Mathematik sagt Zellen, was sie sein sollen

Die Zellen der Embryonen müssen durch die "Entwicklungslandschaft" zu ihrem Schicksal gelangen. Neue Entdeckungen beziehen sich darauf, wie sie dies so effektiv erreichen

Als der deutsche Biologe Hans Driesch 1891 den zweizelligen Embryo eines Seeigels in zwei Hälften teilte, entdeckte er, dass jede der getrennten Zellen schließlich zu einer vollen, wenn auch kleineren Larve heranwuchs. Die Hälften „wussten“ irgendwie, wie man das Entwicklungsprogramm ändert: Anscheinend waren zu diesem Zeitpunkt die vollständigen Zeichnungen ihrer Entwicklung noch nicht gezeichnet worden (zumindest nicht in Tinte).

Seitdem versuchen Wissenschaftler zu verstehen, wie eine solche Zeichnung erstellt wird und wie detailliert sie ist. (Drish selbst, verärgert darüber, dass er die Antwort auf diese Frage nicht finden konnte, warf verzweifelt die Hände hoch und hörte im Allgemeinen auf, in diesem Bereich zu arbeiten.) Es ist jetzt bekannt, dass bestimmte Positionsinformationen dazu führen, dass Gene im gesamten Embryo ein- und ausgeschaltet werden, und dass Zellen basierend auf ihrer Position bestimmte Rollen zugewiesen werden. Es scheint jedoch, dass die Signale, die diese Informationen enthalten, stark und zufällig schwanken - überhaupt nicht, wie man es von wichtigen Anweisungen erwarten kann.

"Der Embryo ist ein lauter Ort", sagte Robert Brewster , Systembiologe an der medizinischen Fakultät der Universität von Massachusetts. "Aber irgendwie geht er und gibt einen reproduzierbaren und klaren Plan für die Schaffung des Körpers heraus."

Die gleiche Genauigkeit und Reproduzierbarkeit ergibt sich immer wieder aus einem Rauschmeer in verschiedenen zellulären Prozessen. Die akkumulierten Fakten führen einige Biologen zu einer kühnen Annahme: Wo Informationen verarbeitet werden, können Zellen oft nicht nur gute, sondern auch optimale Lösungen für komplexe Lebensprobleme finden - Zellen extrahieren so viele nützliche Informationen wie möglich aus ihrer komplexen Umgebung. Optimale Dekodierungsprobleme, sagt Alexandra Volchak , Biophysikerin an der Higher Normal School in Paris, "überall in der Biologie".

Traditionell betrachteten Biologen die Analyse lebender Systeme nicht als Optimierungsaufgaben, da die Komplexität dieser Systeme die Quantifizierung dieser Systeme erschwert und es ziemlich schwierig ist zu verstehen, was optimiert werden muss. Obwohl die Evolutionstheorie besagt, dass sich entwickelnde Systeme im Laufe der Zeit verbessern können, gibt es keine Garantie dafür, dass sie sich dem optimalen Niveau nähern.

Als die Forscher jedoch feststellen konnten, was die Zellen taten, waren viele von ihnen erstaunt über das Vorhandensein klarer Anzeichen für eine Optimierung. Hinweise darauf finden sich in der Reaktion des Gehirns auf äußere Reize und in der Reaktion von Mikroben auf Chemikalien in ihrer Umgebung. Und jetzt sind einige der überzeugendsten Tatsachen dank einer neuen Studie über die Entwicklung von Fliegenlarven entstanden, wie in einem kürzlich in Cell veröffentlichten Artikel beschrieben.

Statistik-Verständnis von Zellen

Seit Jahrzehnten untersuchen Wissenschaftler Fruchtfliegenlarven und suchen nach Hinweisen auf den Entwicklungsprozess. Einige Details waren von Anfang an klar: Eine Kaskade genetischer Signale bildet eine bestimmte Sequenz entlang der Achse von Kopf bis Schwanz. Dann dringen Signalmoleküle, Morphogene, in das Gewebe des Embryos ein und bestimmen schließlich die Bildung von Körperteilen.

Von besonderer Bedeutung sind die vier Gap-Gene, die einzeln in weiten, sich kreuzenden Bereichen des Körpers entlang seiner Achse exprimiert werden. Die Proteine, die sie produzieren, helfen dabei, die Expression von Paarregelgenen zu regulieren, die sehr präzise periodische Streifenmuster entlang des Embryos erzeugen. Streifen bilden die Grundlage für die späte Aufteilung des Körpers in Segmente.


Vergleich der Genexpression der Lücken- und Genregelpaare

Wie Zellen diese Ausbreitungsgradienten verstehen, war Wissenschaftlern schon immer ein Rätsel. Die Annahme war weit verbreitet, dass nachdem die Proteinspiegel die Zellen in ungefähr die gewünschte „Richtung“ gelenkt haben, diese ständig die sich ändernde Umgebung überwachen und während ihrer Entwicklung ständig Anpassungen vornehmen und zu einem ziemlich späten Zeitpunkt an ihrem Ziel ankommen. Dieses Modell spiegelt die von Conrad Hal Waddington 1956 vorgeschlagene „Entwicklungslandschaft“ wider . Er verglich den Prozess des Abstimmens von Zellen mit seinem Schicksal, indem eine Kugel entlang einer Folge von Mulden mit immer größerer Neigung und gegabelten Pfaden rollte. Im Laufe der Zeit muss die Zelle immer mehr Informationen erhalten, um ihre Positionsdaten zu klären - als ob sie darauf abzielen würde, wo und in welcher Form sie "20 Fragen" spielen muss - wie von Janet Kondev , einer Physikerin von der Brandeis University, beschrieben.

Ein solches System ist jedoch unfallanfällig: Einige Zellen wählen unweigerlich den falschen Weg und können nicht zurückkehren. Ein Vergleich der Fliegenembryonen ergab jedoch, dass die Anordnung der Streifen nach der Paarregel mit einem unglaublich kleinen Fehler erfolgt, nur 1% der Länge des Embryos - oder mit einer Genauigkeit von einer Zelle.


Thomas Gregor, Biophysiker an der Princeton University

Dies veranlasste eine Gruppe von Forschern der Princeton University, angeführt von Thomas Gregor und William Bialek , etwas anderes zu vermuten: dass die Zellen alle Informationen erhalten können, die zur Bestimmung ihrer Position aus den Streifen allein aus den Expressionsniveaus der Disruptionsgene erforderlich sind, obwohl sie keine Periodizität aufweisen und daher sind keine offensichtliche Quelle für solche Anweisungen.

Das haben sie entdeckt.

13 Jahre lang haben sie die Konzentration von Morphogen- und Bruchgenproteinen in jeder Zelle von einem Embryo zum anderen gemessen, um zu bestimmen, wie genau höchstwahrscheinlich vier Bruchgene an jeder Position entlang der Achse von Kopf bis Schwanz exprimiert werden. Basierend auf der Verteilung dieser Wahrscheinlichkeiten erstellten sie ein „Wörterbuch“ oder einen Decoder, eine erschöpfende Karte, die eine probabilistische Schätzung des Zellstandorts basierend auf den Konzentrationsniveaus der Abbaugenproteine ​​liefern kann.

Vor etwa fünf Jahren haben Forscher - darunter Mariela Petkova , die diese Messungen als Studentin in Princeton begann (jetzt bereitet sie sich auf die Verteidigung ihrer Promotion in Biophysik in Harvard vor) und Gasper Tkachik , die jetzt am Österreichischen Institut für Wissenschaft und Technologie arbeitet - diesen Vergleich ermittelt dass es als optimaler Bayes'scher Decoder arbeitet (d. h. als Decoder, der eine Bayes'sche Regel verwendet, die die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses basierend auf grundlegenden bedingten Wahrscheinlichkeiten berechnet). Die Bayes'sche Plattform ermöglichte es ihnen, die „beste Vermutung“ über die Zellposition nur anhand der Expression des Gap-Gens abzugeben.

Das Team fand heraus, dass Schwankungen in den vier Bruchgenen verwendet werden können, um die Position von Zellen mit einer Genauigkeit von einer Zelle vorherzusagen. Dies erfordert jedoch nicht weniger als die maximale Information über alle vier Gene: Basierend auf der Aktivität von nur zwei oder drei Genen erweisen sich die Vorhersagen des Decoders als viel weniger genau. Die Versionen des Decoders, die weniger Informationen über alle vier Break-Gene verwendeten - zum Beispiel diejenigen, die nur auf die Tatsache reagierten, dass die Gene ein- oder ausgeschaltet wurden - schnitten bei Vorhersagen ebenfalls schlechter ab.


William Bialek, Princeton Biophysiker

Wie Volchak sagt: "Niemand hat jemals gemessen oder gezeigt, wie gut die Informationen über die Konzentrationen dieser molekularen Gradienten einen bestimmten Ort auf der Achse anzeigen."

Und so taten sie es: Selbst unter Berücksichtigung der begrenzten Anzahl von Molekülen und des Rauschens des Systems reichte es aus, die Konzentration der Abbaugene zu variieren, um zwei benachbarte Zellen auf der Achse von Kopf bis Schwanz zu trennen - und der Rest des genetischen Netzwerks übertrug dies anscheinend optimal Informationen.

„Aber eine Frage ist immer offen geblieben: Ist Biologie notwendig? - sagte Gregor. "Oder messen wir es nur?" Können regulatorische DNA-Regionen, die auf Rupturgene reagieren, tatsächlich so gestaltet werden, dass sie die in diesen Genen enthaltenen Ortsinformationen entschlüsseln können?

Biophysiker haben sich mit dem Biologen Eric Visaus, einem Nobelpreisträger, zusammengetan, um zu testen, ob Zellen die Informationen, die ihnen möglicherweise zur Verfügung stehen, wirklich nutzen. Sie erzeugten mutierte Embryonen, die die Morphogengradienten in jungen Fliegenembryonen veränderten, was die Expressionssequenz der Bruchgene veränderte, und infolgedessen dazu führten, dass sich die Streifen der Paarregel verschoben, verschwanden, sich zu duplizieren begannen oder zu verwischen begannen. Die Forscher fanden heraus, dass ihr Decoder selbst in solchen Fällen Änderungen der mutierten Expression mit überraschender Genauigkeit vorhersagen kann. "Sie zeigten, dass die Mutanten zwar eine kaputte Ortskarte haben, der Decoder dies jedoch immer noch vorhersagt", sagte Volchak.


Codierte Körperplanzeichnung
1) In einem frühen Stadium der Entwicklung erfahren Zellen entlang des Körpers unterschiedliche Niveaus von Bruchgenen.
2) Das Ausmaß der Bruchgene kann sehr genau bestimmen, wo die Paarregelgene aktiv sein sollten.
3) All dies führt in späteren Stadien zur Bildung von Körpersegmenten.

"Man würde denken, wenn der Decoder Informationen von anderen Quellen erhalten würde, könnten die Zellen auf diese Weise nicht getäuscht werden", fügte Brewster hinzu. "Der Decoder würde nicht funktionieren."

Diese Entdeckungen markieren laut Condew, der nicht an der Studie teilgenommen hat, einen neuen Meilenstein. Sie sprechen über die Existenz der "physischen Realität" im vorgeschlagenen Decoder, sagte er. "Während der Evolution haben diese Zellen verstanden, wie man den Bayes-Ansatz unter Verwendung von regulatorischer DNA umsetzt."

Wie genau Zellen dies tun, bleibt ein Rätsel. Bisher "ist die ganze Geschichte wunderbar und magisch", sagte John Reinitz , Systembiologe an der Universität von Chicago.

Dennoch bietet die Arbeit eine neue Möglichkeit, über frühe Entwicklung, Genregulation und möglicherweise Evolution zu sprechen.

Unebeneres Gelände

Entdeckungen bieten die Gelegenheit, Waddingtons Idee einer Entwicklungslandschaft neu zu betrachten. Gregor sagt, dass die Ergebnisse ihrer Arbeit gegen die Notwendigkeit sprechen, 20 Fragen zu spielen oder das Wissen schrittweise zu verbessern. Die Landschaft sei "von Anfang an uneben", sagte er. Alle Informationen sind bereits vorhanden.

"Anscheinend spornt die natürliche Selektion das System ziemlich stark an und erreicht den Punkt, an dem Zellen an der Grenze des physikalisch Möglichen arbeiten", sagte Manuel Razo-Mejiyah , ein Aspirat des California Institute of Technology.


Eric Wyaus, Biologe der Princeton University, Nobelpreisträger

Es ist möglich, dass die effektive Arbeit von Zellen in diesem Fall nur ein Zufall ist: Da sich die Embryonen von Fliegen sehr schnell entwickeln, hat die Evolution in diesem Fall möglicherweise „die optimale Lösung gefunden, weil dringend alles sehr schnell erledigt werden muss“, sagte der Biologe James Briscoe vom Francis Crick Institute (London), der nicht an der Arbeit teilgenommen hat. Um das Vorhandensein eines bestimmten allgemeinen Prinzips eindeutig festzustellen, müssen Forscher den Decoder bei anderen Arten testen, einschließlich solchen, die sich langsamer entwickeln.

Diese Ergebnisse werfen jedoch neue, faszinierende Fragen zu regulatorischen Elementen auf, die oft ein Rätsel sind. Wissenschaftler wissen nicht genau, wie regulatorische DNA die Kontrolle der Aktivität anderer Gene codiert. Entdeckungen legen nahe, dass hier ein optimaler Bayes'scher Decoder funktioniert, der es regulatorischen Elementen ermöglicht, auf sehr kleine Änderungen in der kombinierten Expression von Gap-Genen zu reagieren. „Man kann sich fragen, was genau der Decoder in der regulatorischen DNA codiert. - sagte Kondev. - Und was genau macht es optimal zu dekodieren? Wir konnten eine solche Frage vor dem Erscheinen dieser Studie nicht stellen. “

"Diese Forschung macht die nächste Aufgabe in diesem Bereich genau diese Frage", sagte Brisco. Darüber hinaus kann es verschiedene Möglichkeiten geben, einen solchen Decoder auf molekularer Ebene zu implementieren, was bedeutet, dass diese Idee auf andere Systeme angewendet werden kann. Hinweise darauf zeigten sich in der Entwicklung des Neuralrohrs bei Wirbeltieren, das ein Vorläufer des Zentralnervensystems ist - und dies erfordert einen völlig anderen Mechanismus.

Wenn diese regulatorischen Regionen eine optimale Dekodierung erfordern, kann dies im Prinzip ihre Entwicklung und damit die Entwicklung des gesamten Organismus einschränken. "Bisher haben wir nur ein Beispiel - das Leben, das als Ergebnis der Evolution auf diesem Planeten entstanden ist", sagte Kondev, daher kennen wir die wichtigen Einschränkungen dessen, was Leben im Prinzip sein kann, nicht. Die Entdeckung des Bayes'schen Verhaltens in Zellen könnte darauf hindeuten, dass eine effektive Informationsverarbeitung „ein allgemeines Prinzip ist, das eine Reihe von Atomen zusammenbringt, die sich so verhalten, wie sich das Leben unserer Meinung nach verhalten sollte“.

Bisher ist dies jedoch nur ein Hinweis. Obwohl es so etwas wie ein "Traum eines Physikers" wäre, sagte Gregor, "sind wir noch weit davon entfernt, all dies zu beweisen."

Von Drähten am Meeresboden bis zu Neuronen im Gehirn

Das Konzept der Informationsoptimierung stammt aus der Elektrotechnik. Zunächst wollten die Experten verstehen, wie Ton am besten codiert und decodiert werden kann, damit Menschen über transozeanische Kabel telefonieren können. Später wurde dies zu einer allgemeineren Frage der optimalen Übertragung von Informationen über den Kanal. Die Anwendung dieser Plattform auf die Untersuchung der sensorischen Systeme des Gehirns und wie sie Eingabedaten messen, codieren und decodieren, war nicht ungewöhnlich.

Jetzt versuchen einige Experten, auf diese Weise über Sensorsysteme nachzudenken. Zum Beispiel untersuchte Razo-Mehiyya, wie Bakterien Bakterien in der Umwelt optimal wahrnehmen und verarbeiten und wie sich dies auf ihre physische Form auswirkt. Volchak und Kollegen fragten, wie eine „gute Dekodierungsstrategie“ in einem adaptiven Immunsystem aussehen könnte, das eine große Anzahl von Eindringlingen erkennen und darauf reagieren sollte.

„Ich denke nicht, dass sich die Optimierung als ästhetische oder philosophische Idee herausstellen wird. Dies ist eine sehr spezifische Sache “, sagte Bialek. „Die Prinzipien der Optimierung führten oft zur Messung interessanter Dinge.“ Ob sie sich als richtig herausstellen oder nicht, er glaubt, dass das Nachdenken über dieses Thema auf jeden Fall produktiv ist.

"Die Schwierigkeit besteht natürlich darin, dass in vielen Systemen die dekodierte Eigenschaft nicht einfach ist, beispielsweise eine eindimensionale Anordnung [einer Zelle auf der Achse des Embryos]", sagte Volchak. "Diese Aufgabe ist schwieriger zu definieren."

Aus diesem Grund ist das System, das Bialek und seine Kollegen studieren, so attraktiv. "In der Biologie gibt es nicht viele Beispiele dafür, wie eine Idee auf hoher Ebene wie Informationen zu einer mathematischen Formel führt", die dann in Experimenten an lebenden Zellen getestet werden kann, sagte Kondev.

Es ist diese Vereinigung von Theorie und Experiment, die Bialek bewundert. Er hofft zu sehen, wie dieser Ansatz die Arbeit in diesem Zusammenhang weiter leiten wird. "Was noch unklar ist", sagte er, "ist die Beobachtung der Optimierung eine Neugier, die hier und da entsteht, oder ist etwas Grundlegendes darin."

Wenn letzteres zutrifft, "wird es erstaunlich sein", sagte Briscoe. "Die Tatsache, dass die Evolution äußerst effektive Wege finden kann, um Probleme zu lösen, wird eine erstaunliche Entdeckung sein."

Kondev stimmt dem zu. "Der Physiker hofft, dass das Phänomen des Lebens nicht nur mit der spezifischen Chemie, DNA und den Molekülen zusammenhängt, aus denen Lebewesen bestehen - dass es weiter geht", sagte er. - Und was könnte breiter sein? Ich weiß nicht. Vielleicht wird diese Arbeit diesen Schleier der Geheimhaltung leicht aufheben. "