenovirus, das NTN und Tyrosinhydroxylase (TH) (Ad-NTN-TH) enthielt, Rhesusaffen mit einem Modell der Parkinson-Krankheit führte zu neuroprotektiven Effekten, vermindertem Tremor und erhöhter Mobilität.

Diese Ergebnisse sind besonders wichtig, da Fettgewebe in signifikanten Mengen (bis zu 300 ml oder mehr) unter örtlicher Betäubung mit relativ schmerzloser kosmetischer Fettabsaugung, Lipoaspiration von subkutanem Fett oder durch Entfernung von Fettablagerungen erhalten werden kann. Dieses Gewebe dient als Quelle für MSCs für die Transplantation und das Tissue Engineering.

Zusätzlich zu den oben diskutierten kardiovaskulären und neurodegenerativen Pathologien hat die Zelltherapie ein großes Potenzial zur Wiederherstellung der Immunfunktion, die sich, wie Sie wissen, mit zunehmendem Alter verschlechtert. Für diese Zwecke wird eine andere Art von Knochenmarkstammzellen verwendet - hämatopoetische Stammzellen (HSC).

Das Immunsystem ist eng mit dem Nerven- und dem endokrinen System verflochten und reguliert alle Körperprozesse, einschließlich eines großen Beitrags zum Altern. Darüber hinaus macht die Verschlechterung der Immunfunktionen mit dem Alter eine Person schwach vor verschiedenen Infektionen geschützt, reinigt den Körper schlechter von alten Zellen und kann zur Entwicklung von Autoimmun- und Entzündungsprozessen führen. All dies verkürzt natürlich die Lebenserwartung und beschleunigt das Altern.

Es ist logisch anzunehmen, dass die Aufrechterhaltung der Immunität normal ist - eine der Hauptstrategien zur Bekämpfung des Alterns. Einer der Mechanismen, die das Immunsystem in gutem Zustand halten können, ist die Knochenmarktransplantation. Das Konzept dieser Methode basiert auf der Stärkung des alternden Immunsystems durch junge, gesunde, autologe (d. H. Eigene) hämatopoetische Stammzellen (HSC), die in ihrer Jugend von derselben Person gesammelt und über einen langen Zeitraum kryokonserviert wurden. Mit Erreichen des Alters können diese eigenen Stammzellen, die in den Körper eingeführt werden, das Immunsystem verjüngen und die Immunfunktionen verbessern. Dieser Prozess wird als autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (haHSCT) bezeichnet.

Die HSC-Transplantation selbst hat eine Geschichte von einem halben Jahrhundert und wurde erfolgreich zur Wiederherstellung der Immunfunktion bei der Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Weltweit werden jährlich etwa 40.000 HSC-Transplantationen durchgeführt, von denen die Gesamtzahl im Laufe der Zeit 1 Million erreicht hat. Studien haben gezeigt, dass transplantierte HSC in den hämatopoetischen und Immunfunktionen des Empfängers enthalten sind, die mit Chemotherapie bestrahlt oder chemisch immunisiert wurden. Transplantierte HSCs besiedeln das Knochenmark und bilden so einen vollständigen Satz von Zellen, die für den normalen Immun- und hämatologischen Status des Patienten erforderlich sind.

Gleichzeitig muss ein Fremdspender bei einer HSC-Transplantation zunächst sein eigenes Knochenmark abtöten. Dies ist zweifellos ein schädliches Verfahren, das vermieden werden kann, wenn der Knochenmarkspender und der Empfänger dieselbe Person sind.

Was kann man von einer heterochronen autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation erwarten? Basierend auf den verfügbaren Daten wird angenommen, dass junge autologe Stammzellen, die über einen langen Zeitraum kryokonserviert bleiben, effektiv in das Knochenmark derselben Person absorbiert werden, während die Fähigkeit zur Proliferation und Differenzierung erhalten bleibt. Dies wird durch Studien belegt, die gezeigt haben, dass mit der Einführung junger HSC bei älteren Menschen die Mehrheit der transplantierten Zellen langfristig stetig zur Hämatopoese beiträgt.

Von der Seite des angeborenen Immunsystems wirken transplantierte HSCs mit ihren gesunden „Zellnachkommen“ günstig, indem sie sich mit den alten Zellen des angeborenen Immunsystems verbinden. Was die erworbene Immunität betrifft, so können hier transplantierte HSCs und die von ihnen produzierten Zellen viele positive Auswirkungen haben, zum Beispiel zur Schaffung neuer Zellen, die Antikörper synthetisieren. Positive Effekte können sowohl quantitativ als auch qualitativ sein, was zu einer erhöhten Resistenz gegen Infektionen und andere umweltbedingte und interne pathologische Probleme des Immunsystems führen kann.

In Bezug auf den gesamten Stammzellpool können transplantierte HSC die Anzahl ergänzen und die Qualität alter HSC verbessern, ihre Regenerationskapazität erhöhen und die Selbsterneuerung erhöhen. Eine HSC-Transplantation kann eine altersbedingte klonale Hämatopoese und einige andere altersbedingte Anomalien verhindern oder verringern, die sowohl mit der direkten Funktion von HSC als auch mit der Arbeit anderer Organe wie Leber und Herz verbunden sind.

Tierversuche haben das Versprechen dieser Methode gezeigt. So wurden 2013 Arbeiten zur Transplantation alter Mäuse (21,5 Monate) von Knochenmarkzellen von jungen Spendern (1,5 Monate) in einer Menge von 150 × 10 ^ 6 durchgeführt, was 25% der Gesamtzahl der Knochenmarkzellen der Maus entsprach. Infolgedessen betrug die durchschnittliche Überlebenszeit ab dem Alter von 21,5 Monaten, dem Beginn des Experiments, für die Kontrollgruppe und die Versuchsgruppe +3,6 bzw. + 5,0 (± 0,1) Monate, was einer Verlängerung der Lebensdauer um 39 ± 4% entsprach Versuchsgruppe über Kontrolle.

In den letzten Jahren wurden mit der HSC-Transplantation bei der Behandlung schwerer Autoimmunerkrankungen - Multiple Sklerose - positive Ergebnisse erzielt. Patienten mit einer aggressiven Form der Multiplen Sklerose wurden zusammen mit einer Chemotherapie einer HSC-Transplantation unterzogen, um die Immunfunktion wiederherzustellen. Laut der multizentrischen retrospektiven Beobachtungskohortenstudie 2017, an der 281 Patienten aus 25 Kliniken in 13 Ländern teilnahmen, verhinderte die HSC-Transplantation die weitere Entwicklung von Multipler Sklerose und trug zum Überleben der Patienten bei, was die Wirksamkeit der HSC-Transplantation zur Wiederherstellung der Immunfunktion zeigt.

Obwohl es offensichtlich ist, dass für die Verwendung von HSC im Kampf gegen das Altern zusätzliche Forschung erforderlich ist, die die Wirksamkeit zeigt und die vollständige Sicherheit dieser Methode bestätigt.

Im Allgemeinen zeigen alle heute verfügbaren Daten die eher ermutigenden Auswirkungen der Stammzellersatztherapie auf die Abschwächung und Prävention schwerer Pathologien, die stark mit der Mortalität (kardiovaskulär und neurodegenerativ) verbunden sind, und auf die Wiederherstellung der Funktion des Immunsystems. Auch Stammzellen haben ihre wirksamen Eigenschaften im Kampf gegen Fibrose gezeigt, was unsere Hoffnung auf Zelltherapie im Kampf gegen das Altern im Allgemeinen und altersabhängige Pathologien im Besonderen weiter stärkt. Und die Kombination von Zelltherapie mit Senolitika oder Senomorphen (wir haben auch kurz darüber gesprochen ) kann unserer Meinung nach ein zusätzliches gutes Ergebnis zeigen, indem seneszierende Zellen aus Geweben entfernt und Stammzellen regeneriert werden.

Michail Batin, Timothy Glinin, Alexey Rzheshevsky.