Für normale, gesunde Menschen sind die folgenden Informationen im Prinzip nur erforderlich, um den Horizont zu erweitern, wenn Sie ernsthafte Gesundheitsprobleme haben, die Wissenschaftler nur effektiv behandeln wollen. Oder sind Sie nur riskant genug
rücksichtslos und möchten schnelle Erfolge erzielen, zum Beispiel im Sport, oder möchten sich einfach nur mit schlecht untersuchten Drogen füllen, bitte, unter Katze.
Zunächst lohnt es sich, einige Konzepte vorzustellen:
Die Humanäquivalentdosis (HED) ist die Menge einer Substanz, die eine Person verabreichen muss, um ähnliche Ergebnisse wie in Tierversuchen zu erzielen.
Maximale empfohlene Anfangsdosis (MRSD) - Die empfohlene maximale Anfangsdosis zur Verwendung in primären Studien am Menschen. Es wird nicht erwartet, dass MRSD bei Erwachsenen und gesunden Menschen Nebenwirkungen verursacht.
NOAEL (kein beobachteter Nebenwirkungsgrad) ist die maximale Dosis, bei der die Häufigkeit von Nebenwirkungen oder deren Schweregrad (im Vergleich zur Kontrollgruppe) nicht signifikant ansteigt.
NOEL - die Dosis, bei der überhaupt keine Auswirkungen festgestellt werden,
LOAEL - die minimale Dosis, die Nebenwirkungen verursacht,
MTD ist die maximale Dosis, bei der ein akzeptables Maß an Toxizität nachgewiesen wird.
Welche Dosis einer Substanz sollte für eine Person eingenommen werden? Die logischste Antwort ist, dass die Dosis vom Körpergewicht abhängt, aber warum können wir nicht einfach die Dosis des Tieres mg / kg nehmen und auf die durchschnittliche Person extrapolieren?
In einigen Fällen kann die Gewichtsdosis beispielsweise berechnet werden, wenn die NOAEL-Dosis mg / kg für einen weiten Bereich von Arten gleich ist. In den meisten Fällen haben große Tiere, was zweifellos für den Menschen gilt, auch eine geringere Stoffwechselrate und ihre physiologischen Prozesse sind langsamer, d.h. Größere Tiere benötigen eine niedrigere Dosis pro Gewicht.
Eine Reihe von Forschern Mitte des 20. Jahrhunderts, Freireich et al. (1966) und Schein et al. (1970) wurde vorgeschlagen, die Dosierung nicht auf mg / kg, sondern auf mg / m² zu reduzieren, d. H. Nicht auf die Masse des Objekts, sondern auf die Oberfläche des Objekts.
Einige Formeln und Berechnungen:
$ inline $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ inline $
Wo ist der Koeffizient?
$ inline $ k_m = 100 / K × W ^ {0,33} $ inline $ wobei K ein eindeutiger Wert für jede Art ist (Freireich et al. 1966) oder
$ inline $ k_m = 9,09 × W ^ {0,35} $ inline $ wo auf K bereits verzichtet werden kann (Boxenbaum und DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).
$ inline $ W = W_ {Tier} / W_ {Mensch} $ inline $
$ inline $ HED = Tier NOAEL * (W_ {Tier} / W_ {Mensch}) ^ {(1-b)} $ inline $
Um die Dosis auf mg / m² zu reduzieren, wird normalerweise der allometrische Indikator (b) gleich 0,67 genommen, aber einige Studien (einschließlich der von Frerich erhaltenen Daten) zeigen, dass ein Koeffizient von 0,75 besser für die Berechnung der MTD geeignet ist, zum Beispiel ist es der Faktor, der in interspezifischen Karzinogenitätsstudien verwendet wird
$ inline $ W ^ {0.75} $ inline $ (EPA 1992). Bisher gibt es jedoch keine Daten zur Auswahl der optimalen Methode zur Konvertierung von NOAELs in HEDs. Die Gewinnchancen wurden für einen weiten Bereich von Tier- und Menschengewichten unter Verwendung von berechnet
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {0.33} $ inline $
oder
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {human}) ^ {0.25} $ inline $
um die Wirkung dieser Parameter auf die Wahl der Anfangsdosis zu bewerten.
Um eine kleine Zusammenfassung zusammenzufassen:
- Eine Änderung des allometrischen Indikators von 0,67 auf 0,75 hat den größten Effekt für kleine Arten, beispielsweise für Mäuse, hat sich der Koeffizient fast zweimal geändert.
- Die Verwendung des Indikators b = 0,75 führt zur Verwendung höherer, aggressiverer und möglicherweise toxischerer Dosen von Arzneimitteln.
- Begrenzte Daten zeigen, dass die Verwendung von b = 0,75 in Studien mit verschiedenen Krebsmedikamenten am gerechtfertigtsten ist.
- Sofern nicht anders nachgewiesen, wird der HED anhand eines Indikators von b = 0,67 berechnet
- Innerhalb der untersuchten Bereiche wurde keine merkliche Auswirkung des Körpergewichts des Tieres auf die Berechnung des HED beobachtet.
