Die Sicht eines Biologen auf die Mutationstheorie des Alterns

Hallo!

Auf Wunsch der Leser fand ich die Kraft, eine Fortsetzung dieses Artikels zu schreiben. Der erste Artikel zielte hauptsächlich darauf ab, die Existenz und Bedeutung der natürlichen Sterblichkeit sowie die Grundlosigkeit bestimmter Bestimmungen der Theorien der „Anhäufung von Fehlern“ zu belegen. Vielleicht werde ich diesen Artikel auf die gleiche Weise fortsetzen, aber diesmal mit einer leichten Tendenz zu Ansätzen bei der Suche nach den Elixieren der Unsterblichkeit - schließlich sind sie alle interessiert.

Im ersten Artikel haben wir sozusagen das Phänomen der natürlichen Sterblichkeit vom höchsten Punkt der biologischen Organisation aus untersucht. Auf dieser Ebene kann man klar erkennen, welche Evolution sich „durchsetzen“ und beginnen kann, einen Lebensstandard für die eine oder andere Art zu etablieren. Unter dem Gesichtspunkt der Schaffung des Elixiers der Unsterblichkeit ist diese Ebene für uns völlig uninteressant, weil wir ein bestimmtes Individuum zur Unsterblichkeit bringen wollen und konkrete Individuen sich bekanntlich nicht im biologischen Sinne entwickeln. Wir interessieren uns für den Mechanismus, mit dem ein Satz ausgeführt wird, und wie dieser Mechanismus gebrochen werden kann. In diesem Artikel werden wir das Problem von einem „niedrigeren“ Standpunkt aus betrachten - individuell und zellmolekular (ich werde versuchen, dies so klar wie möglich zu machen, ohne wütende biochemisch missbräuchliche Worte).

Die meisten modernen Händler für Unsterblichkeit versuchen zu beweisen, dass der Körper im Laufe des Lebens einer äußeren oder inneren Umgebung ausgesetzt ist, was zu vielen Punkt- (oder Orts-) Mutationen führt, aufgrund derer der Stoffwechsel aus dem einen oder anderen Grund hausiert. Jeder der Gründe für die „Verbreitung“ ist anders, aber im Allgemeinen kommt es in den meisten Fällen auf die Anhäufung von „schädlichen Substanzen“ im Laufe der Zeit an. Je nach Datum des Schreibens des Artikels, Mode und persönlichen Vorlieben kann es sich um Oxidationsmittel, freie Radikale und „verdorbene“ Proteine ​​handeln und dergleichen.

Alles scheint logisch zu sein, aber dies ist eine Illusion, die aus Halbwissen besteht. Lassen Sie uns zunächst herausfinden, was Mutationen sind und wozu sie führen. Die klassische „Schul“ -Definition besagt, dass Mutation ein Prozess der zufälligen Veränderung der DNA ist. Eigentlich reicht die allgemeine Entwicklung dieser Definition aus, aber wir klettern in solche Wildnis, dass wir tiefer graben müssen. Lassen Sie mich vor meinen ausführlichen Erklärungen eine korrektere, aber ebenso kurze Definition schreiben: Mutation ist ein Prozess der „zufälligen“ DNA-Veränderung. Nun öffnen wir die Klammern unserer kurzen Aufzeichnung.

Mutationsrate

Zunächst stellen wir fest, dass die Häufigkeit von Mutationen nicht hoch, unglaublich niedrig und für verschiedene Arten individuell ist. Wenn man die Geschwindigkeit von Mutationen beurteilt (ich werde die ersten Ziffern wegwerfen, die nur die Reihenfolge angeben), zeigen sie im Allgemeinen 10 ^-6 - 10 ^-10 Mutationen auf der Basis an, eine so große Ausbreitung ist nur auf die Speziesspezifität zurückzuführen. Andererseits sind die Nukleotide selbst in der DNA ungefähr 10 ⁴ (Viren) bis 10 ⁹ (Chordaten). Wir berücksichtigen auch die Anzahl der Zellen - zum Beispiel gibt es ungefähr 10 ¹⁴ Zellen in einer Person, also haben Sie nicht die Illusionen einer Mutation für alle, obwohl dies nicht der Fall ist viel, wie manche denken.

Und dann beginnt die Magie, über die Master Ugway aus dem berühmten Cartoon über den Panda so gern sprach: Zufälligkeit ist kein Zufall. Um Platz und Zeit zu sparen, verwerfen wir sofort den Teil der Mutationen, die für uns nicht von Interesse sind - generative Mutationen (nicht, dass sie sich signifikant (qualitativ) unterscheiden, aber dort geschieht zusätzliche Magie, und diese Mutationen betreffen nur die Nachkommen). Wir sind an somatischen Mutationen interessiert - diesen das kann uns sofort betreffen.

Es gibt also konservative Stellen in der DNA (und einige Biologen wählen auch ultra-konservative Stellen aus diesen Stellen aus), das heißt, es handelt sich um DNA-Abschnitte, die nicht mutieren, und das war's. Nein, rein theoretisch, und sie können mutieren, und einige Genetiker können sie speziell „verderben“, aber dies negiert nicht die Tatsache, dass diese Gene in großen phylogenetischen (evolutionären) Zweigen nahezu identisch sind. Wie groß (?) Sie fragen, groß genug, ich werde antworten. Zum Beispiel sind diese Bereiche von Ihnen sowie Hühner, Fische, Frösche oder Schildkröten fast identisch (sogar Gänsehaut, wie cool und unglaublich es ist), das heißt, der Zweig ist akkordiert (Wirbeltiere, und das ist alles, was wir früher als "Wirbeltiere" bezeichnet haben. Tiere "). Sicherlich wurden bei Insekten oder sogar allen Arthropoden auf einmal die gleichen Gebiete gefunden oder werden entdeckt (im Allgemeinen ist bereits klar, wo, was und wie zu suchen ist) - ich weiß es einfach nicht. (Ich denke, jetzt sollte sich jeder, der die Logik hat und glaubt, dass die Theorie der Fehlerakkumulation richtig ist, fragen: "Nun, wenn der Tod böse ist und die Evolution einen Teil der DNA schützen konnte, was hat sie daran gehindert, die gesamte DNA zu schützen?")

Etwas, das mich abgelenkt hat, zurück zu unseren Mutationen. Sind DNA-Schnitte mehr als üblich geschützt, aber umgekehrt? Natürlich gibt es!


Es gibt Bereiche mit erhöhter Mutagenese in der DNA. Sie werden manchmal als "Hot Spots / Loci" bezeichnet. Um die Bedeutung dieser Punkte zu verstehen, möchte ich Ihnen sagen, dass ungefähr 20-30% aller Mutationen in diesen Zonen auftreten, während diese Zonen selbst 10% der gesamten DNA-Länge einnehmen ( ACHTUNG! Cheat-Nummern - lesen Sie den Spoiler oben!). Und es gibt einen Prozess namens "Hypermutation", so dass auf dem kleinen Ort Ihrer DNA (ich habe die Zahlen nicht gefunden, aber es sind definitiv weniger als 1%) in einer Woche mehr Mutationen auftreten können als in Ihrem gesamten Körper in einem früheren Leben. Inspiriert?

Ich möchte Ihnen sagen, welchen Mechanismus diese "Unfälle" haben, aber erstens ist dieses Thema sehr umfangreich und nicht nur ein Artikel, und zweitens schwimme ich selbst in diesem Thema, ich möchte Sie nicht irreführen. und drittens schauen wir uns etwas an.
Schauen wir uns zum besseren Verständnis die Funktionsweise der fehlerfreien und fehlerfreien DNA-Abschnitte an.

Beginnen wir mit konservativen Websites, die selbst für Biologen einfacher und verständlicher sind. Es wurde festgestellt, dass viele konservative Gene multifunktional sind (unserer Meinung nach wird es Pleiotropie sein), dh ihre Arbeit beginnt unter allen möglichen Bedingungen, zum Beispiel wenn Sie erwachsen werden und selbst wenn es kalt ist und wenn Sie eine Glatze haben (ersetzen Sie alle Wörter nach „Ihnen“). "Wann", "Wann").

Außerdem codieren die meisten konservativen Stellen verschiedene regulatorische Proteine, die wiederum ihren Anteil an regulatorischen Proteinen „codieren“ (Expression starten) (und es kann viele Iterationen geben, so viele, dass Biologen eine neue Phrase erfinden mussten - regulatorische Kaskade (in der Tat) Diese Kaskaden verursachen oft Multifunktionalität)), und all diese Ökonomie beginnt in der frühen Ontogenese (dem Prozess Ihrer Reifung von einem befruchteten Ei zu einem Humanoiden). Genauer gesagt in dem Moment, in dem Ihr Embryo vom Ball beginnt, die grundlegende Anatomie des Körpers zu bilden. Erinnerst du dich an Haeckel? Nun, er lieferte auch Zeichnungen für unsere Biologielehrbücher, die mit Reihen von Embryonen. Das ist es!


Ich hoffe, dass aus der Beschreibung hervorgeht, dass jene Gene, die für den Körper von entscheidender Bedeutung sind, konservativ werden, ihr Schutz im Allgemeinen logisch ist und sich anbietet.

Kommen wir zu den Regionen mit hoher mutagener DNA. Nun, gehen wir weiter und werfen einen Blick auf die Oberfläche im gewünschten Betrachtungswinkel. Das erste, was ich sagen möchte, ist, dass solche Zonen anscheinend wenig an den Informationskontext gebunden sind (im Vergleich zu beispielsweise konservativen Standorten) und weitgehend von der „Topographie“ des Genoms bestimmt werden. Ein signifikanter Teil der heißen Abschnitte befindet sich in nicht codierter DNA, ein Teil an Stellen mit zahlreichen Wiederholungen (Motiven), die Häufigkeit von Mutationen ist auch in der Nähe der Enden einer Kette oder eines Gens höher (außerdem gibt es einen Unterschied in der gleichen Weise, zu welchem ​​Ende es 5 'oder 3' ist) und An der Stelle, an der sich die Region auf dem Chromosom befindet, wird auch festgestellt, dass Punktmutationen häufiger neben einer bereits aufgetretenen Punktmutation auftreten. Lassen Sie uns jetzt darüber nachdenken (wir werden zu unseren Mutationen zurückkehren), und jetzt haben wir einen sehr interessanten Teil - Hypermutation!

Der Prozess der Hypermutation war offen und wurde am besten am Beispiel der Arbeit des Immunsystems von Wirbeltieren untersucht. Ich werde nicht von den Klassikern abweichen und Ihnen alles am selben Beispiel erzählen. Denken Sie daran, dass ich im ersten Teil geschrieben habe, dass Biosysteme das Chaos zu ihrem eigenen Vorteil nutzen und es nicht bekämpfen (oder so ähnlich), daher ist dies eines der auffälligsten Beispiele.

Hypermutation beginnt, wenn ein Antigen, das Ihrem Immunsystem unbekannt (oder vergessen) ist, in Ihren Körper gelangt. Zum Beispiel ein Influenzavirus, das Ihren B-Lymphozyten unbekannt ist (Übersetzung: B-Lymphozyten mit geringer Affinität für einen Influenzastamm). Von diesem Moment an wird in Ihren Lymphknoten direkt im Zentrum der Reproduktion (ja, Sie haben eine) ein echtes Evolutionslabor gestartet! Im Allgemeinen können sich B-Lymphozyten von selbst teilen, aber im Zentrum der Reproduktion werden sie im industriellen Maßstab produziert (auch von sich selbst, aber schnell). Wenn ein Signal empfangen wird, dass die Lymphozyten nicht wirksam sind, wird eine Antigenprobe an das Reproduktionszentrum geliefert (es kommt vor, dass die Probe bereits in einer Speicherzelle (T-Zelle) enthalten ist) und an die T-Zelle „gebunden“ ist. Und die B-Lymphozyten selbst beginnen stark zu mutieren, einige streng spezifische DNA-Abschnitte, die für Antikörper verantwortlich sind. Sie tun dies unter der Kontrolle eines speziellen mutagenen Komplexes - Mutasome. Nachdem der B-Lymphozyt Antikörper erhalten hat, die sich in Form und Inhalt auf ihrer Oberfläche stark unterscheiden, versucht er, alle seine Antikörperantennen, Antennen, Haken usw. gegen die Probe auf der T-Zelle aufzunehmen. Aufgenommen - gut gemacht, hier ist ein Diplom von hoher Affinität für Sie. Gehen Sie in die Außenwelt des Körpers, um Viren zu fangen. Nicht abgeholt - Trottel, Tod für dich und Vergessenheit. Nächster!

Normalerweise dauert die evolutionäre Auswahl des Antigens 5-10 Tage (wie viel Grippe haben Sie?). Die Häufigkeit von Mutationen in der Immunantwort beträgt 10 ^-3 - 10 ^-4 (gehen Sie zurück zu den obigen Zahlen, sehen Sie sich die Unterschiede in der Reihenfolge an), aber dies ist eine Basiszahl pro DNA. Wenn wir ein bestimmtes Gen (oder, noch besser, bestimmte Loci) betrachten, tritt die Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 100% (nun, es sei 95%, dass Sie Sie nicht sicher täuschen würden) durch Zellteilung auf.

Ähnliches Zwischenergebnis.

1. Offensichtlich sind biologische Systeme in der Lage, ihre eigene Mutagenese bis zu dem einen oder anderen Grad zu kontrollieren.
2. Im Genom sind Mutationen nicht gleichmäßig verteilt.
3. Biosysteme können den Evolutionsprozess auslösen und steuern.

Der erste Absatz spricht nicht für die Theorie der Anhäufung von Fehlern, verbietet sie jedoch nicht. Das zweite - gibt dieser Theorie eine Chance. Um zu entscheiden, ob diese Chance realisiert wird, muss man verstehen, wie Mutationen in den Phänotyp „ausgehen“ - das heißt, sie beeinflussen uns. Das werden wir als nächstes tun.

Genexpression

Das Problem ist, dass die meisten Menschen die Proteinsynthese wie folgt betrachten: n_Codon-DNA> n_Codon-RNA> n_ Aminosäuren = Protein. Oder so:



Dies ist jedoch wiederum eine unvollständige Information, weshalb es den Anschein hat, dass jede Mutation (die den „Buchstaben“ im Codon ersetzt) ​​zu einer Veränderung des Proteins führt. Tatsächlich ist alles etwas unglaublich kompliziert. Lassen Sie uns unsere Mutationen verfolgen. Hier fielen einige der Mutationen auf nicht codierte Stellen, andere machten eine neutrale Mutation (zum Beispiel führt das Ersetzen der letzten Base im Codon ≈ 85% nicht zum Aminosäureaustausch), wir verwerfen diese Mutationen sofort.


Aber hier haben wir eine Mutation an einem Gen und sogar an einer Stelle, die zur Expression bereit ist (ja, ja, eine Mutation kann dort auftreten, wo die Genexpression niemals stattfinden wird). Gabel wieder. (Ich wollte hier im Detail beschreiben, wie die Gene angeordnet sind und was in dem einen oder anderen Fall mit der Mutation passieren wird, aber nun, was für all diese Introns, Terminatoren und anderen Exons, lassen Sie es uns auf die Finger bekommen). Ein Gen ist nicht nur eine Sequenz, die in Tripletts (Codons) zerlegt ist, die eine Kette von Aminosäuren codieren, sondern auch verschiedene regulatorische Regionen, die sich sowohl direkt in der Nähe der "Codierung" als auch in einer Entfernung von bis zu 100-200 Basen befinden. Die wichtigsten regulatorischen Regionen sind Start und Stopp (Promotor und Terminator) (nicht mit Start- und Stoppcodons verwechseln)). Abhängig davon, wo die Mutation aufgetreten ist, können wir die folgenden Ergebnisse erhalten:

Wenn der Start (Promotor) oder der Regulator vor dem Start ruiniert wird, verliert das Gen wahrscheinlich an Aktivität und das Protein wird nicht synthetisiert.

Eine solche Mutation von regulatorischen Stellen (zum Beispiel Motiven) ist möglich, bei der die Synthese beschleunigt oder verlangsamt wird.

Es ist jedoch möglich, dass unsere Mutation genau im kodierten Teil des Gens auftrat.

Es ist an der Zeit zu verstehen, warum das obige Bild schlecht ist, was auf dem Bild falsch ist. Hauptsächlich ein Mangel an Schauspielern. Tatsache ist, dass jede Stufe der Synthese von vielen Protein- und / oder RNA-Protein-Komplexen gesteuert wird. Die Synthese beginnt nicht von alleine, zuerst müssen einige Proteine ​​Chromatin spinnen, andere müssen für sich selbst einen „Landeplatz“ auf doppelter DNA finden (Initiierung (erste Stufe der Transkription)), und hier ist nicht alles einfach, zum Beispiel kann man zuerst auf DNA landen Ein Proteinkomplex, der die Affinität der DNA und des nächsten Komplexes erhöht, der wiederum benötigt wird, um sich schließlich der RNA-Polymerase (einem anderen RNA-Proteinkomplex) anzuschließen, die die Transkription von Messenger-RNA auslöst. Ich habe dieses Diagramm im Internet gefunden:



Und so haben wir mRNA (mRNA), es ist Zeit, das Protein zu bekommen. Aber dies später - wir haben immer noch keine mRNA erhalten, wir werden ein paar weitere Zeichen einführen. Nach der Transkription erhielten wir Prä-mRNA, dann sollte sie reifen (in den Jahren meiner Ausbildung hieß sie so, jetzt ist es ein modischerer und etablierterer Name - RNA-Prozessierung (oder noch schlimmer posttranskriptionelle Modifikationen von RNA)), dies beinhaltet:

• Das Verschließen schützt die RNA vor unangemessenem Abbau, sorgt auch für den Transport (zum Beispiel durch die Membran des Kerns) und ist an den folgenden drei Wörtern beteiligt.
• Spleißen (zusätzliche Codons wegwerfen);
• Editieren, aber das Protein entspricht möglicherweise nicht genau den Codons der DNA, die es codieren (nicht immer vorhanden);
• Methylierung (nicht immer da).

Um nicht auf die Rekursion derselben Erklärungen einzugehen, stelle ich nur fest, dass jede dieser Reifungsstufen durch ihre eigenen Protein- und / oder RNA-Proteinkomplexe bereitgestellt wird. Um die RNA-Reifung im Detail zu beschreiben, wird ein Volumen benötigt, das größer ist als meine beiden Artikel. Aber wir müssen andere wichtige Kenntnisse für uns herausholen. Wenn eine Mutation im Gen aufgetreten ist, bedeutet dies nicht, dass sich das Protein notwendigerweise ändert (ja, wieder). Falsche Prä-mRNA wird die Reifung einfach nicht bestehen und zerstört. Hier ist natürlich der kritischste Moment das Spleißen und Bearbeiten. In beiden Fällen sind die Proteinkomplexe, die die Reifung bewirken, „Inspektoren“, und die falsche Nukleotidsequenz ermöglicht es ihnen nicht, zur Arbeit zu kommen (dies geschieht natürlich nicht immer). Bei der Ausführung der Arbeit selbst werden einige Fehler korrigiert, wodurch sich der Proteinphänotyp wieder normalisiert.

Hierbei ist zu beachten, dass der Spleißprozess für dieselbe RNA zu unterschiedlichen Ergebnissen führen kann, dh auf DNA haben Sie eine Sequenz, die mehrere Proteine ​​gleichzeitig codiert. Ein weiteres interessantes Merkmal des Spleißens ist, dass gereifte RNA aus Teilen verschiedener Prä-RNAs bestehen kann. Verstehst du, worauf ich hinaus will?

Aber das ist noch nicht alles. . , , - . , «» . – , ( ( )).

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Tatsächlich passieren Mutationen meistens Mutationen, die die Eigenschaften des Proteins geringfügig verändern, es aber funktionsfähig lassen. Kennen Sie zum Beispiel viele genetische „Hämoglobin-Erkrankungen“? Schauen Sie hier nicht, sie sind Dies sind streng definierte Krankheiten, die durch bestimmte Substitutionen verursacht werden und nicht irgendeine schreckliche. Nehmen Sie die klassische Sichelzellenanämie. Diese Krankheit wird durch eine Punktänderung verursacht: "Valin befindet sich an der 6. Position der Beta-Kette anstelle von Glutaminsäure." Eine Substitution von 146 Aminosäuren!

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Die Diploidie (Polyploidie) erfüllt (einschließlich) die eleganteste Funktion der Akkumulation und des reibungslosen Abschlusses von Mutationen im Licht. Diploidie bedeutet das Vorhandensein aller Gene in einer Doppelkopie, was zu interessanten Ergebnissen führt. Fast jede Mutation übersetzt ein Gen in einen rezessiven Zustand (dies sind die oben beschriebenen Mechanismen), dh in einen Zustand, in dem ein mutiertes Gen nicht oder nur mit sehr geringer Geschwindigkeit exprimiert. Gleichzeitig ist die zweite Kopie des Gens (korrekt) dominant und produziert weiterhin das richtige Protein. Dies ist die letzte Stufe bei der Begrenzung von Mutationen (die mir in den Sinn gekommen sind), mit Ausnahme des Zytoplasma- und Immunitätsreinigungssystems.

Fazit

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Zu meiner Verteidigung kann ich jedoch sagen, dass wir eines der umfangreichsten Themen behandelt haben, wenn auch fließend, wenn auch ohne Details. Ich hoffe es war interessant.