Heute lautet die Formel wie folgt:
$ inline $ HED (mg / kg = Tier NOAEL mg / kg) × (W_ {Tier} / W_ {Mensch}) ^ {(1–0,67)} $ inline $
Beispiele für unabhängige Berechnungen:
1) Von mg / kg bis mg / m²
Um eine Dosis für eine Person oder ein Tier von mg / kg in mg / m² umzurechnen, multiplizieren Sie die Dosis in mg / kg mit einem Faktor
$ inline $ k_m $ inline $ . Koeffizient
$ inline $ k_m $ inline $ gemessen in kg / m² und entspricht dem Körpergewicht geteilt durch die Körperoberfläche.
Formel: mg / kg ×
$ inline $ k_m $ inline $ = mg / m²
2) Umrechnung von mg / kg in mg / kg (HED) in zwei Schritten
Formel: (Tier mg / kg Dosis × Tier
$ inline $ k_m $ inline $ ) ÷ Mensch
$ inline $ k_m $ inline $ = menschliche mg / kg Dosis
Zum Beispiel eine Dosierung von 15 mg / kg für einen Hund: (15 × 20) ≤ 37 = 300 mg / m² ≤ 37 = 8 mg / kg (HED)
3) In einem Schritt von mg / kg auf mg / kg (HED) umrechnen
Die Berechnungen aus dem zweiten Beispiel können vereinfacht werden, indem zwei Schritte kombiniert werden. HED kann direkt berechnet werden, indem die Dosis für das Tier durch das Verhältnis [kmhuman / kmanimal] (dritte Spalte der zweiten Tabelle) dividiert oder mit dem inversen Verhältnis (vierte Spalte der zweiten Tabelle) multipliziert wird.
Zum Beispiel:
Hundeperson: 15 mg / kg ÷ 1,8 = 8 mg / kg (HED)
Ratte - Mensch: 25 mg / kg ÷ 6,2 = 4 mg / kg (HED)
Affe - Mensch: 50 mg / kg ÷ 3,1 = 16 mg / kg (HED)
HED ist jedoch nicht der Endpunkt, da diese Art der Dosierung, wie oben gezeigt, von Art zu Art sehr unterschiedlich sein kann. Wie kann man also schließlich die Dosis für eine Person berechnen?
Wir nehmen den jeweils für die am besten geeigneten Arten berechneten HED. Kurz gesagt, es ist normalerweise die am besten geeignete Art, für die die berechnete HED minimal ist, im obigen Beispiel handelt es sich um eine Ratte. Wenn wir jedoch etwas tiefer graben, werden wir der Tatsache gegenüberstehen, dass es Faktoren gibt, die die Wahl dieses Typs beeinflussen: (1) den Unterschied in der Absorption, Verteilung im Gewebe, Metabolismus, Arzneimittelausscheidung und (2) Hypothesen oder frühere Studien, die darauf hindeuten, dass eine bestimmte Die Ansicht wird in diesem Fall am meisten bevorzugt.
Ein bestimmender Aspekt für einige Präparate kann die Fähigkeit einer bestimmten Spezies sein, die entsprechenden Rezeptoren oder Epitope zu exprimieren. Wenn wir dann den ausgewählten HED durch den Sicherheitsfaktor dividieren, erhalten wir die MRSD. In der Vergangenheit beträgt der Sicherheitsfaktor 10, er kann jedoch abhängig von den verfügbaren Daten entweder erhöht oder verringert werden.
Nehmen wir als Beispiel das Antiepileptikum Pregabalin, Pfizer gibt in seinem Sicherheitsdatenblatt die NOAEL-Dosierung für Affen 100 mg / kg an, was 32 mg / kg (HED) oder 3,2 mg / kg (MRSD) entspricht. Es ist bemerkenswert, dass die Europäische Medizinische Agentur Dosierungen für die erste Phase klinischer Studien im Bereich von 5 bis 300 mg bereitstellt, aber ich konnte keine Berichte finden, in denen Dosierungen unter 25 mg erwähnt wurden.
So sieht das von der FDA empfohlene Schema zur Bestimmung von MRSD in Humanstudien aus.
Natürlich ist der in diesem Artikel beschriebene Ansatz bei weitem nicht der einzige, es gibt andere Methoden, einschließlich solcher, die auf der Konstruktion pharmakologischer Modelle basieren, aber dies ist ein Thema für eine andere Diskussion, die ich zu entwickeln versuchen werde, wenn dieses Material für die Leser interessant erscheint.
Referenzen:
1) Ein einfacher Übungsleitfaden für die Dosisumwandlung zwischen Tieren und Menschen
J Basic Clin Pharm. März 2016 - Mai 2016; 7 (2): 27–31.
2) Sicherheitsdatenblatt für Lyrica Tabletten Pfizer
3) Dosisübersetzung zwischen Labortieren und Menschen in präklinischen und klinischen Phasen der Arzneimittelentwicklung.
Drug Dev Res. 2018 21. Oktober doi: 10.1002 / ddr.21461. [Epub vor Druck]
4)
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf